Mantelzelllymphome

ECHO-Studie bei MCL

Fragestellung: Verbessert Acalabrutinib zusätzlich zu BR das PFS bei älteren MCL-Patienten in der Erstlinie?

Design:

• Phase-III, randomisiert, doppelblind, Placebo-kontrolliert

• n=598, ≥65 Jahre, unbehandelt

• Acalabrutinib + BR ± Rituximab-Erhaltung vs.

  Placebo + BR ± Rituximab Erhaltung

• Primärer Endpunkt: PFS (unabhängig bewertet)

Ergebnisse:

• PFS: 66,4 vs. 49,6 Monate (HR 0,73; p=0,016)

• ORR/CR: 91 % / 66,6 % vs. 88 % / 53,5 %

• OS: kein signifikanter Vorteil (HR 0,86; p=0,27), jedoch Tendenz

• Höhere Abbruchrate im Acalabrutinib-Arm

Einschränkungen:

• Kein OS-Vorteil (mögliches BTKi-Cross-over)

• COVID-bedingte Verzerrungen

• Toxizitätsbedingte Therapieabbrüche häufiger

Fragestellung: Verbessert Ibrutinib zusätzlich zu BR das PFS bei älteren MCL-Patienten? (AbbVie, Michael Wang, Martin Dreyling)

Design: Phase-III, randomisiert, Placebo-kontrolliert, n=523, Alter ≥65 Ibrutinib + BR ± Rituximab-Maintenance vs. Placebo + BR ± Maintenance

Ergebnisse:

• PFS: 6,7 vs. 4,4 Jahre (HR 0,75)

• OS: Kein signifikanter Unterschied

• Nebenwirkungen: ↑ Vorhofflimmern, Infektionen, Blutungen

Einschränkungen:

• Kein OS-Vorteil trotz längerer Therapie

• Höhere Toxizität

• Nur ältere Patienten mit BR-Backbone

Konsequenz: AbbVie zog 2023 die MCL-Zulassung von Ibrutinib in den USA zurück (mangelnder OS-Vorteil + Nebenwirkungen). CLL bleibt weiter zugelassen.

SYMPATICO‑Trial (rezidiviertes MCL)

Fragestellung: Verbessert Venetoclax + Ibrutinib gegenüber Ibrutinib allein das PFS bei r/r MCL?

Design:

• Phase-III, randomisiert, doppelblind, Placebo-kontrolliert

• n = 267, 1–5 Vortherapien

• Ibrutinib (560 mg/d) + Venetoclax (400 mg/d) vs. Ibrutinib + Placebo

• Venetoclax für 2 Jahre, Ibrutinib bis Progression

• Primärer Endpunkt: PFS

• Sponsor: Janssen + AbbVie

Ergebnisse:

• PFS: 31,9 vs. 22,1 Monate (HR 0,65; p = 0,0052)

• CR-Rate: 54 % vs. 32 %

• OS: kein signifikanter Vorteil (Trend)

• Nebenwirkungen: ↑ Neutropenie (31 %), Diarrhö, Infektionen

Einschränkungen:

• Nur rezidiviertes MCL

• Kein signifikanter OS-Vorteil

• Keine TP53-stratifizierte Analyse

• Follow-up noch begrenzt

Fazit: Kombination aus Ibrutinib + Venetoclax zeigt signifikanten PFS-Gewinn bei r/r MCL mit höherer CR-Rate – gut wirksam, aber bislang ohne gesicherten Überlebensvorteil.

BOVen‑Regime (ERSTLINIE TP53‑mutiertes MCL) Fragestellung: Kann die Kombination Zanubrutinib + Obinutuzumab + Venetoclax (BOVen) eine aktive, chemofreie Erstlinientherapie für TP53-mutiertes Mantelzelllymphom bieten?

Sponsor/Initiator: Investigator-initiierte, multizentrische Phase‑II-Studie unter der Leitung von Dr. Anita Kumar (MSKCC & MGH) mit Förderung durch educational grants

Design:

• Open-Label, n = 25, unbehandelt, TP53-mutiert

• 28-Tage-Zyklen:  • Zanubrutinib 160 mg × 2 täglich ab C1D1  • Obinutuzumab i.v. C1 D1/8/15 und C2–8 D1  • Venetoclax ab C3 mit 5‑Wochen-Ramp-up bis 400 mg täglich

• Behandlung bis 24 Zyklen; bei uMRD & CR: Absetzen möglich

• Primärendpunkt: 2-Jahres-PFS‑Rate

Ergebnisse:

• ORR/CR: 96 % / 88 %

• 2‑Jahres‑PFS: 72 % (Median nicht erreicht)

• 2‑Jahres‑OS: 76 %

• MRD-Negativität: uMRD (PB/BM) bei 95–100 % der Patienten nach 24 Zyklen

• Nebenwirkungen: überwiegend Grad 1–2 (Durchfall 64 %, Neutropenie 32 %, IRR 24 %), selten schwere Toxizität (1x TLS Grad 4)

Einschränkungen:

• Kleine Kohorte (n = 25), Phase‑II, keine Randomisierung

• Fokus nur auf TP53-mutierte Frontline-Patienten

• Follow-up limitiert (~28 Monate)

• Keine direkten Vergleiche zu Standardtherapien oder andere BTKi-Backbones

Fazit: Das BOVen-Regime zeigt in TP53-mutiertem, unbehandeltem MCL hohe Remissionsraten, beeindruckende uMRD-Konzepte und gutes Toxizitätsprofil – promise, aber noch ohne randomisierte Evidenz und für spezielle Subgruppe.

ZUMA‑2 Trial (brexucabtagene autoleucel; Tecartus®) bei r/r MCL

Fragestellung: Kann eine einmalige Infusion von autologer Anti-CD19 CAR-T-Zelltherapie r/r MCL-Patienten nach anderen Therapieversagen dauerhaft helfen?

Initiator/Sponsor: Kite Pharma (heute Gilead), eingebracht durch ein internationales Konsortium (u. a. Texas MD Anderson, Mayo Clinic)

Design:

• Phase II, einarmig, offen, multizentrisch

• n = 74 (68 infundiert), 1–5 Vortherapien inkl. BTKi

• Lymphodepletierende Prämedikation → 1 × 10^6 CAR-T-Zellen/kg

• Primärendpunkt: ORR (IRRC‑bewertet); Sekundär: CR‑Rate, DOR, PFS, OS, Sicherheit

Ergebnisse:

• ORR: 91–93 %, CR: 67–68 %

• Median DOR: 28,2 M; PFS: 25,8 M; OS: 46,6 M (Nachbeobachtung 35,6 M)

• Hochrisiko-Subgruppen (blastoid, TP53, BTKi‑Versagen) zeigten vergleichbare Ansprecheffekte

• Sicherheit: CRS (Gesamt ~91 %, Grad ≥ 3: 15 %), Neurotoxizität (63 % / Grad ≥ 3: 31 %); späte Toxizitäten selten .

Nachfolgedaten:

• 3‑, 4‑ und 5‑Jahres-Daten: 39 % der Patienten leben noch nach 5 Jahren; medianes OS in CR bei ~58 M

• Real‑World‑Analysen bestätigen Wirksamkeit & Verträglichkeit .

Einschränkungen:

• Einarmiges Design ohne Vergleichsarm

• Patientenselektion: BTKi‑Versagen erforderlich – jedoch keine Frontline-Daten

• CAR-T-Toxizitäten verlangen spezialisierte Zentren & Monitoring (REMS)

Fazit: ZUMA‑2/KTE‑X19 hat hohe, dauerhafte Remissionsraten (ORR ~92 %, CR ~67 %) mit medianem PFS ~26 M sowie langanhaltendem OS (bis 5 Jahre) erzielt. Die CAR‑T‑Therapie stellt damit die erste kurativ gedachte Option für r/r MCL dar, wenn auch mit spezifischen Nebenwirkungen und auf spezielle Zentren beschränkt.

ENRICH Trial (MRD-frei, Frontline, ältere Patienten)

Fragestellung: Ist Ibrutinib + Rituximab (IR) besser als klassische Rituximab-basierte Chemotherapie (R‑Chemo) im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben (PFS) bei älteren, unbehandelten Mantelzelllymphom-Patienten?

Sponsor/Initiator: Gefördert durch Cancer Research UK, Investigator-initiierte Studie (NCT01880567, ISRCTN11038174) (Tobias Eyre)

Design:

• Multizentrisch, randomisiert, offen, Phase II/III

• n = ~397, Alter ≥ 60 Jahre, zuvor unbehandelt

• Arme:

  • IR‑Arm: Ibrutinib täglich + 6–8 Zyklen Rituximab → Rituximab-Maintenance ± Ibrutinib bis Progression   

  • Kontrolle: Rituximab + CHOP/Bendamustin (nach Arztwahl) + Rituximab-Maintenance

• Primärer Endpunkt: PFS nach ~48 Monaten Follow-up

Ergebnisse:

• Median‑PFS: 65,3 vs. 42,4 Monate (HR 0,69; p≈0,003)

• 5‑Jahres‑PFS: Signifikant besser mit IR

• OS: Kein signifikanter Unterschied (≈58 % vs. 55 % 5-Jahres-OS)

• Toxizität:   

  • IR: mehr kardiovaskuläre AEs (22 % Grad ≥3), Blutungen (5 %)

  • R‑Chemo: mehr hämatologische Toxizität (67 – 69 %)

Einschränkungen:

• Offenes Design: kein Verbergen der Zuweisung

• Heterogene Chemotherapie: R‑CHOP oder BR → variable Vergleichbarkeit

• Subgruppen: Blastoid-Subtype weniger gut angesprochen (PFS schlechter unter IR, HR 2,33) droracle.ai+8cancertherapyadvisor.com+8isrctn.com+8

• Nur ältere, nicht kilospezifische Population

Fazit: IR ist das erste chemo-freie Regime, das bei älteren, unbehandelten MCL-Patienten signifikant das PFS im Vergleich zu R‑Chemo verbessert, jedoch ohne OS-Vorteil und mit spezifischer Toxizitätslast. Es bietet eine vielversprechende Alternative für Patienten mit weniger proliferativem Krankheitsverlauf.

TRIANGLE Trial (MCL – Erstlinie, fitte Patienten)

Fragestellung: Kann Ibrutinib in der Erstlinie für jüngere, fitte MCL-Patienten den Stellenwert der Autologen Stammzelltransplantation (ASCT) ersetzen oder sinnvoll ergänzen?

Sponsor/Initiator: European MCL Network / EORTC; Investigator-initiierte Phase-III-Studie (NCT02858258)

Design:

• Phase III, randomisiert, 3-armig

• n = 870, Alter ≤ 65 Jahre, zuvor unbehandelt

• Alle Patienten: R-CHOP/R-DHAP-Induktion

• Arme:

  1. Standardarm: ASCT + Rituximab-Erhaltung

  2. Ibrutinib-Add-on: ASCT + Ibrutinib (während + Erhaltung) + Rituximab

  3. Ibrutinib-only: Kein ASCT, dafür Ibrutinib während + Erhaltung + Rituximab

Ergebnisse:

• 3-Jahres-PFS:

  • Standard: 72 %

  • Ibrutinib+ASCT: 88 % (HR 0,52)

  • Ibrutinib statt ASCT: 86 % (HR 0,57)

• OS: Besser in Ibrutinib-Armen (noch nicht reif, aber signifikanter Trend)

• Sicherheit: Mehr Infektionen + kardiovaskuläre AEs in Ibrutinib-Armen

• Blastoid-Subtype & TP53mut: eingeschlossen – keine klare Benefit-Subgruppe

Einschränkungen:

• Follow-up von ~45 Monaten – Langzeitdaten zu Spätrezidiven ausstehend

• Toxizität unter Ibrutinib relevant

• Rolle von neueren BTKis (z. B. Zanubrutinib) nicht untersucht

Fazit: TRIANGLE belegt erstmals, dass Ibrutinib die ASCT ersetzen oder verstärken kann, mit signifikantem PFS-Vorteil. Chemotherapie bleibt Standard, aber BTKi-basierte Therapien sind im Wandel der neuen Erstlinien-Strategien.

BRUIN‑Studie (Pirtobrutinib bei r/r MCL)

Fragestellung: Wirksamkeit eines nicht-kovalenten BTK-Inhibitors (Pirtobrutinib) bei rezidiviertem/refraktärem MCL, insbesondere nach Versagen vorausgegangener BTK-Inhibitoren.

Sponsor: Eli Lilly

Design:

• Phase I/II, multizentrisch, offen

• Patienten: r/r MCL, ≥ 1 Vortherapie, viele nach BTKi-Versagen

• Tägliche orale Gabe von Pirtobrutinib (200 mg täglich empfohlen)

Wirksamkeit:

• BTKi-Versagen-Kohorte (n≈152):

  • ORR: 57,8 % (20 % CR)

• BTKi-naive Patienten (n≈14):

  • ORR: 85,7 %, inkl. 35,7 % CR

Dauer der Ansprechens (DOR):

• Median ~21–22 Monate; 12‑Monats-DOR ≈57 %

Sicherheit:

• Gutes Verträglichkeitsprofil, niedrige Abbruchrate (~3 %)

• Geringes Risiko für Vorhofflimmern/Blutung (Grad ≥3 selten)

Zulassung:

• FDA (Januar 2023): r/r MCL nach ≥ 2 Therapien und BTKi-Versagen

• EMA: derzeit keine MCL-Zulassung (Stand 2025)

Fazit: Pirtobrutinib ist der erste nicht-kovalente BTKi mit signifikanter Aktivität nach BTKi-Versagen (ORR ~58 %), und zeigt starke Ergebnisse bei BTKi-naiven Patienten (ORR ~86 %). Gutes Nebenwirkungsprofil – wichtige Option in der BTKi-resistenten MCL-Therapie.

💡 Merksätze:

• 🔶 Ibrutinib: Höchstes Risiko für kardiale NW (VHF, Hypertonie), häufig Diarrhö

• 🔵 Acalabrutinib: Weniger kardial, aber häufige Kopfschmerzen (meist mild)

• 🟢 Zanubrutinib: Kaum kardiale NW, aber teils mehr Hämatotoxizität