Antiinfektiva 1

Antibiotika: Bakterien

Antimykotika: Pilze

Antivirale Mittel: Viren

Antiparasitika: Parasiten

Antiseptika (Desinfektionsmittel): breites Spektrum

Zellwandsynthesehemmung z.B. Penicilline, Cephalosporine

Proteinsynthesehemmung z.B. Makrolide, Tetracycline

DNA-/RNA-Synthesehemmung z.B. Chinolone, Rifampicin

Folsäurestoffwechselhemmung z.B. Sulfonamide

Störung der Zellmembran z.B. Polymyxine

gram positiv:

zweischichtige Zellwand, bis zu 80nm

mehrschichtige Mureinhülle

äußere Schicht aus Ribitol- oder Glycerol-Phosphat-Polymeren, stark polar und überwiegend anionisch

gute Permeation der Zellwand

gram negativ:

mehrschichtige Zellwand, 10-20nm

meist nur eine Mureinschicht

äußere Membran enthält Lipopolysaccharide

schlechte Permeabilität durch Lipiddoppelschicht

Stoffaustausch über Porine

Teichonsäure nicht vorhanden

Penam-Grundgerüst: aus Azetidin-2-on und Thiazolidin

hohe Baeyer-Spannung durch 90 Grad Bindungswinkel und hohe Reaktivität durch elektrophiles Carbonyl-C

irreversible Hemmung der Zellwandsynthese —> Bakterizide Wirkung

Suizid-Substrate für Transpeptidasen (verantwortlich für Quervernetzung des Mureins) —> fungiert als Peptidomimetikum für die Dialanyl-Peptideinheit

kovalente, kompetitive, irrevesible Hemmung der Transpeptidase

Peptidoglycan:

Polysaccharidkette aus N-Acetyl-D-glucosamin (NAG), N-Acetylmureinsäure (NAM) und D-Milchsäure

NAM und NAG leiten sich von Glucose ab

1ß-4 glycosidische Verknüpfung

durch Quervernetzung bildet sich flächiges Netz was die Bakterienzelle umgibt

Acylierungsmittel

hohe Ringspannung —> instabil

hohe Elektrophilie der Carbonylfunktion durch gewinkelte Konformation des Bizyklus —> erzwungene sp3-Hybridisierung, das freie Elektronenpaar des N kann nicht in Konjugation zur Carbonylfunktion treten —> fehlende Resonanzstabilisierung

ß-Lactam acyliert das Serin im aktiven Zentrum der Transpeptidase (Ser-OH Gruppe)

Bildung inaktivierender Enzyme: ß-Lactamasen

ß-Lactamase werden ebenfalls acyliert können jedoch hydrolytisch abgespalten werden und das vormals ß-Lactam liegt als inaktive Penicillosäure vor

Toxizität gering da Humanorganismen keine Transpeptidase besitzen

Hauptproblem bei Allergie: Konjugation mit Körpereigenenproteinen

Penicilloyl-Protein-Konjugat (Lysin-NH2 als Nucleophil)

Säurelabilität —> Modifikation der Acylseitenkette

limitierte Wasserlöslichkeit —> bessere Löslichkeit als Salze

limitierte Resorption —> Prodrugs

limitierte Wirkdauer —> durch Benzathin in schwerlösliches Salz überführt

Limitiertes Wirkspektrum —> Einführung einer Aminogruppe am Acyl-Rest

Resisztenzentwicklung —> ß-Lactamase-Blocker, Abschirmung des ß-Lactamrings durch sterisch aufwändigen Acylrest

oral nicht bioverfügbar (säurelabil)

gute Gewebepermeabilität —> Behandlung von Streptokokken-Infektion der Haut

wirksam primär gegen gram-positive Bakterien

variable Säure: Phenylessigsäure

gute orale Bioverfügbarkeit: Elektronegativer Sauerstoff am alpha-C-Atom der Acyl-Seitenkette —> Stabilität im magensauren Umfeld

primär wirksam gegen gram-positive Bakterien

ß-Lactamase empfindlich

variable Säure: Phenoxyessigsäure

oral wirksam, da säurestabil: Aminogruppe an alpha-C_Atom der Acyl-Seitenkette

ß-Lactamase empfindlich

zwitterionisch —> bessere Wirksamkeit gegen gramnegative Bakterien, ungünstig für Bioverfügbarkeit

Problem: Oligomerisierung —> Selbstacylierung in intermolekularen Reaktion

Harnstoffgruppe an alpha-C-Atom der Acylseitenkette

nicht säurestabil —> parenterale Verabreichung

ß-Lactamase empfindlich

anderer Angriffspunkt : Penicillin-Bindeprotein-2 (auch bei Zellwandsynthese)

peroral schlecht resorbiert —> Pivmecillinam (Einschleuß-Ester)

hochwirksam gegen gram-negative Bakterien z.B. Salmonellen, Typhus

Vorteile:

Penicillinase-resistent (durch sterische Abschirmung)

peroral applizierbar

Nachteil:

Zugang zur Transpeptidase erschwert (durch Abschirmung) —> geringere Wirkstärke

Modifikation der Penicilline durch raumfüllende Gruppen am ß-Lactamring

Kombination mit ß-Lactamase Inhibitor

z.B. Clavulansäure, Sulbactam und Tazobactam

beta-Lactam-Teilstruktur inaktiviert einige ß-Lactamasen durch irreversible Acylierung

—> besseres Spektrum, weniger Resistenz, höhere Wirksamkeit gegen gemischte Keime