Como ocorre a expressão do MHC I e II?
Todas as células nucleadas expressam MHC I, permitindo que o sistema imune monitore o interior celular (citoplasma). Já o MHC II é expresso apenas por células apresentadoras de antígenos, como células dendríticas, macrófagos e linfócitos B, que atuam no reconhecimento de antígenos extracelulares. Dessa forma, o sistema imunológico consegue realizar uma varredura tanto do que ocorre dentro das células quanto do que está presente no ambiente extracelular.
Como ocorre a ativação e migração dos linfócitos?
A ativação dos linfócitos T e B ocorre nos órgãos linfoides secundários após o reconhecimento de antígenos apresentados por moléculas de MHC, associado à coestimulação (CD28-B7) e à ação de citocinas. Após a ativação, os linfócitos proliferam e migram para seus locais de atuação. As células B permanecem principalmente em regiões dos linfonodos, onde se diferenciam em plasmócitos produtores de anticorpos. Os linfócitos T migram para os tecidos inflamados, onde os CD4⁺ produzem citocinas que coordenam a resposta imune e os CD8⁺ eliminam células infectadas por ação citotóxica.
Acerca da ativação dos linfócitos T, como ocorre e quais funções
assumem?
A ativação dos linfócitos T ocorre nos órgãos linfoides secundários e depende do reconhecimento do antígeno apresentado pelo MHC e de sinais de coestimulação. Os linfócitos T CD8⁺ são ativados por antígenos apresentados pelo MHC I e diferenciam-se em células citotóxicas capazes de destruir células infectadas ou tumorais. Já os linfócitos T CD4⁺ são ativados por antígenos apresentados pelo MHC II e atuam na coordenação da resposta imune por meio da produção de citocinas que estimulam macrófagos, linfócitos B e outras células do sistema imune.
Quais são os padrões de ativação de T CD4+?
As células T CD4⁺ são ativadas nos órgãos linfoides secundários após reconhecerem antígenos apresentados por APCs via MHC II, na presença de coestimulação e citocinas. Dependendo do microambiente de citocinas, diferenciam-se em diferentes subtipos:
Th0, Th naive → produz pouca quantidade de citocinas, praticamente
desprezível
Th1 → induzido por IL-12
Th2 → induzido por IL-4 (e ausência de IL-12)
Th17, Tfh e Treg (em contextos específicos)
Quais são os mecanismos efetores das células T CD4+?
Os mecanismos efetores não coexistem no mesmo nível, mas se modulam. Sempre haverá prevalência de um ou do outro, nunca de ambos.
Th1 → responsável pela resposta celular produzindo IFN-y e IL-2 →
ativa macrófagos e promove resposta celular
Th2 → responsável pela resposta humoral, na ausêcia de IL-12,
produzindo IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13 → ativa linfócitos B e
eosinófilos, estimula produção de anticorpos.
O que é o padrão Th1?
O padrão Th1 é uma resposta imune celular induzida pela IL-12 e regulada pelo fator de transcrição T-bet, sendo fundamental na defesa contra patógenos intracelulares. As células Th1 produzem principalmente IFN-γ e IL-2, promovendo a ativação de macrófagos, o aumento da expressão de MHC II e a melhora da apresentação de antígenos. Também produzem IL-3, GM-CSF, TNF e CCL2, que favorecem o recrutamento e a ativação de células inflamatórias. Além disso, podem contribuir para a eliminação de células infectadas por mecanismos como FAS/FAS-L.
O que é o padrão Th2?
O padrão Th2 é uma resposta imune predominantemente humoral, induzida pela IL-4 na ausência de IL-12 e regulada pelo fator de transcrição GATA3. As células Th2 produzem IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13, promovendo a ativação de células B, mastócitos e eosinófilos, além da produção de IgE. Esse padrão é essencial na defesa contra helmintos e está associado às reações alérgicas. A IL-10 reduz a ativação dos macrófagos e favorece o reparo tecidual (macrófagos M2), enquanto a IL-13 aumenta a produção de muco. Seus principais efeitos incluem ativação de eosinófilos e mastócitos, aumento da secreção de muco, expulsão de parasitas e promoção do reparo tecidual.
Como funcionam as principais citocinas relacionadas a esses padrões?
No padrão Th1, as principais citocinas são IFN-γ e IL-2. O IFN-γ ativa macrófagos, aumenta a expressão de MHC II e melhora a apresentação de antígenos, favorecendo a eliminação de microrganismos intracelulares. A IL-2 estimula a proliferação de células T e fortalece a resposta imune celular e inflamatória.
No padrão Th2, as principais citocinas são IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13. A IL-4 estimula células B e a produção de IgE; a IL-5 ativa eosinófilos; a IL-10 reduz a inflamação, inibe a atividade dos macrófagos e favorece o reparo tecidual; e a IL-13 aumenta a produção de muco e a ativação de mastócitos. Essas citocinas promovem a resposta humoral, a defesa contra helmintos e as reações alérgicas.
Assim, as citocinas Th1 estão relacionadas à imunidade celular contra patógenos intracelulares, enquanto as citocinas Th2 estão associadas à imunidade humoral, defesa contra parasitas extracelulares e modulação da inflamação.
Explique o desenvolvimento dos padrões.
Os padrões Th1 e Th2 desenvolvem-se a partir de células T CD4⁺ naïve (Th0) ativadas nos órgãos linfoides secundários. A presença de IL-12 induz a diferenciação em Th1 por meio da ativação do fator de transcrição T-bet, levando à produção de IFN-γ e ao desenvolvimento de uma resposta imune celular. Já a presença de IL-4 e a ausência de IL-12 induzem a diferenciação em Th2 por meio da ativação do fator GATA3, promovendo a produção de IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13 e o desenvolvimento de uma resposta humoral. Assim, o microambiente de citocinas determina a diferenciação das células T CD4⁺, e os padrões Th1 e Th2 regulam-se mutuamente para evitar respostas imunes conflitantes.
Como ocorre a ativação das células CD8+ e no que elas se diferenciam?
As células T CD8⁺ são ativadas ao reconhecerem antígenos apresentados por moléculas de MHC I, principalmente em células dendríticas, recebendo também sinais coestimulatórios e citocinas como IL-2 produzida por células Th1. Após a ativação, proliferam e diferenciam-se em linfócitos T citotóxicos (CTLs), responsáveis por destruir células infectadas ou tumorais, e em células T de memória, que garantem uma resposta mais rápida e eficaz em exposições futuras ao mesmo antígeno.
Quais são os mecanismos de destruição das CTLs contra células-alvos infectadas ou tumorais?
As CTLs (linfócitos T citotóxicos) destroem células infectadas ou tumorais por dois mecanismos principais: a liberação de grânulos citotóxicos, contendo perforina e granzimas, em que a perforina forma poros na membrana da célula-alvo e as granzimas induzem apoptose; e a via Fas-FasL, na qual o FasL da CTL liga-se ao receptor Fas da célula-alvo, desencadeando apoptose. Ambos os mecanismos eliminam a célula infectada e os microrganismos intracelulares presentes em seu interior.
O que é a exaustão das células T?
A exaustão das células T é um estado de perda progressiva da função dos linfócitos T, especialmente CD8⁺, que ocorre em infecções crônicas e no câncer devido à exposição prolongada a antígenos. Essas células passam a produzir menos citocinas, proliferam menos e apresentam menor atividade citotóxica. Esse processo é caracterizado pelo aumento da expressão de receptores inibitórios, como PD-1 e CTLA-4, que reduzem sua atividade. Embora ajude a limitar danos causados por inflamação crônica, a exaustão pode favorecer a persistência do patógeno ou do tumor e pode ser parcialmente revertida por terapias de bloqueio de checkpoints imunes, como os anticorpos anti-PD-1.
O que acontece após a resposta efetoras das CTLs?
Após a fase efetora, a maioria das CTLs sofre apoptose, enquanto uma parte se diferencia em células T CD8⁺ de memória. Essas podem ser de memória central, localizadas nos órgãos linfoides e com alta capacidade proliferativa, ou de memória efetora, que circulam pelos tecidos e respondem rapidamente a novas exposições ao mesmo antígeno. Essa memória imunológica garante respostas mais rápidas e eficazes em infecções futuras. A capacidade citotóxica das CTLs permanece a mesma independentemente dos padrões Th1 ou Th2; o que varia é o perfil de citocinas do ambiente imune.
Como os linfócitos B são ativados pelas células T CD4+?
Os linfócitos B reconhecem antígenos, os internalizam e os apresentam no MHC II para células T CD4+. Essas células ativadas expressam CD40L, que se liga ao CD40 dos B. Essa interação, junto com citocinas liberadas pelas T CD4+, estimula a proliferação, diferenciação e troca de classe dos B.
Quais citocinas determinam o tipo de anticorpo produzido?
O padrão de citocinas das células T CD4 define a classe de anticorpo:
Th1: induz IgG2 ou IgG4 (em mucosas, também IgA).
Th2: induz IgE e IgG1 (em mucosas, também IgA).
Qual a diferença entre antígenos T-dependentes e T-independentes?
T-dependentes: São proteínas. Ativam linfócitos B com ajuda de T
CD4+. Leva à troca de isotipo, hipermutação somática e memória.
T-independentes: São polissacarídeos, lipídios ou polímeros
repetitivos. Ativam diretamente os B (principalmente B-1 ou marginais). Produzem só IgM, com baixa afinidade e sem memória.
O que acontece com os linfócitos B nos centros germinativos?
Nos folículos linfóides, os B ativados entram em:
Hipermutação somática na zona escura (mutações no gene da Ig).
Seleção por afinidade na zona clara (com ajuda das Tfh e células dendríticas foliculares).
Células com alta afinidade:
Retornam para novos ciclos ou
Diferenciam-se em plasmócitos de longa vida (secretam anticorpos)
ou B de memória (resposta rápida futura).
Aula 4
O que é hipersensibilidade?
Hipersensibilidade é um distúrbio causado por respostas imunes excessivas ou inapropriadas que resultam em danos aos tecidos do próprio organismo.
Como esse termo surgiu?
O termo hipersensibilidade surgiu a partir da observação clínica de que indivíduos previamente expostos a um antígeno podem desenvolver respostas imunológicas exageradas em exposições posteriores. Nessas situações, o sistema imunológico responde de forma desregulada, podendo reagir contra componentes do próprio organismo (autoimunidade) ou contra antígenos normalmente inofensivos, como pólen e alimentos, resultando no desenvolvimento de doenças imunomediadas e danos aos tecidos.
Em que situações ocorrem a hipersensibilidade?
Pode ocorrer em três situações principais: contra autoantígenos, quando há falha na manutenção da tolerância imunológica e linfócitos T e B passam a reagir contra células e tecidos do próprio organismo, caracterizando doenças autoimunes; contra microrganismos, quando a resposta imunológica é excessiva ou o agente infeccioso resiste à eliminação, causando lesões teciduais e doença; e contra antígenos ambientais não microbianos, como pólen, poeira e alimentos, que normalmente são inofensivos, mas desencadeiam respostas imunológicas anormais em indivíduos suscetíveis, resultando em alergias.
O que é a hipersensibilidade tipo I?
A hipersensibilidade tipo I (reação alérgica imediata) é uma resposta imune mediada por IgE contra alérgenos normalmente inofensivos. Na primeira exposição, células apresentadoras de antígeno ativam linfócitos T CD4+, que se diferenciam em Th2 e produzem IL-4, estimulando linfócitos B a produzirem IgE. O IgE liga-se aos receptores FcεRI de mastócitos e basófilos, sensibilizando essas células. Na reexposição ao alérgeno, o entrecruzamento das moléculas de IgE ativa os mastócitos, promovendo desgranulação e liberação de histamina, caracterizando a fase imediata da reação. Também são produzidos leucotrienos e prostaglandinas, que intensificam a resposta inflamatória. A fase tardia ocorre entre 2 e 24 horas depois, com produção de citocinas e recrutamento de eosinófilos e outras células inflamatórias, causando inflamação persistente e lesão tecidual.
Quais os dois tipos de mediadores que os mastócitos podem liberar?
Os mastócitos liberam dois tipos de mediadores: os pré-formados e os neoformados. Os pré-formados ficam armazenados nos grânulos citoplasmáticos e são liberados imediatamente após a ativação, destacando-se a histamina, responsável por vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, broncoconstrição e prurido, além de enzimas proteolíticas. Os neoformados são sintetizados após a ativação e incluem leucotrienos e prostaglandinas, que intensificam a inflamação, a broncoconstrição e a produção de muco, além de citocinas como TNF, IL-4, IL-5 e IL-13, que recrutam células inflamatórias e mantêm a resposta alérgica.
Quais as fases da reação alérgica?
A reação alérgica ocorre em duas fases: a fase imediata e a fase tardia. A fase imediata acontece minutos após a reexposição ao alérgeno e resulta da ativação de mastócitos sensibilizados por IgE, que liberam histamina, prostaglandinas e leucotrienos, causando vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, broncoconstrição, produção de muco e prurido. A fase tardia ocorre entre 2 e 24 horas depois e é caracterizada pelo recrutamento de eosinófilos, neutrófilos e linfócitos T por citocinas como IL-5, IL-13 e TNF, promovendo inflamação persistente, lesão tecidual e agravamento dos sintomas alérgicos.
O que é a hipersensibilidade tipo II?
A hipersensibilidade tipo II, ou citotóxica mediada por anticorpos, ocorre quando anticorpos IgG ou IgM se ligam a antígenos presentes na superfície celular ou na matriz extracelular. Essa ligação pode ativar o sistema complemento, promover fagocitose, desencadear citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC) ou alterar a função de receptores celulares, causando lesão tecidual e destruição celular. Exemplos incluem reações transfusionais incompatíveis, eritroblastose fetal e anemia hemolítica autoimune.
O que é a hipersensibilidade tipo III?
A hipersensibilidade tipo III, ou mediada por imunocomplexos, ocorre quando anticorpos IgG ou IgM se ligam a antígenos solúveis, formando complexos imunes que se depositam em vasos sanguíneos e tecidos. Esses depósitos ativam o sistema complemento e recrutam principalmente neutrófilos, que liberam enzimas e mediadores inflamatórios, causando inflamação, lesão tecidual, trombose e, em casos graves, necrose. Exemplos incluem reação de Arthus, doença do soro, vasculite necrosante, glomerulonefrite, artrite reumatoide e lúpus eritematoso sistêmico.
O que são doenças causadas por anticorpos contra células fixas e antígenos teciduais? Exemplifique
As doenças causadas por anticorpos contra células fixas e antígenos teciduais são exemplos de hipersensibilidade tipo II, em que anticorpos IgG ou IgM se ligam a antígenos presentes na superfície celular ou em tecidos, provocando lesão por ativação do complemento, fagocitose ou citotoxicidade dependente de anticorpos (ADCC). A inflamação também pode ser agravada pela fagocitose frustrada, com liberação de enzimas no meio extracelular. Exemplos incluem a eritroblastose fetal, na qual anticorpos IgG maternos anti-Rh atravessam a placenta e destroem hemácias fetais Rh-positivas, e reações a medicamentos que induzem destruição de células sanguíneas, causando anemia hemolítica, trombocitopenia ou neutropenia.
O que são doenças causadas por anticorpos e pelo complexo antígeno x anticorpo Exemplifique
As doenças causadas por anticorpos e por complexos antígeno-anticorpo podem ocorrer por dois mecanismos: hipersensibilidade tipo II, em que anticorpos IgG ou IgM se ligam a antígenos fixos em células ou tecidos, causando lesão por ativação do complemento e fagocitose; e hipersensibilidade tipo III, em que anticorpos se ligam a antígenos solúveis, formando imunocomplexos que se depositam em vasos e tecidos, ativam o complemento e recrutam neutrófilos, gerando inflamação e dano tecidual. Um exemplo clássico da tipo III é a reação de Arthus, caracterizada pela formação local de imunocomplexos, ativação do complemento, recrutamento de neutrófilos e intensa reação inflamatória com edema e possível oclusão vascular.
O que é a hipersensibilidade tipo IV?
A hipersensibilidade tipo IV, ou hipersensibilidade tardia (DTH), é uma resposta imune mediada por células T, sem participação direta de anticorpos, que ocorre geralmente entre 24 e 72 horas após a exposição ao antígeno. Na fase de sensibilização, células apresentadoras de antígeno ativam linfócitos T, que se diferenciam em células de memória. Na reexposição, essas células liberam citocinas como IFN-γ, TNF e IL-2, além de quimiocinas que recrutam e ativam macrófagos. Os macrófagos ativados produzem mediadores inflamatórios que causam inflamação e dano tecidual. Em estímulos persistentes, pode ocorrer formação de granulomas. Exemplos incluem dermatite de contato, teste tuberculínico e rejeição de enxertos.
O que é vacina?
Uma vacina é uma preparação biológica que induz uma resposta imune ativa e específica, estimulando a formação de memória imunológica. Seu objetivo é preparar o sistema imunológico para reconhecer e combater rapidamente um patógeno, simulando uma infecção sem causar a doença. Dessa forma, em futuras exposições ao agente infeccioso, o organismo responde de maneira mais rápida e eficaz, prevenindo ou reduzindo a gravidade da infecção.
Como funciona a vacina inativada? Cite exemplos.
A vacina inativada é produzida com microrganismos mortos ou partes deles, incapazes de causar doença, mas ainda capazes de estimular o sistema imunológico. Como não se replicam no organismo, são mais seguras, especialmente para imunocomprometidos, porém costumam induzir uma resposta imune menos intensa, exigindo adjuvantes e doses de reforço. Exemplos incluem as vacinas contra influenza, hepatite A, raiva e poliomielite inativada (vacina Salk).
Como funciona a vacina viva atenuada?
A vacina viva atenuada é composta por microrganismos vivos enfraquecidos que conseguem se replicar de forma controlada no organismo sem causar doença em indivíduos saudáveis. Essa replicação induz uma resposta imune semelhante à infecção natural, ativando a imunidade humoral e celular e proporcionando proteção duradoura com poucas doses. Por conter agentes vivos, é contraindicada para imunocomprometidos e gestantes. Exemplos incluem as vacinas contra sarampo, caxumba e rubéola (tríplice viral), febre amarela, varicela e poliomielite oral (Sabin). Em casos raros, o microrganismo atenuado pode recuperar a virulência, como pode ocorrer com a vacina Sabin.
Como funciona as vacinas baseadas em macromoléculas? Cite exemplos.
As vacinas baseadas em macromoléculas utilizam componentes isolados de microrganismos, como proteínas, polissacarídeos ou toxinas inativadas, em vez do agente inteiro. São seguras por não conterem microrganismos vivos, mas geralmente necessitam de adjuvantes e doses de reforço para induzir uma resposta imune eficaz. Incluem as vacinas de subunidade proteica, como a da hepatite B; vacinas de toxoide, como as contra difteria e tétano; vacinas de polissacarídeos capsulares, como as contra pneumococo e meningococo; e vacinas conjugadas, nas quais polissacarídeos são ligados a proteínas para aumentar a imunogenicidade, como a vacina contra Haemophilus influenzae tipo b (Hib).
Como funciona a vacina com vetor viral? Exemplifique
As vacinas com vetor viral utilizam vírus geneticamente modificados e não causadores de doença para transportar o gene de um antígeno até as células do indivíduo. Essas células passam a produzir o antígeno, estimulando tanto a resposta humoral, com produção de anticorpos, quanto a resposta celular, com ativação de linfócitos T. Um exemplo é a vacina contra a COVID-19 da AstraZeneca, que utiliza um adenovírus de chimpanzé não replicante para transportar o gene da proteína Spike do SARS-CoV-2. Outras vacinas, como algumas desenvolvidas contra Ebola e Zika, também utilizam vetores virais recombinantes.
Como funciona a vacina com DNA? Exemplifique.
As vacinas de DNA utilizam plasmídeos contendo o gene que codifica um antígeno do patógeno. Após a inoculação, as células do organismo produzem esse antígeno, que estimula respostas imunes humoral e celular. Além disso, sequências CpG presentes no DNA plasmidial ativam a imunidade inata por meio do TLR9, potencializando a resposta adaptativa. Entre as vantagens estão a estabilidade e a facilidade de armazenamento, mas as primeiras gerações apresentaram baixa eficácia devido à limitada produção de antígeno. Atualmente, essa tecnologia continua em desenvolvimento para diversas doenças, com foco em aumentar sua imunogenicidade.
Como funciona a vacina com mRNA? Exemplifique.
As vacinas de mRNA utilizam moléculas de RNA mensageiro que codificam antígenos do patógeno. Após serem introduzidas nas células por nanopartículas lipídicas, o mRNA é traduzido em proteínas antigênicas que estimulam respostas imunes humorais e celulares. Essa tecnologia permite rápido desenvolvimento, não exige cultivo do patógeno e pode combinar diferentes antígenos em uma única vacina. As nanopartículas lipídicas também atuam como adjuvantes, ativando a imunidade inata. Exemplos incluem as vacinas contra a COVID-19 da Pfizer e da Moderna.
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