Inhalt

• Externe Evidenz: Beurteilung von z.B. Wirksamkeit von Therapien, Aussagekraft von

  Diagnostika und Prognosen von Krankheiten

• Klinische Erfahrung: Fähigkeit zur Beurteilen von Befunden, Einordnung von

  Diagnosen, Therapieplanung, Kommunikation mit Patienten, Interpretation externer

  Evidenz für individuellen Patienten

• Patientenpräferenzen: Selbstbestimmungsrecht des Patienten maßgeblich (erstes

  Gebot der Medizinethik nach Beauchamp/Childress)

1. Systematik (Vollständigkeit, Betrachtung vom Ganzen)

2. Partizipation (Teilhabe an Entscheidungen)

3. Integration (Berücksichtigung von Informationen, Kosten, Risiken etc.)

4. Transparenz (offen gelegte Infos)

5. Reflektierter Umgang mit Interessenkonflikten

1. Formulierung einer klaren Fragestellung

2. Systematische Recherche nach der bestverfügbaren Evidenz

3. Kritische Prüfung der Evidenz hinsichtlich Verlässlichkeit und Relevanz

4. Anwendung der Evidenz

5. Bewertung der Umsetzung (Kritische Reflexion oder formale Evaluation)

-> Was sollte untersucht werden? Nicht das Ergebnis, nur Planung!

• P: Patient/ Population (Um was für eine Gruppe geht die Studie?)

• I: Intervention (Was wurde gemacht? Therapie?)

• C: Comparator (Was ist die alternative Behandlungsform zur Intervention)

• O: Outcome (Mittels welcher Endpunkte soll die Intervention bewertet werden? Ziel? Nutzen)

-> ergänzend: S=Studiendesign/ Setting (Umgebung), T=Time (Zeitraum)

-> wenn Daten nicht vorliegen: „nicht berichtet, definiert o. beschrieben“

Aufstellen der Frage nach dem PICO-Schema:

• P: Führt bei erwachsenen, sonst gesunden Menschen

• I: der (regelmäßige) Konsum von Kaffee

• C: im Vergleich zu wenig oder keinem Kaffee-Konsum

• O: zu mehr kardialen Ereignissen (KHK, Herzinfarkt)?

• Eignung nur für wenige medizinischen Fragestellungen

• Zu geringe Patientenbezogenheit / Alltagsferne

• Keine Integration der ärztlichen Erfahrung

• Interessenkonflikte

-> Kriterium zur Messung des Studienziels

(Zielkriterien)

• kann ein eingetretenes Ereignis (z.B. Herzinfarkt) o. das Ergebnis einer Messung sein, die an

  einem bestimmten Zeitpunkt erhoben wird (z.B. Lebensqualität)

• primärer E. (wichtigster, entscheidender Punkt)

• sekundärer E. (Studie war nicht darauf ausgelegt)

• kombinierte Endpunkte (Zusammenfassung mehrere definierten Endpunkte, nur einer muss eintreten)

• Unterscheidung von patientenrelevanten Endpunkten und Surrogatparameter

• Validität (Patientenrelevanz: erfasst das Kriterium das, was ich messen will?)

• Reliabilität & Objektivität (Messergebnis untersucherabhängig? Messgenauigkeit hoch?)

• (Änderungs-)Sensitivität (wird das Kriterium durch die Intervention beeinflusst)

• Praktikabilität (Aufwand? Akzeptanz bei Arzt und Pat.?)

• die Verbesserung des Gesundheitszustandes

• eine Verkürzung der Krankheitsdauer

• eine Verlängerung der Lebensdauer

• eine Verringerung der Nebenwirkungen

• eine Verbesserung der Lebensqualität angemessen berücksichtigt werden

• Oberbegriff für Instrumente zur Erfassung subjektiver Einschätzungen und

  Empfindungen von Patienten mittels direkter Befragung

• Anwendungsbereiche: Messung von Schmerz, Fatigue, Depression, Lebensqualität, …

• Surrogatparameter sind meist günstiger und einfacher als patientenrelevante

  Endpunkte zu erheben, aber problematisch in der Bewertung

• Surrogatparameter können berücksichtigt werden, wenn sie entsprechend validiert sind

(1) Kausalität:

• „Führt X zu Y?“

• Um messen zu können, muss man vergleichend fragen: „Führt X im Vergleich zu Nicht-X zu Y?“

(2) Fehlerquellen:

(3) Confounding:

• Immer gibt es neben X zahlreiche weitere Variablen (Z), die mit Y zusammenhängen.

• Diese werden als Confounder (= Störgrößen) bezeichnet, da sie den Zusammenhang X-Y verfälschen können.

• Lösung: Aktives Gleichverteilen aller Störgrößen auf die Gruppen

  (Randomisierung)

(4) Zeitliche Abfolge:

• Von Ursache zu Wirkung: Kohortenstudien, randomisierte kontrollierte Studien

• Von Wirkung zu Ursache: Fall-Kontroll-Studie

• Gleichzeitigkeit: Querschnittsstudie

• Erzeugen der Randomsequenz

• Verbergen der Randomsequenz *

• Verblindung (Therapeut, Patient, Ergebnisbewerter) *

• Datenvollständigkeit (ITT-Analyse) *

• Berichten prädefinierter Zielkriterien

• Andere fallspezifische Aspekte

Spezielle Verblindungstechniken:

Prinzip: Beim Vergleich zweier Medikamente mit verschiedenen Applikationsformen muss in beiden Studienarmen ein zusätzliches Placebo eingesetzt werden.

Intention-to-Treat-Analyse (Studienauswertung):

• Standardanalyse

• erhält Gleichheit der Gruppen aufrecht

• bildet klinische Realität ab

• Hierbei fließen die Daten der gesamten Studienpopulation in die Endauswertung ein, selbst wenn Teilnehmer aus der laufenden Studie ausgeschieden sind oder die Therapie gewechselt haben.

Per-Protocol-Analyse (Studienauswertung):

• beschreibt Effekt unter Idealbedingungen

• Gefahr einer Effektüberschätzung

• Bei einer Per-Protocol-Analyse werden nur die Daten der Probanden ausgewertet, die wie im Studienprotokoll festgelegt behandelt wurden und alle vorgegebenen Krieterien erfüllt haben

Complete Case Analysis:

• Nur die Patienten mit Daten werden analysiert (d.h. kein Ersetzen fehlender Daten)

Full Analysis Dataset:

• Mit Ersetzung fehlender Daten, z.B.

  • LOCF (Last Observation Carried Forward)

  • Baseline Observation Carried Forward (BOCF)

  • Best or Worst Case Scenario

  • Spezielle statistische Methoden (GEE, MMRM, etc.)

• Fokussierung auf geeignete Patienten mit Interesse

• Gestalte die Studieninterventionen flexibel (z.B. Rescue Therapy)

• keine aufwändigen oder invasiven Zielkriterien

• minimale Zahl an Nachuntersuchungen

• Studiendurchführung mit erfahrenen Studienzentren/-ärzten

• finanzielle Anreize für Datenvollständigkeit schaffen

• Vor-Ort-Besuche durchführen

Übliches Argument (gegen negative Studienergebnisse):

• „Die Studie hat ja nur Patienten mit Merkmal X eingeschlossen, daher sind die Ergebnisse auf Patienten ohne Merkmal X gar nicht übertragbar.“

Gegenargumente:

• „Gibt es überhaupt Daten dafür, dass Merkmal X die Effektivität der Therapie beeinflusst?“

• „Gibt es Daten dazu, ob die Therapie bei Patienten ohne Merkmal X wirksam ist?“

• Wenn kurzfristig abnormale Symptome oder Werte zum Patienteneinschluss in die Studie ausreichen, muss damit gerechnet werden, dass sich diese Symptome oder Werte auch ohne Intervention normalisieren.

  Beispiel Blutdruckschwankungen: Werden Patienten mit einem Blutdruck oberhalb des Grenzwerts (rote Linie) in eine Studie eingeschlossen (rote Kreise), liegt ihr Blutdruck nach kurzer Zeit wieder im Normalbereich (weiterer Kurvenverlauf).

• In einarmigen Studien wird die Regression zur Mitte oft als Therapieeffekt fehlinterpretiert.

• Definiere alle Subgruppenanalysen vor Studienbeginn

• Begrenze die Anzahl Subgruppenanalysen

  • Wenige Hypothesen zu Subgruppeneffekten

  • Statistische Analyse primär zur primären Zielgröße

• Teste nicht, ob der Interventionseffekt in einer der Subgruppen signifikant ist, sondern ob sich die Subgruppen in ihren Effekten unterscheiden (i.e. Interaktion).

• Berichte alle Ergebnisse von Subgruppenanalysen

  • Berichte positive und negative Ergebnisse

  • Markiere post-hoc definierte Subgruppenanalysen

Klassische Probleme

• Hohe Variabilität in der (Begleit-)Behandlung:

  • Standardisierung über Studienprotokoll (soweit begründbar)

  • Variabilität akzeptieren, weil wichtig für Generalisierbarkeit

• Lernkurveneffekte: Strenge Auswahl und/oder Schulung der Therapeut*innen

• Geringe Adhärenz* (patienten- oder arztseitig):

  • Gute Patientenauswahl, ggf. nach Run-In-Phase

  • Engmaschige Kontrollen der (Studien-)Behandlung

  • Therapiewechsel als Teil der Studienbehandlung verstehen

Klassische Probleme

• Placebo-Kontrollen statt „Head-to-Head“-Vergleich

• Unterdosierung des Comparators

  • Geringe Wirksamkeit des Comparators

• Überdosierung des Comparators

  • Viele Nebenwirkungen des Comparators

• Veraltete Therapieformen

• Ko-Interventionen

• Wirksamkeit ist das Erzielen einer Veränderung, (die nicht notwendigerweise patientenrelevant ist).

• Effektivität (Effectiveness) bzw. (Zusatz-)Nutzen ist definiert als der Vorteil, den der/die Patient*in wahrnimmt. (v.a. Morbidität, Mortalität und Lebensqualität)

• 1. Lagemaße

  • Kennzahl für die Lage des „typischen“ Werts einer Variable (fester Wert)

  • Gängige Maße: Mittelwert, Median, Modalwert, Quartile, Quantile

• 2. Streumaße

  • Kennzahl für die Streuung einer Variable um den „typischen“ Wert (Wertebereich)

  • Gängige Maße: Standardabweichung, Varianz, Standardfehler, Spannweite, Interquartilsabstand, Ausreißer

• Wichtige Darstellungsformen

  • Histogramm

  • Boxplot

Prävalenz:

• Beispiel: 100 Kranke in einer Population von 1000 Leuten = 10% Prävalenz

Inzidenz:

• Anzahl der Neuerkrankungen bezogen auf eine Zeitspanne und eine

  definierte Population

NNT: Maßzahl, die angibt, wie viele Patienten pro Zeiteinheit mit der Intervention behandelt werden müssen, um das gewünschte Therapieziel zu erreichen bzw. um ein Ereignis zu verhindern.

• Hazard: Risiko, innerhalb eines definierten Zeitraums ein Ereignis zu erleiden

• Hazard ratio: Quotient aus zwei Hazard-Funktionen ("Gefährdungsquote")

• Studien-/Analyse-Planung

  • Soll datengetriebene Analysen verhindern.

• Probanden-/Patientenrekrutierung

  • Soll Selektionsbias verhindern.

• Datenerhebung

  • Soll Informationsbias verhindern.

  
  

• -> Eine prospektive Studie ist nicht immer besser als eine retrospektive

  • Spezifische Bewertung von Bias

• Nicht-randomisierte Vergleichsstudien liefern zu Interventionsfragen im Regelfall höchstens Anhaltspunkte.

• In Ausnahmefällen können sehr große („dramatische“) Effekte aus nicht-randomisierte Vergleichsstudien einen Nutzen oder Schaden belegen.

• Kernfrage: Kann der beobachtete Effekt nicht mehr allein durch Bias erklärt werden?

  • Großer Unterschied, z.B. Relatives Risiko < 0.1

  • Hohe statistische Signifikanz, z.B. p < 0.01

Ergebnissicherheit:

• Interne Validität

• Externe Validität

• Statistische Präzision

Geeignete Kontrollen zu finden:

• Krankenhaus-Kontrollen

  • Patienten mit anderer Erkrankung

  • Andere Erkrankung darf nicht mit Exposition, Indexerkrankung oder Krankenhausaufnahme zusammenhängen

• (Bevölkerungs-Kontrollen)

  • Aufwändiger zu rekrutieren

  • Oft „Healthy Volunteer Bias“

• (Kontrollen aus Familie)

  • Oft ähnliche Risikoexposition

• (Eingebettete Kontrollen)

  • Im Rahmen einer Kohortenstudie)

Fall-Kontroll-Studien in der Epidemiologie

• i.d.R. Ätiologie

• Klassisches Design von Outcome zurück zur Exposition

Sonst meist Vergleich von Erkrankten und Gesunden

• Diagnostische Fall-Kontroll-Studie: Kann der Test zwischen Erkrankten und Gesunden unterscheiden?

• In klinischen Studien wird die Qualität diagnostischer Tests gegen einen Goldstandard (Referenzstandard) untersucht

• Die Qualität des Goldstandards ist entscheidend für die Beurteilung der Testgüte

• Sollte sicher und unabhängig sein

• Goldstandard allerdings häufig selbst suboptimal

• Idealerweise ein separates Verfahren, dass alle Patienten erhalten, die auch den zu überprüfenden diagnostischen Test erhalten haben

• Diagnostische Tests zielen primär auf Erkrankte

• Screeningtests zielen primär auf Gesunde

Prävalenz:

Sensitivität:

Spezifität:

Positiver Prädikterwert:

Negativer Prädikterwert:

Kleine Prävalenz:

-> trotz hoher Sensitivität und Spezifität kleiner PPV

• Lead-Time-Bias

  • Trugschluss: Screening verlängere die restliche Lebenszeit; ohne wirksame Therapie bleibt diese aber unverändert

• Will-Rogers-Phänomen

  • Durch die immer genauere Diagnostik werden die Patienten (vor allem im historischen Vergleich) scheinbar immer kränker.

• (Un-)healthy Volunteer Bias

• Falsch positve und negative Befunde

• Präselektion und Ethik

• Nur Aussagen zur internen Validität (Verzerrungsrisiko einzelner Studien)

• Hochwertige Studie ≠ Klinische Angemessenheit

1. Priorität des Problems

2. Testgüte (bei diagnostischen und Screening-Studien)

3. Nutzen und Schaden

4. Vertrauen in die vorliegende Evidenz (hoch, moderat, niedrig, sehr niedrig)

5. Wichtigkeit der Endpunkte

6. Vor- und Nachteile einer Intervention: Balance zwischen den wünschenswerten und nicht wünschenswerten Konsequenzen einer Intervention

7. Ressourcenverbrauch (Größe, Sicherheit in Evidenz, Kostenwirksamkeit)

8. Gerechtigkeit

9. Akzeptanz

10. Machbarkeit (Umsetzbarkeit)

starke Empfehlung:

• Patienten: Hohe Präferenz für oder gegen die Intervention

• Ärzte: Sollten die Intervention (nicht) verschreiben

• Versicherer: Kostenübernahme (oder nicht)

• Systematisch entwickelte, praxisorientierte Entscheidungshilfen für Leistungserbringer (Ärzte, Pflegende, …) und Patienten

• Bieten Orientierung im Sinne von Entscheidungs- und Handlungskorridoren

• Im Gegensatz zu Richtlinien ohne rechtliche Bindung

• Ermöglichen Qualitätssicherung und Transparenz

• Je nach Urheber und Kontext nationale (z.B. AWMF, OL) oder internationale Anwendung (z.B. ESMO, ESC, WHO)

• Interdisziplinarität

• Multiprofessionalität

• Einbeziehung Patientenperspektive

-> keine Interessenskonflikte

• Leitlinienkenntnis ≠ „leitliniengerechtes Handeln“

• Leitliniengerechte Behandlung kann als Widerspruch zu individueller Therapie erlebt werden

• Ohnehin schon hoher Zeitbedarf für Dokumentationen und die Erfüllung

  regulatorischer Anforderungen

• Implementierungsprobleme

• Trade-off zwischen Wissenschaftlichkeit und klinischem Alltag

• Qualitätsdefizite bei der Leitlinienerstellung

  • Fehlende Angaben zu Nutzenausmaß und Kosten einer Maßnahme

  • Unzureichende Transparenz bei Interessenkonflikten und deren Berücksichtigung (siehe Leitlinienwatch)

  • Unpassende Zusammensetzung der Leitliniengruppe

• mehr Transparenz (häufig werden Studien bei negativem Ergebnis nicht publiziert)

• Verhinderung von Reporting Bias

• Vermeidung unnötiger Forschung

• Registrierung klinischer Studien mittlerweile oft gesetzliche Pflicht

• Traditionelle, narrative Übersichtsarbeit

  • Keine Systematik

  • Subjektive Prägung

  • Literatur nach Wertschätzung des Autors

• Systematische Übersichtsarbeit

  • Prospektive Planung

  • Systematische Literaturrecherche und -auswahl

    ➢ Weniger anfällig für Verzerrungen und subjektive Interpretationen

• Metaanalyse

  • Statistische Zusammenfassung der Ergebnisse von Einzelstudien

  • Wünschenswerte, aber nicht immer mögliche oder sinnvolle Erweiterung eines SR

• Uneinheitliche Vorgaben

• Wenigstens 2-3 bibliographische Datenbanken (je nach Fragestellung)

• Studienregistersuche

  • Besonders wichtig bei Fragestellungen zur Effektivität von Interventionen

• Literaturverzeichnisse

• Clinical Study Reports

  • Kann sinnvoll zur Vorbeugung eines Outcome-Reporting Bias und Publication Bias sein

• Wirksamkeit einer Behandlung und deren Unsicherheit sollen quantifiziert werden

• Statistische Power soll erhöht werden

• Statistische Präzision soll verbessert werden

• Unterschiede zwischen Studien sollen untersucht werden

• Widersprüche zwischen Studienergebnissen sollen aufgelöst werden

• Generierung neuer Hypothesen

• Allen Studien liegt der gleiche Therapieeffekt zu Grunde vs. Therapieeffekt variiert zwischen den Studien und innerhalb jeder einzelnen Studie

• Verwendung eines bestimmten Modells inhaltlich zu begründen

• Ergebnisse prinzipiell ähnlich

• Konfidenzintervall ist im REM breiter

  ➢ konservativere Einschätzung

• Kleinere Studien bekommen ein größeres Gewicht im REM

• Wenn Streuung zu hoch: Verzicht auf Metaanalyse

• Graphische Darstellung der Ergebnisse der Metaanalyse

• Inhalt: Ergebnisse der Einzelstudien sowie des Summenschätzers

• Für jede Studie wird der geschätzte Therapieeffekt mit zugehörigem

  Konfidenzintervall dargestellt

• Gibt für jede Studie Auskunft über

  • Stärke des Therapieeffekts (Lage des Punktschätzers)

  • Informationsgehalt der Studie (Breite des jeweiligen Konfidenzintervalls)

• Bei großer Anzahl von Studien unübersichtlich

• Klinische Heterogenität:

  ➢ Unterschiede zwischen Studien bei Patientenmerkmalen oder der Intervention

• Methodologische Heterogenität:

  ➢ Unterschiede zwischen Studien bei Design- oder Durchführungsaspekten

• Statistische Heterogenität:

  ➢ Unterschiede zwischen den Effekten der Einzelstudien

  ➢ Kann Resultat aus klinischer und/oder methodologischer Heterogenität

I2:

• Interpretation: I2 gibt an, welcher Anteil der Studienvariation auf statistische

  Heterogenität zurückzuführen ist

• I2-Werte 25%, 50% und 75% deuten auf geringe, moderate oder beträchtliche

  Heterogenität hin

Chi2 (3,14) < df (7) -> keine nennenswerte Heterogenität zwischen den Studien

P = 0,087 -> nicht signifikant genug um die Nullhypothese auszuschließen

• Ähnlichkeitsannahme

  • Alle eingeschlossenen Studien sind vom Aufbau und von der Studienpopulation her vergleichbar

• Homogenitätsannahme

  • Keine bedeutenden Unterschiede in den jeweiligen paarweisen Vergleichen

• Transitivitätsannahme

  • Keine bedeutsamen Widersprüche zwischen direkter und indirekter Evidenz

• "Rasenmäher-Methode"

• Retrospektive Analysen (außer prospektiv geplante Meta-Analyse)

• Unterschiedliche Schlussfolgerungen bei inkonsistenter Ergebnislage möglich

• Aussagekraft letztlich immer von der Qualität, Auswahl und Verfügbarkeit relevanter Studien abhängig

• Problem abhängiger Messungen