Vorlesung 10-13

Oxidative Decarboxylierung

• In Mitochondrienmatrix

Citratzyklus

• In Mitochondrienmatrix

Oxidative Phosphorylierung

• Atmungskette, ATP Bildung

• In Mitochondrieninnenmembran

Vorbereitung & Speicherung

• Oxidative Decarboxylierung

• Citratzyklus

ATP-Produktion

• Oxidative Phosphorylierung

Pyruvat-Dehydrogenase-Reaktion

Pyruvat-Dehydrogenase

• Vitamin als Coenzym wichtig

Dihydroliponamid-Acetyltransferase

• Überträgt Acetylgruppe auf CoA

Dihydroliponamid-Dehydrogenase

• Bildung NADH und Regeneration, damit Reaktion wieder ablaufen kann

Was passiert?

• Pyruvat muss in Acetyl-CoA umgewandelt werden, damit es in Citratzyklus einfließen kann

• Es entstehen CO2, Acetyl-CoA und NADH+H+

Mitochondrienmatrix

insgesamt 8

1. Oxidative Decarboxylierung in Schritt 3 - Isocitratdehydrogenase

2. Oxidative Decarboxylierung in Schritt 4

2 CO2

3 NADH

1 FADH2

1 GTP

bei viel NAD = viel Energie vorhanden

• Zyklus wird gebremst

Bei viel NAD+ = wenig Energie vorhanden

• Zyklus wird beschleunigt

Calciumanstieg in den Zellen

• Zyklus aktiviert

Acetyl-CoA und NADH hemmen PDH-Kinase

Calcium aktiviert PDH-Kinase

ADP aktiviert Isocitrat-Dehydrogenase

ATP hemmt Isocitrat-Dehydrogenase

2,7

NADH gibt im ersten Komplex 4 H+ Ionen ab, diese wandern dann vom Matrixraum in den Intermembranraum; ebenso beim dritten Komplex; beim vierten Komplex wandern 2 H+ Ionen ein

• Insgesamt also 10

FADH kommt über zweiten Komplex in den Zyklus und gibt daher nur beim dritten Komplex und beim vierten Komplex H+ Ionen ab (insgesamt also 6)

H+ Ionen im Intermembranraum folgen nun dem elektrochemischen Potenzial und werden durch die ATP-Synthase wieder in den MAtrix-Raum gepumpt

Dabei entstehen pro 10 H+ Ionen 2,7 Mol ATP

3

3,7

2,7

1,6

65%

20-30%

35%

Protonen fließen zurück ohne ATP zu erzeugen

Es entsteht Wärme

Membranschäden

• Löcher in Membran lassen zu, dass H+ zurückfließen

• Es entsteht kein Gradient

Bewegliche Carrier

• Nimmt Proton auf, diffundiert und gibt es in Matrix wieder ab

Gesteuerter Protonenkanal

Noradrenalin

wurde als Abnehmmittel früher eingesetzt

Energie in Wärme freigesetzt, statt ATP zu bilden

Überhitzung der Organe bis hin zum Tod

Dadurch Arzneimittelzulassen ins Leben gerufen

DNP kann durch Membran diffundieren - beweglicher Carrier

• Nimmt Proton auf und diffundiert und gibt es in Matrix wieder ab

Essentiell (Zufuhr als aktive Vitamine oder in Form von Provitaminen notwendig)

• Ausnahmen

  • Nikotinsäure (kann aus Tryptophan entstehen)

  • Vitamin D (kann im Körper mit UV-Strahlen gebildet werden

  • Vitamin K (kann aus Bakterien in Darmflora entstehen)

Haben definierte biologische Funktionen im Körper

Überwiegend niedermolekulare organische Moleküle

Zufuhr im Bereich Mikrogramm bis Miligramm

wasserlöslich (B-Vitamine, Vitamin C)

• Absorption unabhängig von der Zufuhr an Fett

• Keine bis geringer Speicher (außer Vitamin B12)

• Keine Toxizität bei moderater Überdosierung (einfach über Niere ausgeschieden)

• Konzentrationen in Geweben weitgehend unabhängig von der Zufuhr

Fettlöslich (Vitamine A, D, E, K)

• Absorption abhängig von der Zufuhr an Fett

• Speicher im Fettgewebe (vor allem für A und E)

• Toxizität bei Überdosierung (Hypervitaminosen bei A, D)

• Konzentration in Geweben von der Zufuhr abhängig (aber nicht linear)

B12

• 2-5 Jahre

A

• 1-2 Jahre

E

• 6-12 Monate

D, Folsäure

• 2-4 Monate

K, B2, B6, C, Niacin

• 2-6 Wochen

B1

• 4-10 Tage

bei Zuckerabbau

B1-Mangel oft bei Alkoholikern

• Nach 4 Tagen schon neurologische Veränderungen

Thiamin (B1)

Riboflavin (B2)

Niacin (B3)

Pyridoxin (B6)

Pantothensäure

Biotin

Folsäure

Cobalamine (B12)

Biologische Funktion als Coenzyme

In allen Zellen die gleichen Funktionen

Konzentrationen in Geweben weitgehend konstant

• Da als Coenzyme vorliegend

Es treten bei Überdosierung keine Hypervitaminosen auf

• Außer bei Vitamin B6 (nur möglich bei Supplementierung)

• B6 kann sich funktionell anreichern im Nervensystem; zu PLP umgewandelt - Fehlfunktion der Enzyme, die PLP abhängig sind

TDP

Decarboxylierung von Alpha Ketosäuren, Transketolase-Reaktion

FMN, FAD

Coenzym von Oxidoreduktasen

NAD, NADP

Coenzym von Oxidoreduktasen

PLP

Coenzym von Transaminasen

Coenzym A

Überträger von Acyl-, Acetylgruppen

Cobalamin-Coenzyme

Umlagerungsreaktionen

Biotin-Enzyme

Carboxylierungsreaktion

THF

C1-Übertragung

Fehlen des Vitamins

• Avitaminose

Unterversorgung

• Hypovitaminose

Bedarfsgerechte Versorgung

Überversorgung

• Hypervitaminose (Vitamin A, D)

Bedarf

• Vermeidung einer Mangelsituation, alle biochemischen Funktionen des Vitamins sind erfüllt

Empfohlene Zufuhr

• Bedarf und Sicherheitszuschlag (Berücksichtigung individueller Faktoren)

wenn der Bedarf gedeckt ist, bringt eine Erhöhung der Zufuhr keine weiteren Vorteile

Abnahme der Vitamin-Konzentration im Körper

Biochemische Veränderungen

• Nicht mehr alle Enzymreaktionen im Körper laufen so ab, wie sie sollen

Klinische Symptome

• Unspezifisch (Leistungsfähigkeit, Wachstum, Infektanfälligkeit, psychische Labilität)

• Spezifisch (anfangs meist reversibel, später manchmal irreversibel)

Evtl anatomische Veränderungen

• ZB Vitamin-D-Mangel im Wachstum: Knochenfehlentwicklung der Extremitäten

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber respiratorischer Infekte

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Oxidative Stress

Kognitive Störungen, psychische Instabilität

Müdigkeit, Kopfschmerzen

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Demenz bei alten Menschen

Müdigkeit, Depression, Nervosität

Reduzierte physische Leistungsfähigkeit, Müdigkeit, Depressionen, erhöhte Infektanfälligkeit, verzögerte Wundheilung

Beri-Beri

• Trocken: neurologische Störungen, Muskelschwäche

• Feucht: Herzinsuffizienz, Ödeme, Tachykardie

Pellagra

• Reperaturprozesse gestört

• Prozesse der Energiegewinnung gestört

• Dermatitis, Diaröh, Demenz, Death

Skorbut

• Bindegewebe wird geschwächt

Rachitis

• Knochenmineralisation beeinträchtigt

• Osteomiazie (Frakturanfälligkeit, Knochenschmerzen)

Perniziöse Anämie

• Zellteilung im Knochenmark

• Große unreife Erythrozyten entstehen

Einseitige Ernährung

Zu starke Behandlung der Nahrungsmittel

Absorptionsstörungen

Chronisch niedrige Fettzufuhr (Mangel fettlöslicher Vitamine)

Erhöhter Bedarf (Sportler, Schwangere)

Einnahme von Antibiotika (massiv Auswirkungen auf Darmmikrobiom)

Verminderte intermediäre Verwertung (orale Kontrazeptiva: B6, Nikotinsäure oder Alkoholismus)

Natürliche und synthetische Vitamine haben die gleiche chemische Struktur

Synthetische Vitamine sind in der Regel besser verfügbar als natürliche, da sie nicht aus ihrer Matrix gelöst werden müssen

• Absorption 100%

Kontrollierte Zufuhr, da hohe Absorbierbarkeit und keine Verluste durch Erhitzen

Risikogruppen

• Schwangere: Folsäure

• Senioren, Alkoholiker: Multivitaminpräparat

• Leistungssportler: B-Vitamine

• Veganer: Vitamin A, B2, B12

• Gesamte Bevölkerung: Vitamin D, Folsäure

Pyrimidinring + Thiazolrest

Absorption

• Aktiv und passiv

• Bei großen Dosen: starke Abnahme der Absorption

• Alkohol hemmt das System

Funktion

• Als TPP (Thiaminpyruphosphat)

• Bedarf 0,5 mg / 1000 kcal

unspezifisch

• Beeinträchtigung des Kurzzeitgedächtnisses

• Leicht gereizt, leicht aggressiv, Depression

• Neuropathien (Gehirn kann nur Glucose verstoffwechseln, dieser ist aber gestört)

• Ataxie

• Beri-Beri

Alkoholiker

• Defizite in Aufnahme

• Darmschleimhaut geschädigt = Absorption zusätzlich beeinträchtigt

Senioren

• 80+ häufig auch multiple Nährstoffmängel

Patienten mit HIV / AIDS

• Vermehrt Vitamin B1 verbraucht

Diabetiker

• Thiamin vermehrt über Harn ausgeschieden

Patienten mit Herzinsuffizienz

200g Vollkornmehl

100g Schweinefleisch

200g Reis, Haferflocken

wenn viele Kohlenhydrate / Zucker aufgenommen wird

Transketolase benötigt Thiamin

Pyruvatdehydrogenase ebenso

• Pyruvat zu Acetyl-CoA

Innerhalb des Citratzyklus wird bei der Alpha-Ketoglutarat-Dehydrogenase auch Thiamin benötigt

gelbes Vitamin mit Ribose

Coenzym

• Nicht-proteinartiges, organisches Molekül, das Enzyme zur Katalyse benötigen

Cosubstrat

• Art von Coenzym, das locker und nicht-kovalent an das Enzym bindet

Absorption

• Aktiv (in Darmzelle) und passiv

• Megadosen: starke Abnahme der Absorption

Funktion

• Als FAD, FMN

Bedarf

• 0,6 mg / 1000 kcal

unspezifisch

• Appetitverlust, Muskelschwäche

Spezifisch

• Mundwinkelrhagaden

• Anämie (zu wenig Blut)

  • Normozytär, normochrom - Sauerstofftransport gering, in Gewebe ist Energieproduktion vermindert - weniger Leistung

    • Normozytär - Größe betreffend

    • Normochrom - Färbung betreffend

• Dermatitis

  • Entzündung Haut, Fingernägel brüchig, Haare platt

• Fettleber

  • B2 spielt auch Rolle in Fettstoffwechsel

Veganer

Alkoholiker

Patienten mit Hämodialyse (Niereninsuffizienz)

750 ml Milch, Sahne

375g Schnittkäse

4 Eier

50g Leber

Phosphatgruppe an OH-Gruppe angehangen

Pyridoxalphosphat (PLP) und Pyridoxaminphosphat (PMP) sind die aktiven Metaboliten - sie sind als prosthetische Gruppen an einem Lysinrest des Proteins gebunden

Wir essen Coenzyme

Im Magen werden diese dann zu Vitaminen umgewandelt

Absorption

• Kein aktiver Transport bekannt, aber Absorptionsrate 70-80% (daher naheliegend, dass aktiver vorhanden ist)

• Passiv

Funktion

• Als PLP, PMP im Aminosäurestoffwechsel (Pxidoreduktasen, Transferasen, Hydrolasen, Lysen, Isomerasen)

• Bedarf 2,0 mg / 100g Protein (im Protein selbst aber kein Vitamin B6 enthalten)

  • Bedarf 1,2-1,5 mg/d

EKG-Störungen

• Störungen Herzfunktion

Dermatitis

Anämie

• Microzytär, hypochrom - gestörte Hämoglobin-Synthese

Hyperhomocysteinämie

• Homocysteinspiegel im Blut zu hoch (wird normal von B6 abgebaut)

• Problem: Endothelschädigungen + Begünstigen Entstehen Arteriosklerose

Alkoholiker

Patienten mit Hämodialyse

Personen mit starkem Übergewicht

130g Sojabohne

45g Keime

300g Weizenvollkorn

190g Hirse / Vollkornreis

Nikotinsäure / Niacin

erleichterte Diffusion

Carrier-vermittelte Diffusion

Bestandteil der Coenzyme: NAD und NADP

6,6 mg / 1000 kcal (Erwachsener: 13-17 mg/d)

Beim Abbau von Tryptophan (1:60)

• Hierbei entsteht konkret NAD - 1mg Tryptophan ergibt 17 mg Nikotinsäure

marginal: unspezifisch, wie Schlaflosigkeit, Appetitverlust, Gewichtsverlust

Spezifisch: Pellagra (Dermatitis)

• Häufig in Höhengebieten in den Anden, bei Ureinwohnern, die sich überwiegend von Maisprodukten ernähren

Senioren (ab 80)

Alkoholiker (häufig multipler Vitaminmangel)

Tierische Quellen meist besser als pflanzliche

• 200g Rindfleisch

• 300g Schweinefleisch

• 100g Kalbsleber

Vitamin B5

Aktive Form: Coenzym A

• Entsteht durch Anlagerung von Cystein, Phosphatgruppen und Adenin

Carrier-vermittelte Diffusion

als Coenzym A, Fettsäuresynthetase (Bestandteil bei Säureübertragungen)

6 mg/d (Erwachsener)

Kopfschmerzen, Müdigkeit

Brennende Füße

• Prostaglandinsynthese; gesteigerte Durchblutung der Füße

keine

4 Eier

100g Leber

400g Roggenvollkornmehl

500g Weizenvollkornmehl

relativ großes Molekül

Corrinringsystem bestehend aus 4 reduzierten und substituierten Pyrolringen (5er Ringe) mit Cobalt als Zentralatom

5. Ligand des Cobaltatoms ist Dimethylbenzimidazolribosid

5’-Desoxyadenosyl-Cobalamin

Methylcobalamin

in der Nahrung in freier Form und an Proteine gebunden

Freies Cobalamin wird im Speichel an Glycoproteine gebunden

• Haptocorrine

Der Komplex wird im Darm durch Trypsin wieder gespalten

• Liegt im Dünndarm dann in freier Form vor

Anlagerung des Cobalamanis an den Instrinsic-Factor

• In Magenschleimhaut gebildet und geht dann in den Dünndarm

B12-IF-Komplex ist gegenüber Proteasen stabil und gelangt in das Ileum

Bindung des B12-IF-Komplexes im Ileum an spezifische Rezeptoren

Endozytose des B12-IF-Komplexes

Aufnahme ist begrenzt (1,5-2 Mikrogramm B12 / Mahlzeit)

Aufnahme auch passiv (1%)

In der Darmmukosa wird B12 an Transcobalamin II gebunden

Dieser Komplex ist die Transportform von B12 im Blut

Komplex wird durch Endozytose in die Körperzellen aufgenommen

Leber dient als Speicherorgan für B12 (2-5 mg), Muskel dient ebenfalls als Speicher

Halbwertszeit von Vitamin B12: 1-4 Jahre

Leber: Umwandlung von B12 in die aktiven Coenzyme Methylcobalamin und Adenosylcobalamin

Unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf (Kreislauf zwischen Leber und Darm)

• Ausscheidung mit der Galle, Reabsorbtion im Ileum

Methylcobalamin

• Cofaktor der Homocystein-Methyltransferase

• Remethylierung von Homocystein zu Methionin

Adenosylcobalamin

• Cofaktor der Methylmalonyl-CoA-Mutase

• Bildung von Succinyl-CoA aus Methylmalonyl-CoA

Nahrungs B12 mit Speichel in Magen

Magen bildet Intrinsic-Faktor

Intrinsic Faktor und Freies B12 ins Jejunum

Als B12-Proteine ins Plasma und andere Gewebe

Speicherung in der Leber

3 Mikrogramm / d (Erwachsener)

unspezifisch

• Kraftlosigkeit, Erschöpfung, Stimmungsschwankungen, Immunschwäche, Durchfall, Mundwinkelrhagaden

Spezifisch

• Perniziöse Anämie (makrozytär = Erythrozyten zu wenig und groß)

• Reizbarkeit, leichte bis mittelschwere Gedächtnisstörungen, Depressionen, Psychosen

• Funikuläre Myelose - Degeneration von Hinter- und Seitenstrangbahnen

Schädigungen sind irreversibel

Senioren

Magenkranke

Veganer

Alkoholiker

Fehlen des IF (Alkoholiker oder Entfernung Magen)

500ml Vollmilch

150g Käse

3 Eier

Leber, Schweinefleisch, Rindfleisch

Hering, Bückling, Makrele, Seelachs

Bei Mangel an Vitaminen - Homocysteinämie

• Spiegel an Homocystein im Blut steigt an, kann nicht abgebaut werden; hohe Spiegel wirken toxisch - Entzündung Endothelzellen und Begünstigung Artherosklerose + neurologische Wirkung

B9

Vorkommen in der Nahrung größtenteils (60-80%) in Form von Polyglutamaten

Nur Monoglutamate können absorbiert werden

Hydrolyse der Glutamatreste durch Gamma-Glutamylcarboxypeptidase am Bürstensaum der Mukosazellen

Aktive Absorption

Absorptionsrate: Hoch aus tierischen Produkten und Supplementen, gering aus Pflanzen

Wirkform: Tetrahydrofolsäure

Überträger von C1-Gruppen

Wichtige Reaktionen

• Umwandlung Glycin zu Serin

• Histidinstoffwechsel

• Cholinbiosynthese

400 Mikrogramm am Tag Erwachsene; 600 Mikrogramm Schwangere

Erhöhte Homocysteinwerte

Megaloblastäre Anämie

Erhöhtes Risiko für Neuralohrdefekte bei Schwangeren (offener Rücken beim Kind)

Schwangere

Alkoholiker

Einseitige Ernährung

200g Kichererbsen

400g grünes Gemüse

75g Keime

Biotin

Aktiv (Na-abhängiger Biotintransporter) und passiv (als freies Biotin), Absorptionsrate sehr variabel

Prosthetische Gruppe von 4 Carboxylasen

• Pyruvatcarboxylase

• Acetyl-CoA Carboxylase

• 3-Methylcrotonyl-CoA-Carboxylase

• Propionyl-CoA Carboxylase

30-60 Mikrogramm/d (Erwachsener)

Dermatitis

Konjunktivitis

Alopezie

Brüchige Fingernägel

Depressionen

Lethargie

Fettleber

Schwangerschaft

nein

4 Stück Eier

800g Banane

500g Apfel

85g Sojabohne

Retinol

• Vitamin A Transportform

Retinal

• Wichtige Rolle im Sehprozess

Retinsäure

• Verantwortlich für alle Wirkungen von Vitamin A außer Sehprozess

Retinol-Beta-Glucuronid

• Form bei Ausscheidung

Retinylester zu Retinol

• Einschleusung in Mukosa

Verbindung Retinol und Chylomikronen

• Aus Darmzelle abtransportiert in Blut

Aus Blut durch Lipoproteinlipase in Gewebe

Wirkung von Retinsäure durch die Bindung an zwei verschiedene Kernrezeptoren

• RAR bindet all-trans-Retinsäure

• RXR bindet bevorzugt 9-cis Retinsäure und ist Bindungspartner anderer nukleärer Faktoren

Aktivierte Retinoidrezeptoren binden an die DNA und bewirken eine gesteigerte Expression vieler Gene, die bei Differenzierungs- und Proliferationsprozesse eine wichtige Rolle spielen

Protein Rhodopsin in Netzhaut bindet an 11-cis-Retinal

11-cis-Retinal ist Sensor für Licht

Wenn Licht auf die Netzhaut trifft, wird aus 11-cis-Retinal all-trans-Retinal

Signal kann an Gehirn weitergeleitet werden (hier entsteht das Bild)

Zelldifferenzierung, Zellteilung

Funktion der Epithelzellen (Auskleiden der Außenwände)

Sehorgane

0,8 bis 1 mg Retinol/d

Nachtblindheit

Anke

Erhöhtes Infektionsrisiko (Lungenentzündung)

Wachstums- und Entwicklungsstörungen

Xerophthalmie, Keratomalazie

• Funktion der Tränendrüse ist gestört - Reinigung Augapfel nicht mehr gewährleistet - Bakterien setzen sich fest, Hornhaut getrübt

Schwangere (Embryo-/Fötopathie - starke Schädigungen)

Kinder (bis 5. LJ)

Raucher (Verbrauch an Vitamin A gesteigert)

Veganer mit zusätzlicher Belastung

Patienten mit chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen

350g Gouda

300g Emmentaler

300g Mozzarella

220g Camembert

Appetitverlust

Austrocknung Haut

Haarausfall

Knochenschmerzen

Hirndrucksymptomatik

Wachstumsverzögerung

Möhrensaft

gut, um Vitamin A Bedarf zu decken

Keine Gefahr der Hypervitaminose

Absorption im Dünndarm

Absorptionsrate: 10-50% (abhängig von Fettzufuhr)

• Aus tierischen Produkten 100%

Beta-Carotin und Retinolester werden in Chylomikronen eingebaut und in Leber/periphere Gewebe transportiert

6 mg

Singularsauerstoff

• Energiereiche Form von Sauerstoff entsteht unter der Haut durch Sonnenlicht und kann andere Moleküle schädigen

Beta Carotin wandelt Singularsauerstoff in normale Form um

Peroxidation der Lipide

• Membranschäden

Oxidation der Proteine

• Inaktivierung

Depolymerisation der Kohlenhydrate

Hemmung von Protein- und Nucleotidbiosynthese

Krebentstehung

200-400g Aprikosen

300-600g Tomaten, Rosenkohl

50-100g Grünkohl, Spinat

50-100g Möhren

50-100g Paprika rot

100g Endivien, Feldsalat, Kopfsalat

5% der Hautoberfläche, 10-20 Minuten im Hochsommer = 440 IE

Hemmende Faktoren

• Dunkle Hautfarbe

• Sonnencreme

• Hinterglas

Synthese: 290-315 nm

April-Oktober

Steroid

Kein Vitamin im eigentlichen Sinne, da es endogen gebildet werden kann

Vorstufe eines Steroidhormons, das am Vitamin D Rezeptor bindet

wie Steroidhormon

Wird an ein Rezeptorprotein gebunden und in den Zellkern transportiert - dort verändert es die Transkription hormonsensitiver Gene

Darm, Knochen, Niere, Nebenschilddrüse

bewirkt gesteigerte Genexpression des calciumbindenden Proteins Calbindin und der Calcium-ATPase

Diese Proteine sind für die Calciumabsorption im Darm notwendig

Stimuliert auch die intestinale P-Absorption

beschleunigt die Calcifizierung des Knochens (Stimulierung Osteoblastenaktivität)

Bei Calcium-Mangel fördert Vitamin D die Demineralisierung der Knochen zur Aufrechterhaltung der Calcium-Konzentration im Blut

hemmt Hydroxylierung von 25-OH-Vitamin D und beeinflusst Rückresorption von Calcium und P

hemmt die Freisetzung von Parathormon (Parathormon setzt Calcium aus Skelett frei, um niedrige Konzentration im Blut auszugleichen)

Stimulierung der Differenzierung von Zellen des hämatopoetischen Systems

Modulierung der Aktivität des Immunsystems

Stimulierung der Differenzierung epidermaler Zellen

passiv über Micellen

20 Mikrogramm / d Erwachsene

10 Mikrogramm Säuglinge

Marginal: Knochen- und Muskelschmerzen

Manifest: Rachitis (Kinder), Osteomalazie

Schwangere

Neugeborene

Kleinkinder

Alte Menschen

Dunkle Hautfarbe

Wenig Kontakt der Haut mit Sonnenlicht

16kg Mozzarella

8 Liter Sahne

4-8kg Fisch

Vitamin Versorgung nicht gedeckt, kann nur durch vermehrte Sonnenexposition oder Supplemente gedeckt werden