NIMMERJAHN:
Definition maligne und benigne
Metastasen
KLAUSURFRAGEN
yey Nimmerjahn! Was ist eine Krebszelle? Im Endeffekt eine Zelle, die von allen guten Geistern verlassen wurde. Wir unterscheiden grob drei Krebsarten:
Karzinome: Dassind Krebsarten aus Epithelzellen - die häufigsten. Klar, sie sind exponiert und häufen Mutationen an. Leber, Lunge, Darm.
Sarkome: Entstehen aus Bindegewbe und Muskel
Lymphome: Entstehen aus dem hämatopoetischen System
Unterschied zwischen maligner und benigner tumor bei Brustkrebs:
Diese Frage stellt er jedes Jahr sagt er. Also:
FRAGE 1: Nenne vier Unterschiede zwischen benigne und maligne Tumore, eine Eigenschaft genauer Beschreiben um Metastasierung molekulargenetisch zu erklären (Aufgabe wurde schon 2x gestellt)
Auch dieses Jahr als typische Klausurfrage angekündigt.
FRAGE 2:
Nennen sie 4 Eigenschaften, die eine Tumorzelle erwerben muss, um Metastasen bilden zu können (diese Aufgabe wurde schon 2x gestellt)
CD44 liegt auf Chromsom 11, ist ein Gen mit 60 kilobasenpaaren, hat über 20 Exons und viele Spleißvarianten. Es codiert für das glykoprotein CD44s (standart) oder D44h (hämatopoetisch) auf Lymphozyten.
FRAGE 3: extra weil er die Folie als Klausurelveant markiert hat:
In wie weit ähnelt die CD44-Exon-Variante von aktivierten Lymphozyten denen von Tumormetastasen?
NIMMERJAHN: Definition maligne und benigne - KLAUSURFRAGE
Benigner Tumor:
Zellen nicht invasiv
kann durch lokale Zerstörung oft vollständig geheilt werden
Maligner Tumor:
Zellen haben Fähigkeit zur Invasion in Nachbargewebe
tötet seinen Wirt, Patient stirbt i.d.R. an Metastasen nicht an Primärtumor
Genaure Beschreibung: Fähigkeit zu Invasion - etwa 1:1000 Zellen kann Metastasen bilden, Zellen lagern sich am ENdothel an, wandern durch und kommen ins blut, dort wandern sie, lagern sich erneut an, wandern durch und formen Metastasen
bzw in Folie:
Verlust von “normalen” Adhäsionsmechanismen, welche eine Tumorzelle an ihre Nachbarn und extrazelluläre Matri binden
Erhöhte Invasivität und Motilität
Erhöhte Resistenz gegen Apoptose
Erhöhte Unabhängigkeit von Wachstumsfaktoren
Auf Tumormetastasen wird häufig das Exon 6 exprimiert, aktivierte Lymphozyten, die in das Gewebe auswandern exprimieren auch CD44 exon 6 Variante
(Antikörper gegen diese CD44 Variante blockieren Metastasen im Mausmodell)
NIMMERJAHN :
fyi: BrCA und die Sialyltransferase.
VORLESUNG
BrCA (Brustkrebszellen= können die Blut-Hirn-Schranke überwinden, und es war lange nicht geklärt wie.
Das Gen ST6GALNAC5 kodiert für eine 2,6 alpha Sialyltransferase die normalerweise nur im Gehirn exprimiert ist. Die Zelle täuscht quasi vor eine Gehirnzelle zu sein. Spannend und ich denke mein neues PW.
NIMMERJAHN
monoklonal
KLAUSUFRAGEN
Das ist ein Problem. Sobald der Tumor sichtbar wird mit Röntgenstrahlung ist es fast schon zu spät.
Was heißt monoklonal? Monoklonal heißt, eine einzige somatische Zelle hat den Verstand verloren und eine Mutation die ihr hilft zu proliferieren. Im Leben eines Menschen passieren etwa 10^16 Zellteilungen. Allein durch die Ungeuigkeit der DNA Replikation würde insg 1 Mutation pro Gen alle 10^6 Zellteilungen vorkommen. So gesehen ist Krebs erstaunlich selten. Eine einzelne Mutation reicht NICHT um eine Zelle zu einem malignen Tumor werden zu lassen. Eine Akkumulation ist nötig.
FRAGE 1: Beweise das Tumor monoklonal ist. Reicht eine Mutation um einen Tumor entstehen zu lassen? Erklären Sie die Frage mit einem Beispiel 2P
FRAGE 2: Beschreiben Sie 2 experimentelle Befunde, die die Monoklonalität von Tumoren gezeigt haben.
X-Chromosomen-Inaktivierung: im Tumorgewebe haben alle Zellen dassselbe X-Chromosm inakitivert während umgebendes Gewebe ein Mosiak bzgl. der X-Chromosomen Inaktivierung ist .
chromosomale Translokation: bei einigen Tumoren, alle Tumorzellen tragen exakt denselben Bruchpunkt (Philadelphia Chromosom) während bei untersch. Patienten mit Ph’ die Lage des Bruchpunktes um 100-10000bp variiert
Nein, es ist eine Akkumlation nötig, dass aus einer Zelle ein maligner Tumor wird. Erkennbar wird das auch aus entsprechenden Beobachtungen, wie dass die Lungenkrebsinzidenz erst stark ansteigt nachdem man 20 Jahre stark geraucht hat.
Beispiel: Das Kinzler-Vogelstein-Modell beschreibt, wie bei der Entstehung von Darmkrebs ein Tumor monoklonal startet aber in Laufe der Zeit Mutationen anhäuft. Ein Polyp in der Darmauskleidung der durch den Verlust des APC-Gends verursacht wurde, kann sihc durch Anhäufung weiterer Mutationen zu Krebs entwicklen:
Gesundes Epithel - Verlust von APC -> Übermäßige Epithelproliferation - > aktiviertes ras -> kleiner Tumor -> Verlust weiterer Tumorsupressoren u.a p53 -> großer Tumor.
Dieser Prozess kann 10-20 Jahre dauern.
THANKS CHATGPT für den Hinweis dass dieses Beispiel im Alberts steht S.777 Abb.20-52
weiteres Beispiel:
In transgenen Mausmodellen wurde gezeigt, dass eine einzelne Onkogenmutation (z. B. myc) nicht ausreicht, um innerhalb kurzer Zeit maligne Tumoren zu erzeugen.Erst die Kombination zweier Mutationen (z. B. myc + ras) führt zu einem schnellen Tumorwachstum – innerhalb von etwa 46 Tagen, statt über 300 Tage bei myc allein.➜ Dies belegt experimentell, dass mehrere kooperierende Mutationen nötig sind – und eine einzelne nicht genügt.
fyi: Differenzierungstherapie
In Einem speziellen Fall, nänmlich bei APL ist die Reifung von myeloischen Vorläuferzellen blockiert. Gibt man ATRA dazu entwicklen sie sich weiter zu reifen Granulozyten und die haben nur eine gewisse HAlbwertszeit. So ist eine vollständige Remission ohne Chemo möglich.
Ein paar Begriffe
VORLESUNG/TEILKLAUSURFRAGE
Wir definieren ein paar Begriffe:
Caretaker-Gene: Mutationen in DNA Reperatur Enzymen wie Brca1/2
Gatekeeper Gene: Mitose Überwachung z.B. p53, APC
compunded effect: DNA Methylierung wird geändert, Trithorax-Gen-Muitation
Hayflick-Limit und Telomer-Clock
KLAUSURFRAGE
FRAGE 1: Was ist eine Telomer-Clock?
FRAGE 2: Wie umgehen Tumorzellen diese replikative Seneszenz?
(Was ist replikative Seneszenz? 2 Möglichkeiten wie Krebszellen diese umgehen beschreiben (Diese Aufgabe wurde schon 2x gestellt)
Die Telomere verkürzen sich bei jeder Zellteilung, bis sie irgendwann so kurz sind, dass die Zelle in Apoptose geht, sie hat quasi einen eingebauten Timer.
Tumorzellen umgehen dieses “Problem” indem sie Mutationen akkumulieren, welche die Checkpoint-Kontrollen inhibieren, so können sie weiter proliferieren obwohl sie Telomere-Mindestlänge erreciht haben -> inhibierung von p53 hat diesen Effekt. Oder sie haben Telomerase-Aktivität.
fy: Tumorzellen und Chromatinstrukturen
Tumorzellen akkumulieren auch epigenetische Änderungen in Chroomainstruktur und DNA-Methylierungsmuster. Gene können durch programmierte Chromatin-Modifikationen stillgelegt werden. Tumorzellen haben oft einen überpropotional großen Zellkern.
Beispiele:
fyi: Cancer-Stem-Cell
Bei Tumorstammzellen handelt es sich um Zellen aus einem Tumor, die sich Stammzell-ähnlich verhalten. Siebeeinflussen z.b. auch wntSignalgebung oder notch. Ein Tumor besteht quasi aus dem Pöbel (bulk) und einer kleinen Elite, kleinen Puplationen, den Tumor-Stam-Zellen. Injiziert in eine Maus erzeugen sie einen neuen Tumor, nicht alle Tumorzellen haben diese Eigenschaft. Es sind etwa 1:10.000 bis 1:100.000 Zellen. Nur tumorstammzellen besitzen eine eiegene Telomerase-Aktivität.
CSC sind eider besonders resistent gegen Chemotherapeutika weil sie im Zellestadium G0 verweilen.
Wie entstehen CSCs?
Aus Gewebestammzellen in der Basalschicht wahrscheinlich.
Gibt es CSCs für alle Tumortypen?
Definitiv in Brustkrebs, AML, Glioblastom, Darmkrebs.
Worüber streitet man sich?
Ob man diese Zellen “selten” nenne kann. Es gibt Tumore da haben über 50 Prpzent die Fähigkeit in immundefizienten Mäusen Tumore auszulösen
fyi: Mutagene und AMES Test
Chemikalien, UV-Licht, ionisierende Strahlung.
Aflatoxin (Nüsse und Samen wenn sie feuchtwarm gelagert werden), Asbest, Benzol ect.
Ames Test:
Leberextrakt, weil einige Stoffe erst noch zu reaktiven Metaboliten umgewandelt werden müssen, wie Aflatoxin.
Außerdem: Helicobacter pylori, HPV, HCV, HBV, EBV usw.
EGF-R, ras, c-myc - Onkogene
Der Unterschied zwischen Tumorsupressor und Onkogen ist im wesentlichen dieser hier:
Mutiert ein Gen das für ein Konkogen kodiert, reicht eine Kopie. Mutiert ein Tumorsupressor, müssen beide Gene verloren gehen.
Beginnen wir mit EGF-R:
Der EGF-R (Epidermal Growth Factor Receptor) ist ein membranständiger Rezeptor mit Tyrosinkinase-Aktivität, der eine zentrale Rolle bei der Regulation der Proliferation spielt. Hier siehst du ihn:
Er bindet EGF, ein Wachstumsfaktor. In Krebszellen ist er oft überexprimiet oder mutiert - so dass er auch ohne Ligand feuert. Er wirkt auf die PI3/Akt-Achse die wir schon aus der Sonnewald- Vorlesung kennen:
Hier setztman auch therapeuthisch an und versucht mit TyrosinKinase-Inhibitoren oder antikörper gegen den EGF-R zu arbeiten.
Jetzt gehen wir eine Ebene tiefer: ras
ras ist ein Onkogen welches eine Rezeptorkinase ist und viele Signalwege freischaltet:
z.b. die MAPK-Kaskade in schwarz hier welche Proliferation und Proteinsynthese fördern
dann PIP3-Akt-mTOR Achse - Effekte auf Metabolismus und Zellwachstum
Beenflussung des Aktin Zytoskeletts
Es gibt unterschiedlcihe Arten von ras: H-ras, K-ras und N-ras - Mitglieder der ras-Familie sind bei über 20 Prozent aller Tumore mutiert. Dabei bleibt ras immer im aktiven GTP-gebundenen Zustand.
Therapeutischer Ansatz: Inkativierung von ras- ras ist immer verankert mit Plasmamembran. das passiert durch eine Farnesyl-Transferase, und die kann man inhibieren.
Ein weiteres Onkogen: c- myc
myc kennen wir schon aus der Abbildung:
ras und myc sind kooperierende Onkogene. D.h sie ergänzen sich gegenseitig. myc übermittelt Mitose-förderndes Signal. Und was tut dann ras? Antwort: ras-raf-MEK-ERK Kaskade welche auch loss of contact Inhibition vermittelt. Myc ist ein Transkriptionsfaktor- Helix-Zipper. Hemmt man myc, hemmt man auch Zellproliferation.
FRAGE 1 - auch als Klausurrelevant benannt diesmal: Wie reguliert c-myc als Aktivator bzw als Repressor den Zellzyklus (diese Aufgabe wurde schon 2x gestellt)
myc hat darüber hinaus einen Einfluss auf alles was der Krebs will: nicht sterben (Hemmung der Apoptose), wachsen (Fördern des zellwachstums), sich nicht weiterentwicklen (Hemmung der Zelldiffernezierung). Myc ist wie ras in 20 Prozent aller Tumore überexprimiert. Das myc-Gen amplifiziert (also vervielfältigt sich) z.b. 5-1000x in Neuroblastomen (N-myc) oder 10-20x in menschlichen kleinzelligen Lungenkarzinomen.
p53, c-myc, pRb
Es hat zwei gegensätzliche Wirkweisen, je nachdem mit welchem Partner es einen Komplex bildet:
c-Myc bildet mit Max ein Aktivator-Heterodimer
Dieses aktiviert Gene für Zellzyklusförderung, z. B.:
Zyklin D2
CDK4
Diese fördern den G1→S-Übergang, also Zellteilung!
Myc kann auch an Miz-1 binden → Repressor-Komplex
Dieser hemmt die Transkription von Zellzyklusinhibitoren, z. B.:
p15 → hemmt CDK4/Cyclin D
p21 & p27 → hemmen CDK2/Cyclin E
Dadurch wird die Zellzyklusbremse ausgeschaltet
pRb - phosphoryliertes Retinoblastomprotein
FRAGE 1: Erklären Sie kurz, wie die Aktivität des Retinoblastomproteins (RBP) in proliferierenden und ruhenden Zellen aktiviert wird! Ist pRB (phosphoryliertes RBP) daher ein Onkogen oder ein Tumorsupressor? (Aufgabe zwei mal gestellt 2015 und 2023)
ZUSATZFRAGE: in wie weit ist dieser Signalweg in Krebszellen beeinflusst?
Durch Phosphorylierung wird hier inhibiert!
In ruhenden Zellen (non-proliferating):
Der CDK-Inhibitor p16 ist aktiv → blockiert die Bildung des Cyclin D–CDK4-Komplexes.
Dadurch bleibt das Retinoblastom-Protein (Rb) in einem hypophosphorylierten, aktiven Zustand.
Aktives Rb bindet den Transkriptionsfaktor E2F → verhindert so die Transkription von Genen, die für den Eintritt in die S-Phase nötig sind.
Ergebnis: Zellzyklus wird blockiert, die Zelle bleibt in G1.
In proliferierenden Zellen:
p16 ist inaktiv oder fehlt, daher kann sich der Cyclin D–CDK4-Komplex bilden.
Dieser phosphoryliert Rb → Rb wird inaktiviert.
E2F wird freigesetzt → aktiviert die Transkription von Genen wie DNA-Polymerase, Thymidinkinase, DHFR etc.
Ergebnis: Die Zelle tritt in die S-Phase ein → Zellproliferation.
pRb: loss of function, Inaktivierung beider Allele nötig durch Mutation oder Deletion
Aplifikationen von CDK4 (Glioblastomen)
p16: Inaktivierung des Gens oder DNA Methylierung des Promotors
p53 - The Guardian of the Genom
Während das Retinoblastomprotein pRb durch phosphorylierung inaktiviert wird durch Cdk4 und Cyclin D wird p53 durch Phosphorylierung aktiviert. p53 ist uns schon oft begegnet. Es ist ein Tumorsupressor - ein gatekeeper Gen das den Zellzyklus anhält und nur auftritt wenn es Schäden in der Zelle gibt. Quasi Case-Management. Es kontrolliert die Apoptose, den Zellzyklus - die genomische Integrität- p53 oder Player um p53 sind in fast allen Tumoren mutiert. Für die Entwicklung ist p53 entberhlich, Knocjout mäuse entwicklen aber nach einer Weile alle Tumore. Es ist ein Transkriptionsfaktor in Tetramer-Form.
Es wird aktiviert bei hyperproliferierenden Signalen, Sauerstoffmangel, DNA-Schäden und Telomer-Verkürzung. Oft ist die DNA-Bindedomäne im TF mutiert.
Manche Viren, wie Papillomviren erzeugen virale Proteine deren Targets p53 oder pRb sind.
FRAGE 1:
Erklären Sie kurz wie p53 nach einem DNA-Schaden induziert wird, was danach passiert und welche Auswirkung dies auf die Zelle hat. Ist p53 daher ein Onkogen oder ein Tumorsupressor?
Beschreiben Sie kurz 2 Wege über die p53 zur Apoptose führt (Diese Aufgabe wurde schon 2x gestellt)
FRAGE 3 - Zusatz - weil Nimmerjahn es so ähnlich in VL formuliert hat - erläutere wie pRb und p53 durch Phosphorylierung beeinflusst werden
FRAGE 4: Gatekeeper Gene: 2 nennen und kurz beschreiben, was sie machen. Als welcher Phänotyp im Mikroskop erkennbar? (2P)
p53
DNA wir dgeschädigt z.B. durch X-Ray, Chemikalien ect
ATM/ATR-Kinase wird aktiviert und aktiviert Chk1/Chk2 Kinase welche p53 phosphoryliert
p53 dissoziiert von Mdm2 (gebunden an Mdm2 ist p53 inaktiv
-> ubiquitylation und Abbau im Proteasom)
stabiles aktives phosphoryliertes p53 kann als TF am Gen binden z.b. p21 Gen und aktiviert dieses
p21 ist Cdk Inhibitor - > Zelle Arrest am G1/S Punkt
p53 ist somit ein Tumorsupressor.
Rbp:
ruhenden Zellen (non-proliferating):
p53:
p53 dissoziiert von Mdm2 (gebunden an Mdm2 ist p53 inaktiv, ubiquitylation und Abbau im Proteasom)
Gatekeeper-Gene sind Tumorsuppressor-Gene, die die Zellproliferation direkt kontrollieren. Ihre Inaktivierung ermöglicht unkontrolliertes Zellwachstum.
RB (Retinoblastom-Protein)
Funktion: Kontrolliert den Zellzyklus am R-Punkt, indem es E2F hemmt.
Funktion: wirkt als TF unteranderem für z.b. p21, DCK-Inhibitor, schickt Zelle in Arrest bei G1/S
Phänotyp im Mikroskop:
Zellen erscheinen stark hyperproliferativ, oft mit:
Verlust der Zellpolarität
Verlust der Gewebearchitektur
Vergrößerten Zellkernen / erhöhtem Kern-Plasma-Verhältnis
Dichter Zellansammlung
BCL2
möglicherweise Klausurrelevant
BCL2 ist ein anti-apoptotisches Gen, wird es stark sehr stark überexprimiert dann kommt es zu B-Zell-Lymphomen. Die URsache: Eine Chromosomentranslokation t(14;18) und Fusion mit IgH-Gen, BLC2-Gen unter Kontrolle des sehr potentem IgH-Enhancer.
FRAGE 1: Wie wird das Philadelphia-Chromosm erzeugt?
Chromosomentranslokation t(9;22)
Altklausurfragen:
2015:
Erklären Sie kurz, wie die Aktivität des Retinoblastomproteins (RBP) in proliferierenden und ruhenden Zellen aktiviert wird!
In ruhender Zelle p16 an CDK4 gebunden → Cyclin D liegt frei vor → Inaktive Proteinkinase → RBP bindet E2F (=Transkriptionsfaktor) im Zellkern auf Gen und inhibiert somit die Transkription → kein Eintritt in die S-Phase In der proliferierenden Zelle löst sich p16 von CDK4 ab → Proteinkomplex CDK4/Cyclin D bildet sich und phosohoryliert RBP → E2F Wird frei → Transkription von Zielgenen (SPhase Gene)
Ist pRB (phosphoryliertes RBP) daher ein Onkogen oder ein Tumorsupressor? pRB = Tumorsupressor
b) Erklären Sie kurz wie p53 nach einem DNA-Schaden induziert wird, was danach passiert und welche Auswirkung dies auf die Zelle hat.
DNA-Schaden aktiviert ATM-Kinase → ATM-Kinase aktiviert CHK1/2 Kinase welche p53 phosphorylieren → p53 löst sich von MDM2 (Repressor) → p53 wandert in Kern und bindet an p21-Gen Kontrollregion --> p21-Protein (Zellzyklusinhibitor) wird gebildet und Inhibiert den Zellzykluskinasen wie CyclinD2, CDK4/6 → Kein Übergang von G1 zu S Phase
Ist p53 daher ein Onkogen oder ein Tumorsupressor?
P53 ist ein Tumorsupressor
2017
Vier Unterschiede benigne und maligne Tumore, eine Eigenschaft genauer Beschreiben um Metastasierung molekulargenetisch zu erklären 2P
Beweise das Tumor monoklonal ist. Reicht eine Mutation um einen Tumor entstehen zu lassen? Erklären Sie die Frage mit einem Beispiel 2P
2018/19
Nennen sie 4 Eigenschaften, die eine Tumorzelle erwerben muss, um Metastasen bilden zu können (2BE)
Erklären sie zwei Beispiele, anhand derer man festgestellt hat, dass Tumore monoklonal sind (2BE)
2019
Beschreiben Sie 2 experimentelle Befunde, die die Monoklonalität von Tumoren gezeigt haben.
2) Nennen sie 4 Eigenschaften, die metastasierende Tumore auszeichnen!
2019/20
1. Wie reguliert c-myc als Aktivator bzw als Repressor den Zellzyklus (2P)
2. Beschreiben Sie kurz 2 Wege über die p53 zur Apoptose führt (2P) 3. Erklären Sie kurz, wie die Aktivität des Retinoblastomproteins (RBP) in proliferierenden und ruhenden Zellen aktiviert wird! (1P)
20/21
Nimmerjahn (je 2 oder 2,5,)
1. Was ist replikative Seneszenz? 2 Möglichkeiten wie Krebszellen diese umgehen beschreiben (2P)
2. Gatekeeper Gene: 2 nennen und kurz beschreiben, was sie machen. Als welcher Phänotyp im Mikroskop erkennbar? (2P)
2022
2 Eigenschaften von benignen/malignen Tumoren nennen, näher erklären Beispiel/Mechanismus
• Replikative Seneszenz erklären und 2 Möglichkeiten, wie Tumore diese umgehen können
• 2 Beispiele, woher man weiß, dass Tumorzellen monoklonal sind
2023
1. Wie reguliert c-myc als Aktivator bzw als Repressor den Zellzyklus. 2. Beschreiben Sie kurz 2 Wege über die p53 zur Apoptose führt.
3. Erklären Sie kurz, wie die Aktivität des Retinoblastomproteins (RbP) in proliferierenden und ruhenden Zellen aktiviert wird!
Zuletzt geändertvor 6 Tagen
