Fetale Programmierung

Niedriges Geburtgewicht + Untergewicht in der frühen Kindheit -> Spätere Anfälligkeit für kardiovaskuläre Erkrankungen im Erwachsenenalter

• Niederländische Hungerwinter (1944/45) -> Einen Winter lang: 400-1000 kcal pro Tag

• Leningrader Blockade (1941-1944) -> Hungernot über 800 Tage

• Hunger der Mutter im 1. Trimenon = danach kein Hunger mehr -> Geburtsgewicht normal, schnelle Gewichtszunahme, später: atherogenes Lipidprofil, höherer BMI

• Hunger der Mutter im 3. Trimenon = davor kein Hunger -> niedriges Geburtsgewicht, schnelle Gewichtszunahme, später: reduzierte Glukosetoleranz

• Bei beiden: Erkrankungsrisiko im späteren Leben erhöht

• Entscheidend, wann die Hungernot während der Schwangerschaft auftrat -> Unterschiedliche Entwicklungsschritte/Organe betroffen

• Mismatch-Hypothese

Die intrauterine Umwelt hatte die Kinder auf eine schlechtere Versorgungssituation vorbereitet -> “Energiesparmodus” (thrifty phenotype”), die dann nach der Geburt nicht vorlag:

Pränatal -> hypokalorische Ernährung

Postnatal -> iso-/hyperkalorische Ernährung

Energiemangel während gesamter Schwangerschaft + in den ersten Lebensjahren -> Geburtsgewicht niedrig, langsame Gewichtszunahme, später: kein atherogenes Lipidprofil, reduzierte Glukosetoleranz oder höherer BMI

-> Erkrankungsrisiko nicht erhöht

Thrifty-phenotype-Hypothese

Pränatale hypokalorische Ernährung

-> Entwicklung eines “Energiesparmodus” (“thrifty phenotype”) = Anpassung an Mangelsituation (“predictive adaptive responses”)

-> half die postnatale hypokalorische Ernährung zu überstehen

-> könnte als Schutz gegen chronische Erkrankungen gewirkt haben

• frühe “innere Umwelt” scheint sich “einzuprägen”, indem sie eine Art Eichprogramm für fundamentale Lebensfunktionen darstellt

• Einwirkung eines Stimulus (z.B. Ernährung oder Stress) legt langfristig die Strukturen und Funktionen des Körpers fest

• Frühe Prägung während kritischer Entwicklungsphasen entscheidend für spätere Gesundheit

• 270 Tage Schwangerschaft + 365 Tage 1. Lebensjahr (Stillzeit + Beikost) + 365 Tage 2. Lebensjahr (Beikost + Kleinkindalter)

• Bewegung, Stress und soziales Umfeld

• Schwangerschaft: Ernährung der Mutter -> BMI, Gewichtszunahme

• Stillzeit: Ernährung der Schwangerschaft, Stillen (ja/nein), Stilldauer

• Beikost: Qualität und Quantität

• Kleinkindalter: Familienkost -> Qualität und Quantität

• pränatal:

  • hypokalorisch unspezifisch oder

  • hyperkalorisch unspezifisch oder

  • isokalorisch, aber zuckerbetont

• postnatal:

  • hyperkalorisch unspezifisch oder

  • hyperkalorisch durch Protein

• prä- und postnatal in Kombination:

  • pränatal hypokalorisch + postnatal hyperkalorisch unspezifisch oder

  • pränatal hypokalorisch + postnatal hyperkalorisch durch Protein

maternale Hyperglykämien wuden nicht (ausreichend) behandelt

fetale Fehlprägung

1. Fetale, hypokalorische Fehlernährung, Glukose Überangebot

2. übermäßige Fetteinlagerung, Hormonalterationen (Hyper-Insulinämie, Hyper-Leptinämie) -

3. Fett- und beta-Zellhyperplasie: Hyperinsulinämie -> verstärkter Wachstum, höhere Fett- und Glykogeneinlagerung in Gewebe und neuronale Dysplasie: neuronale Resistenz gegenüber peripheren Sättigungssignalen Insulin, Leptin

• Makrosomie

• hohes Geburtsgewicht

• Fehlbildungen

• Geburtskomplikationen/höhere Sectio-Rate (akutes Risiko kurz nach der Geburt: postnatale Hypoglykämie)

-> Dauerhaft erhöhtes kardiometabolisches Erkrankungsrisiko

-> fuel-mediated in utero hypothesis

• hoher BMI der Mutter (v.a. im adipösen Bereich) + übermäßige Gewichtszunahme in der Schwangerschaft. Gestationsdiabetes

  -> Erhöhtes Risiko für Makrosomie

  -> höhere Fettmasse + erhöhtes Risiko für Adipositas im Kindes- und Jugendalter (höhere Adipozytenzahl -> bleibt lebenslang erhalten)

  -> neidrigerer Energieverbrauch

• Adipositasprävention bei Kindern = Ernährrungsberatung/Gewichtsreduktion bei adipösen Frauen mit Kinderwunsch

• Geburtsgewicht > 4500 g

• Weltweit: 3-15 % der Geburten betroffen

• Deutschland 2013: 1,6 % der Jungen und 0,7 % der Mädchen

• Mütterlicher Diabetes -> Gestationsdiabetes-Prävalenz in Deutschland: 13,2 %

• Adiposistas und metabolisches Syndrom der Mutter

• Hohe Gewichtszunahme in der Schwangerschaft = positive Energiebilanz

• Große und ältere Eltern

• Erhöhtes Komplikationsrisiko für Mutter und Kind bei Geburt

• höheres Risiko für Typ 2 Diabetes als mit niedrigerem Geburtsgewicht -> U-förmige Beziehung

• “kleiner“ Zuckerbelastungstest in der 24. bis 28. SSW: 50 g Glukose -> nach 60 min Blutglukose messen -> Glukose ≥135 mg/dl -> „großer“ Zuckerbelastungstest

• „großer“ Zuckerbelastungstest: 75 g Glukose in 300 ml Wasser (Standard-OGTT) -> nach 0, 60, 120 min Blutglukose messen

  • Gestationsdiabetes : nüchtern ≥92 mg/dl und/oder

  • nach 60 min ≥180 mg/dl und/oder

  • nach 120 min ≥153 mg/dl

• Geburtskomplikationen -> erhöhtes Risiko für Kaiserschnitt, Hypoglykämie, Atemprobleme und Neugeborenen-Gelbsucht

• Makrosomie

• höhere Fettmasse + höhere Adipozytenzahl -> erhöhtes Risiko für Adipositas im Kindes- und Jugenalter -> Fehlprogrammierung

postnatale Überernährung

Fehl-Prägung nach der Geburt

1. hyperkalorische Fehlernährung, unspezifisch (Energie) oder spezifisch (Protein, Gkukose)

2. übermäßige Fetteinlagerung, Hormonalterationen (Hyper-Insulinämie, Hyper-Leptinämie) -

3. Fett- und beta-Zellhyperplasie: Hyperinsulinämie -> verstärkter Wachstum, höhere Fett- und Glykogeneinlagerung in Gewebe und neuronale Dysplasie: neuronale Resistenz gegenüber peripheren Sättigungssignalen Insulin, Leptin

Dauerhaft erhöhtes kardiometabolisches Erkrankungsrisiko

bei Protein -> accelerated postnatal growth hypothesis

• geringe Zuckerzufuhr in den ersten 1000 Tagen: Verzögerung der Erkrankung an Diabetes mellitus Typ 2 und Adipositas, ebenfalls für Bluthochdruck

• Vermutung: Geschmacksvorlieben, speziell Süßpräferenz wird während der ersten 1000 Tagen geprägt + hat ein Leben lang Bestand

postnatale Überernährunf durch Protein

Fehl-Prägung nach der Geburt

hyperkalorische Fehlernährung mit zu viel Protein -> erhöhte Konzentration von Aminosäuren in Plasma und Gewebe -> erhöhte Sekretion von Wachstumsfaktoren (IGF-1) + Insulin -> höhere Gewichtszunahme, adipogene Aktivität und Adipozytendifferenzierung

ggf. verhältnismäßig zu schnelles Wachstum, verhältnismäßig höhere Körperfetteinlagerung -> dauerhaft erhöhtes kardiometabolisches Erkrankungsrisiko -> early protein hypothesis

• Schnellere Gewichtszunahme = Im Alter von 6 Jahren höherer BMI (ca. +0,51) und 2,4-faches Risiko für Adipositas

• niedrige Proteinkonzentration ähnlich wie gestillt

• Säuglingsnahrung mit niedrigerer Proteinzufuhr, könnte zu einer Verringerung der Fettleibigkeit im Kindesalter beitragen

• EU-Gesetz zur Zusammensetzung von Säuglingsnahrung wurde entsprechend angepasst: geringerer Proteinanteil vorgeschrieben

Maternale Hypoglykämie (durch Nahrungsmangel)

Fetale Fehl-Prägung

Fetale, hypokalorische Fehlernährung -> Intrauterine Stoffwechsel-Anpassung an Nahrungsmangel (ggf. verlangsames Wachstum, “Thrifty phenotype”) -> Postnatale Speicherreaktion (“Aufhohlwachstum”/”Catch up growth”)

erst verringertes Geburtsgewicht, Frühgeburten, Entwicklung eines „Energiesparmodus“, später ggf. „Aufholwachstum“

-> dauerhaft erhöhtes kardiometabolisches Risiko

-> mismatch-Hypothese/catch-up growth-Hypothese/Barker-Hypothese

• Fetale Unterernährung ist nach wie vor ein Problem in Entwicklungsländern

• Erhöhtes Risiko für mismatch-Hypothese = z.B. höheres Adipositas- und Diabetes-Risiko

1. Pränatale hypokalorische Ernährung

2. Postnatale hyperkalorische Ernährung

3. Erhöhtes Risiko für Diabetes mellitus Typ 2: erhöhte Dysregulation des Insulinweges

• erhöhte hepatische Glukoneogenese

• niedrigere beta-Zell-Anzahl + -Funktion = weniger Insulin

= erhöhtes catch-up-growth

• erhöhte viszerale Fettspeicherung

• niedrigere insulinabhängige Glukoseaufnahme in Adipozyten

• geringere Verstoffwechselung von freien Fettsäuren in Adipozyten

-> Fetteinlagerung in der Leber -> erhöhtes Risiko für MASLD

1. Pränatale hypokalorische Ernährung

2. Postnatale hyperkalorische Ernährung

3. erhöhtes Risiko für Übergewicht -> erhöhte Dysregulation des Leptinsignalwegs

• niedrigere Leptin-Werte bei Geburt

• Leptin vermittelt im Hypothalamus Hemmung der Nahrungsaufnahme + Erhöhung des Energieverbrauchs

= erhöhtes catch-up-growth

= höhere Fettmasse = höhere Leptin-Werte -> Leptinresistenz im Hypothalamus -> ausbleibende Hemmung der Nahrungsaufnahme = Hyperphagie + ausbleibende Erhöhung des Energieverbrauchs

1. bis 7. Woche bis 12. bis 20. Woche

• Übelkeit und ggf. Erbrechen

• schwankt zwischen “Morgenübelkeit” und Symptomen über den ganzen Tag

• keine/leichte Gewichtsabnahme

• Sodbrennen

ca. 70 % der Schwangeren betroffen

unbedenklich für Mutter und Kind

• v.a. 1. Trimenon

• selten auch über gesamte Schwangerschaft

Starke, anhaltende Übelkeit mit mehrmaligem Erbrechen pro Tag -> Nahrung und Flüssigkeit kann kaum aufgenommen werden

• Gewichtsabnahme >5 % Körpergewicht

• Dehydratation

• Elektrolytanomalien

• Stoffwechselstörung wie Hypoglykämie, Ketose

ca. 1 % der Schwangeren betroffen

• Risiko für Mutter und Kind

• Kann unbehandelt zur Mismatch-Hypothese führen

• schneller Östrogen-Anstieg

• schneller Anstieg des Beta-hCG (Untereinheit des humanen Choriongonadotropins)

• Hormon GDF15 (Growth/differentiation factor 15) -> von Fetus produziert

• Fetale Produktion + mütterliche Sensitivität tragen beide zum HG-Risiko bei

• erhöhte mütterliche Blutspiegel Ende 1. Trimester + 2. Trimester -> erhöhtes HG-Risiko

  
  

• niedrige mütterliche Blutspiegel vor Schwangerschaft -> erhöhtes HG-Risiko

• erhöhte mütterliche Blutspiegel vor Schwangerschaft -> niedrigeres HG-Risiko

-> Sensitivität/Desensibilisierung

GDF15-Aktivität unterbinden mit Antagonisten

geringe Dosen GDF15 zur Desensibilisierung vor der Schwangerschaft

• väterliches Übergewicht bei Konzeption verdoppelt Adipositas-Risiko des Kindes + vermindert metabolische Gesundheit (bei schlanker Mutter)

• Adipositas-Risiko des Kindes steigt weiter bei väterlicher Adipositas bei Konzeption

• hoher väterlicher BMI = geringere kindliche Insulinsensitivität

• väterliches Gewicht hat Einfluss auf die Mitochondrienfunktion = Energiestoffwechsel des Kindes

auch der Lebensstil des Vaters hat Einfluss auf lebenslange Gesundheit des Kindes! -> auch Männer mit Kinderwunsch sollten vor der Zeugung Normalgewicht anstreben, sich gesund und abwechslungsreich ernähren, sich ausreichend bewegen und auf Drogen (Alkohol, Nikotin, Cannabin, etc.) verzichten -> möglichst gesund Spermien

• Faktoren, die “zusätzlich zu Genetik” Entwicklung beeinflussen = nachträgliche Veränderungen der DNA

• Epigenetik ist die Interaktion der Gene mit der Umwelt, die den Phänotyp hervorbringt

• Epigenetische Modifikationen zu Stilllegung von Genen: DNA-Methylierung von Cytosin in der Promotorregion, Histonmodifikation (z.B. Deacetylierung)

• Gene allein bestimmen nicht alles

• während sensibler Zeitfenster können Umweltfaktoren die Aktivität bestimmter Gene dauerhaft verändern (= Programmierung)

• Bindeglied zwischen Genen und Umwelt ist die Epigenetik

• Innerhalb der Genetik kann sich die Aktivität der Gene an die individuellen Umweltbedingungen und Lebensumstände anpassen → Genaktivität wird „geprägt“

• Prägung zeitgt sich bei der Regulation des Stoffwechsels (z.B. Menge der Insulinproduktion) sowie im Weiteren bei der Entwicklung von Zellen und Geweben (z.B. Makrosomie)

• DNA-Methylierung & Histonmodifikation beeinflussen die Chromatinstruktur

• Reversible Regulierung der Genexpression

• keine Veränderung der DNA-Sequenz

• Moduliert durch Umwelt

• Epigenotyp transgenerationell vererbbar

• z.B. Deacetylierung an Histon H4

• Acetylierung

• Reisverschluss = Genetik

  • Basen passen perfekt zusammen

  • Zellteilung findet statt

• Stecknadel = Epigenetik

  • Methylgruppen lagern sich an Cytosin in der Promoterregion der DNA an - durch DNA-Methyltransferase

  • Gene werden ausgeschaltet

Schaffung des Epigenotyps während der Embryogenese reagiert sehr empfindlich auf Umweltbedingungen

-> Qualität und Quantität der Nahrung steuern die Aktivierungsgrad der Gene - insbesondere in der Schwangerschaft und den ersten Lebenswochen = Damit werden entscheidende Weichen für Gesundheit und Krankheit gelegt

• Nach der Befruchtung

• Entwicklung der Keimzellen

• Nach der Implantation

• Kindheit bis Erwachsenenalter

Globale Demethylierung, außer bei Imprinting-Genen

Zweite Welle der Demethylierung, danach geschlechtsspezifische Remethylierung

De-novo-Remethylierung und Etablierung zelltypspezifischer Muster

weitgehen stabil, aber modulierbar durch Umwelt, Lebenstil und Alterungsprozesse

• Expression von Genen abhängig von deren elterlichen Herkunft -> Prägung

• Gene die dem Imprinting unterliegen sind “ausgeschaltet” -> nur väterliches oder nur mütterliches Gen wird exprimiert

• diese Gene werden in der embryonalen Entwicklung nicht neu methyliert

• <1 % aller Gene sind imprinted (ca. 200-600 Gene)

• Imprinting-Muster = vererbar

hauptsächlich DNA-Methylierung, auch Histonmodifikation

Störungen im genomischen Imprinting können zu Erkrankungen führen z.B.

• Prader-Willi-Syndrom -> paternal vererbt

• Angelman-Syndrom -> maternal vererbt

Defekt auf Chromosom 15 -> körperliche + geistige Symptome

1:15.000

Mütterlicher Genabschnitt auf Chromosom 15 imprinted = stillgelegt

-> allein die väterliche Information sorgt für die korrekte Entwicklung -> fehlende/fehlerhafte Expression bestimmter Gene = Prader-Willi-Syndrom

-> Hypothalamus + neuronale Entwicklung betroffen

• fehlendes Sättigungsgefühl, Ess-Lust, Ess-Sucht

• herausforderndes Verhalten, wie z.B. Wutausbrüche und psychische Veränderungen

• Muskelhypotonie/Kleinwuchs/hohe Schmerzwelle

• Hautzupfen durch gestörte Impulskontrolle

• Unterentwicklung der Geschlechtsorgane, ebi Jungen oft Hodenhochstand

• kognitive Beeinträchtigungen, geistige Behinderung/Sprachbehinderung

Väterlicher Genabschnitt auf Chromosom 15 imprinted = stillgelegt

-> allein die mütterliche Information sorgt für korrekte Entwicklung -> fehlende/fehlerhafte Expression bestimmter Gene = Angelman-Syndrom

• schwere Entwicklungsverzögerung und Sprachlosigkeit

• motorische Störungen und Bewegungsaufälligkeiten (Gleichgewichtsstörungen, Schielen, …)

• Typisches fröhliches Verhalten

• Epilepsie und neurologische Besonderheiten (Wahrnehmungstörungen, vermindertes Schmerzempfinden)

• körperliche Auffälligkeiten

• Hyperaktivität und Verhaltensauffälligkeiten (z.B. übermäßige Kaubewegung, Konzentrationsschwierigkeiten)

1. Weniger als 1000 kcal/Tag bei der Schwangeren führte nachweislich zu Mangelernährung des Fötus/Baby

2. IGF2 = insulinähnlicher Wachstumsfaktor: ein wichtiger Wachstumsfaktor bei Babys, der aber auch für bei der Insulinresistenz (Diabetes) und der Hungerregulation eine Rolle spielt

3. Bei Müttern mit zu geringer Kalorienaufnahme wird beim Baby mehr IGF2 abgerufen -> langfristig mehr Hunger mit erhöhten Blutzuckerspritzen führen und Diabetes begünstigen

• Aktivierung des Agouti-Gens -> Phänotyp mit gelbem Fell und erhöhtem Risiko für Adipositas, Diabetes und bestimmte Tumorerkrankungen

• Nachkommen variieren in Fellfarbe von Gelb bis Braun (Wildtyp), Fellfarbe korreliert eng mit dem Körpergewicht der Nachkommen

• Agouti-Gen kann durch spezielle methylenreiche Diät (Folsäure, Vitamin B12, Cholin, Betain) deaktiviert werden

• Wird trächtige Maus damit gefüttert -> Wurf mit höherem Anteil des braunen Wildtyps

-> Bereits während der intrauterinen Phase hat die Ernährung einen Einfluss auf die spätere Gesundheit

• Ernährung

• Stress

• Medikamente (Steroide, Acetaminophen etc.)

• Toxen (Nikotin, Alkohol etc.)

• Mikrobiome/Infektionen

• Unbekannte Umwelteinflüsse

• Übergewicht der Mutter

• Hormone

• Immunsystem

• Plazentafunktion

• Genom/Epigenom

• Unbekannte endogene Umwelteinflüsse

• Insulinresistenz/Diabetes mellitus Typ 2

• Dyslipidämie

• Arterielle Hypertonie

• KHK

• Apoplex

• Glomerulosklerose

• Cholestase/Steatosis hepatis

• Asthma bronichale/Heuschnupfen

• Allergien

• Atopische Dermatitis

• Diabetes mellitus Typ 1

• Infektanfälligkeit

• ADHS

• Autismus

• Depression, Ängstlichkeit, bipolare Störung

• Schizophrenie

• Leukämie, Non-Hodgkin Disease, Hodgkin-Lymphoma