Antiinfektiva 3

wirken fungistatisch oder fungizid

Ergosterolbiosynthese: Azole, Morpholine, Allylamine

ß-1,3-d-Glucan-Synthase-Komplex: Echinocandine

Zellwandfunktion: Polyen-Makrolide

Mikrotubuli-Apparat: Griseofulvin

DNA-/RNA-Funktion: Flucytosin

Störung der Zellwand

•Inhibitoren der Glucansynthase: Echinocandins

•Inhibitoren der Chitinsynthese: Nikkomycin

Störung der Zellmembran

•Inhibitoren der Ergosterolbiosynthese: Azoles/Allylamines

•Direkte Membranbeeinflussung: Polyene-Makrolide

Inhibitoren der DNA/RNA-Funktion

•Flucytosin

Inhibition der Proteinbiosynthese

•Sordarins

•Azasordarins

Inhibitoren des Mikrotubulin-Apparats

•Griseofulvin

D – Dermathophyten (Trichophyton interdigitalis)

H – Hefe (Candida albicans)

S – Schimmelpilze (Aspergillus fumigatus)

Allylamine: Squalen-Monooxygenase

Azole: 14a-Demethylase

Morpholine: delta14-Reduktase, delta7, delta8-Isomerase

Target: Squalen-Epoxidase

▪ Nichtkompetitiver Mechanimus

▪ Squalenakkumulation & Ergosterolmangel

Naftifin (Exoderil®): ausgeprägter First-Pass

Effekt und wird daher topisch eingesetzt

Terbinafin (Lamisil®): Licht geschützt lagern, kann

oral verabreicht werden, Bioverfügbarkeit 50%,

t1/2 = 22h, stark Lipophile => bindet zu 99% an

Plasmaproteine

▪ Breites antimykotisches Wirkungsspektrum: Dermatophyten, Hefepilze, Schimmelpilze und dimorphe Pilze

▪ Fungistatisch oder fungizid

▪ Target: Inhibitoren der Lanosterol-14α- demethylase (CYP51A1)

▪ Wirksam gegen proliferierende Pilzstrukturen, gegen Pilzsporen kaum wirksam

Topische Vertreter = Imidazole

Systemische Vertreter = Triazole

Strukturelle Anforderungen:

▪ Essenziell ist der schwach basischer Imidazol- oder 1,2,4-

Triazolring, der mit seinem N-3- bzw. N-4- Atom an das

Häm-Eisen der 14α- Demethylase koordiniert

▪ Linker von zwei C-Atomen

▪ Dihalogen-substituierten Aromaten

▪ Lipophilie des Aromaten begünstigt Penetration in die

Lipidmembran der Pilzzelle

▪ Variable Seitenkette mit einem terminalen Heterozyklus

oder Aromaten

Außnahmen: Tetra- bzw. Triarylmethane Clotrimazol und Bifonazol

Clotrimazol (Canesten®)

▪ große Bedeutung als OTC-Medikament zur topischen Anwendung in der Selbstmedikation

▪ ausgeprägter First-Pass- Metabolisierung => systemisch wirkungslos

Ketoconazol (Nizoral®)

▪ Risikos lebertoxischer Wirkungen

▪ Lebertoxizität = Klasseneffekt der Azol-Antimykotika anzusehen, doch sind Inzidenz und Schweregrad bei Ketoconazol besonders ausgeprägt.

▪ Nur noch topisch bei Dermatomykose und seborrhoischer Dermatitis verwendet

Vorteile:

▪ niedrigerer pKS-Wert im Bereich von 1,8–2,9 => bei physiologischem pH-Wert liegt geringer Anteil protoniert vor

▪ Höhere Nukleophilie erleichterte Bildung von Low-Spin-Komplexen mit dem Häm-Eisen-Ion über das freie Elektronenpaar eines sp2-hybridisierten Stickstoffs

▪ Selektivität für 14α-Demethylase der Pilzzelle gegenüber CYP-Enzymen im Humanorganismus erhöht

Beispiel:

▪ Ketoconazol (pKS = 6,5) liegt in der Pilzzelle von Aspergillus fumigatus, die pH-Gradienten bis 5 aufweist, zu 90% protoniert vor => unwirksam.

▪ Voriconazol (pKS = 1,8) nur unwesentlich protoniert => wirksam

Oral wirksames Antimykotika mit Triazolstruktur

▪ weniger lipophil (logP = 1,0) als Imidazole

▪ besser wasserlöslich und kann daher intravenös appliziert werden

▪ Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe > 90%

▪ Die Halbwertszeit beträgt 30h

▪ potenter CYP2C9- und CYP2C19-Inhibitor

▪ Ist liquorgängig => bei Pilzinfektionen des Gehirns einsetzbar

Selektive antimykotische Wirkung durch höhere Affinität der

zum Ergosterol der Pilzzellmembran als zum Cholesterol

Zwei Mechanismen:

1. Mycosamin-vermittelte Bindung an Ergosterol & Hemmung

Ergosterol-abhängiger Transportproteine in der Pilzzellmembran

2. Membranpermeabilisierung durch eine zylindrische Anordnung der amphiphilen Makrolid Polyene in der Pilzzellmembran und Bildung künstlicher Ionenkanäle

Amphotericin B

Inhibitoren des β-1,3-D-Glucan-Synthase-Komplexes

▪ Echinocandine sind lipophil substituierte, zyklische Polypeptide amphiphiler Natur

▪ Auch als Lipopeptide bezeichnet

Grundgerüst

▪ zyklisches Hexapeptid aus ungewöhnlichen Aminosäuren

▪ Mit Acyl-Seitenkette über eine Amidbindung verknüpft ist

▪ lange lipophile Seitenkette => amphiphiler Charakter => hämolytischen Eigenschaften

Inhibitoren der DNA-/RNA Funktion

▪ Flucytosin (5-Fluorcytosin) = Antimetabolit

Wirkungsmechanismus

▪ Flucytosin ist ein Prodrug (durch Cytosin-Desaminase metabolisiert)

—> Cytosin-Desaminase nur in bestimmten Pilzen und Bakterien vor, weshalb in der Humanzelle eine Transformation von Flucytosin in Fluorouracil kaum stattfindet

▪ Fluorouracil hemmt in Form des 5-Fluorodesoxyuridinmonophosphats die Thymidilat-Synthase und damit die DNA-Synthese

(falscher Baustein wird in RNA eingebaut und dadurch entsteht 5-Fluorodesoxyuridinmonophosphats)

Inhibitoren des Mikrotubuli- Apparates

▪ Griseofulvin (Hauptvertreter) ist eine Spiroverbindung

▪ Nur (2S,6R)-Isomer ist biologisch aktiv

▪ Wirkspektrum eng

▪ Griseofulvin wird oral appliziert und dient zur Therapie der durch Dermatophyten verursachten Mykosen der Haare und der Nägel (Onychomykosen)

▪ Griseofulvin reichert sich bevorzugt in der Haut und in der Skelettmuskulatur an

▪ Grob kristallines Griseofulvin wird praktisch nicht resorbiert => in mikronisierter oder ultramikronisierter Form eingesetzt

▪ Besitzen nur eine Form von Nukleinsäuren (DNA oder RNA)

▪ Nukleinsäure von Proteinhülle umgeben (i.e., Kapsid)

▪ Es gibt nackte und behüllte Viren

▪ Gelten nicht als Lebewesen

▪ Besitzen keinen eigenen Stoffwechsel

▪ Außerhalb einer lebenden Zelle

▪ nicht vermehrungsfähig

1. Adsorption

2. Penetration

3. Uncoating

4. Replikation und Transkription

5. Zusammenbau und Reifung

6. Knospung und Freisetzung

▪ Ziel: Selektive Hemmung der Virusreplikation

▪ Problem: Viren verwenden die biochemische Maschinerie der Wirtszelle zur Produktion neuer Viren => nur wenige Angriffpunkte für die gezielte Therapie

Angriffspunkte spezifischer Virusstatika

▪ DNA-Polymerase-Inhibitoren

▪ Reverse-Transkriptase-Inhibitoren

▪ Neuraminidase-Inhibitoren

▪ Inhibitoren des Uncoatings (M2-Ionenkanal)

▪ HIV-Protease-Inhibitoren

▪ HIV-Integrase-Inhibitoren

▪ Entry-Inhibitoren

▪ HCV-Protease-Inhibitoren (NS3/4A- Inhibitoren)

▪ NS5A-Inhibitoren

▪ NS5B-Polymerase-Inhibitoren

Virustatika verfügbar gegen

▪ Herpes-simplex-Virus (HSV-1, HSV-2), der Erreger von

Lippenbläschen (Fieberbläschen, Herpes labialis) bzw.

Genitalherpes (Herpes genitalis)

▪ Varizella-Zoster-Virus (VZV) mit Windpocken (Varizellen)

als Erstinfektion sowie als Rezidiv die Gürtelrose (Zoster)

▪ Zytomegalie-Virus (CMV), das bei Immunschwache

lebens- und augenlichtbedrohende Infektionen verursacht

▪ Nukleosidanaloga

▪ Nukleotidanaloga

▪ Pyrophosphatanaloga

▪ Nukleosidanaloga => falsche Substrate, die umgesetzt werden und die Aktivität der viralen Polymerase dadurch hemmen

▪ Aufgrund hoher Ähnlichkeit zu viralen Nukleinbausteinen verdrängen sie diese, ohne aber deren Funktion einnehmen zu können

▪ Nucleosidanaloga sind Antimetabolite

▪ Durchbruch mit Aciclovir

▪ Effekt: Zerstörung des Immunsystems => Auftreten opportunistischer Infektionen sowie Tumore

—> erworbene Immunschwäche-Syndrom (AIDS, aquired immune deficiency syndrome)

▪ Ursache: Infektion von Makrophagen und T-Helferzellen (auch CD4- positive Lymphozyten genannt) mit dem Humanen Immunschwache-Virus (HIV)

▪ Übertragung: infektiöse Körperflüssigkeiten

▪ Die Standardtherapie: Kombination von mindestens 3 antiretroviralen Arzneistoffen HAART (highly active antiretroviral therapy)

1. nukleosidanalogen Reverse-TranskriptaseInhibitoren (NRTI)

2. einen nichtnukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI)

3. einen HIV-Protease-Inhibitor oder einen HIV-Integrase-Inhibitor ein

Parasitische Arthropoden (Gliederfüßer), meist sechsbeinige Insekten (Insecta; Läuse, Flöhe, Wanzen) oder achtbeinige Spinnentiere (Arachnida: Milben, Zecken)

Ektoparasiten leben tlw. längere Zeit auf der Körperoberfläche oder auch in der Haut des Wirtes

Übertragung:

▪ Haut-zu-Haut-Kontakt

▪ Bettwäsche

▪ Kleidung

▪ Geschlechtsverkehr

• Slipophile Substanzen => Insektenkutikula rasch durchdringbar

• Ausgeprägt neurotoxisch (Na+-Kanal-Agonisten)

• Niedrige bis sehr niedrige Dampfdrücke

• Bei Raumtemperatur = viskose Flüssigkeiten oder kristallin

• Pyrethrine nicht fotostabil und zerfallen innerhalb von 24h

• Pyrethroide (e.g., Permethrin) können über Wochen und Monate stabil sein und persistieren lange in der Umwelt

▪ Pyrethroide wirken blitzschnell und rufen bei nahezu allen Insekten und Spinnentieren eine sofortige Paralyse hervor (sog. Knock- Down-Effekt)

▪ Die immobilisierten Insekten können sich aber gerade bei Pyrethrinen und kurz wirkenden Pyrethroiden durch metabolischen Abbau der Insektizide wieder erholen

▪ Um diese Reversibilität aufzuheben, werden die Pyrethroide mit dem nichtinsektiziden aber synergistisch wirkenden CYP-Inhibitor Piperonylbutoxid kombiniert

Dimeticon (Polydimethylsiloxan, PDMS) ist ein Silikonöl, das als

Entschäumer und als Pedikulozid eingesetzt wird

▪ Wirkmechanismus: Niedrigen Oberflächenspannung. Dimeticon spreitet sehr gut => verteilt sich auf Kopfhaut und Haaren sehr gut => überzieht die mikroskopische Chitinhülle der Kopfläuse => dringt in die feinen Stigmen und Tracheen ein => verdrängt Sauerstoff verdrängt => Ersticken

▪ Als Antidot: Dimeticon bei Spülmittel-Intoxikationen

▪ Gruppe von Wirkstoffen für die Behandlung eines Wurmbefalls

▪ Wirkmechanismen:

Antihelminthika haben antiparasitäre, antihelminthische, antiprotozoische und ovizide Eigenschaften.

Sie zielen selektiv auf Stoffwechselprozesse der Parasiten ab, zum Beispiel auf die Zellteilung, Ionenkanäle oder die Muskelkontraktion (neuromuskuläre Transmission).

Dadurch führen sie zu einer Abtötung oder einer Lähmung der Würmer, was ihre Elimination ermöglicht.

▪ Einige Wirkstoffe sind zusätzlich gegen Protozoen wirksam.

Antiprotozoenmittel sind Arzneimittel gegen Infektionen mit Protozoen wie Amöben, Trichomonaden, etc.

1. Mittel gegen Amöbiasis, Trichomoniasis und Giardiasis:

   ▪ Nitroimidazole

2. Malariamittel:

   ▪ Proguanil

   ▪ Mefloquin

3. Mittel gegen Leishmaniasis und Trypanosomiasis

   ▪ Pentamidinisethionat

4. Diverse Tierarzneimittel