Hormonsystem 2

▪ Steran – 4 verknüpfte Ringe, 6 Stereozentren → 64 verschiedene Stereoisomere möglich

▪ Aber alle Steroidhormone leiten sich vom Gonan (= 1 Stereoisomer) ab

▪ Konformativ starre Moleküle → fixierte Positionen → Rezeptorbindung

Strukturelle Merkmale der natürlichen Steroidhormone:

▪ Anguläre Methylgruppen (meist C10 und C13)

▪ Doppelbindung(en)

▪ Substituten an C17

▪ Sauerstofffunktion an C3

▪ Glucocorticoide

▪ Mineralcorticoide

▪ Androgene

Mineralcorticoid

▪ Sind an der Regulation des Elektrolyt- und Wasserhaushaltes beteiligt

▪ Bindung an zytostolischen Mineralcorticoid-Rezeptor → Expression von Na+/K+- ATPase sowie die Biosynthese von Na+ und K+ Kanälen

▪ Verstärkte Rückresorption von Na+ Ionen

▪ vermehrte Ausscheidung von K+ und H+ und NH4+

▪ Blutvolumen & Blutdruck steigen

▪ Cortisol 1000-fach höhere Plasmakonzentration als Alsdosteron

▪ Cortisol bindet hochaffin an Mineralcorticoid-Rezeptor

▪ Oxidation zum inaktiven Cortison

▪ Mineralcorticoide Wirkung etwa 125-fach verstärkt im Vergleich zu Hydrocortison

▪ Geringer glycocorticoider Effekt

▪ In Kombination mit Hydrocortison als Subsitutionstherapeutikum bei Morbus Addison

▪ Beim Salzverluststyndrom und bei orthostatischer Hypotonie

▪ bei rheumatischen, allergischen und immunologischen Erkrankungen (z.B. Hauterkrankungen, Asthma)

▪ Potente antiphlogistische, antiallergische und immunsuppressive Wirkung

▪ zur Substitutionstherapie bei Nebennierenrindeninsuffizienz und adrenogenitalem Syndrom

▪ zur Prophylaxe eines Hirnödems bei primären Hirntumoren und Hirnmetastasen

▪ Antiinflammatorische und immunsuppressive Wirkung

▪ Förderung der Gluconeogenese aus Aminosäuren sowie Hemmung der Glucoseaufnahme im peripheren Gewebe

▪ Hemmung der Proteinbiosynthese in der Muskulatur und Stimulation der Proteolyse (katabole Wirkung)

▪ Förderung der Lipolyse peripherer Fettdepots und Fettspeicherung (im Extremfall: Stiernacken, Vollmondgesicht)

▪ eine Unterdrückung der knochenaufbauenden Osteoblastenaktivität

▪ eine Schwächung der Mukosaschutzschicht des Magens durch Hemmung der PGE2-Bildung

→ Für die therapeutische Wirksamkeit sind primär die genomischen Effekte der Glucocorticoide relevant

▪ antiphlogistische Eigenschaften zu stärken

▪ Endokrine Effekte zu unterdrücken

▪ Systemische von topischer Wirksamkeit zu trennen

▪ Stark lipophil, daher schlecht ausscheidbar

▪ Durch Sulfatierung und Glucoronidierung polarer und nierengängig

▪ In Leber durch Redox- und Konjugationsprozesse metabolisiert

▪ Endprodukt mit dem Harn ausgeschieden

▪ Glucocorticoide zur systemischen Anwendung

▪ topisch-dermal wirksame Glucocorticoide (Dermocorticoide)

▪ inhalativ wirksame Glucocorticoide

▪ Glucocorticoide zur lokalen Anwendung am Auge

▪ Dehydrierung Meist auf mikrobiologischem Weg

▪ 11𝜷-Hydroxylierung Meist auf mikrobiologischem Weg

▪ 9𝜶–Fluorierung

▪ Dehydratisierung

▪ Einführen einer Doppelbindung

▪ Addition von Hypobromiger Säure

▪ Eliminierung von Bromwasserstoff – Epoxidbildung

▪ Ring-Öffnung mit Fluorwasserstoff

▪ 16𝜶–Methylierung

▪ Cu2+ -katalysierte Addition der Grignard-Verbindung Methylmagnesiumiodid

▪ 16𝜷–Methylierung

▪ Cycloaddition von Diazomethan

▪ Pyrolyse

▪ Stereospezifische Hydrierung

▪ 17𝜶–Hydroxylierung

▪ Epoxidierung

▪ Ring-Öffnung mit HBr

▪ Reduktive Bromidentfernung

▪ Ausgangspunkt der Sexualhormone = Pregnenolon

▪ CYP-Enzym katalysierte Umsetzungen = Irreversibel

▪ Steroid-Dehydrogenasen können mitunter auch die Rückreaktion katalysieren

Geschlechtsspezifisch Wirkungen

▪ fördern die Ausbildung der sekundären männlichen Geschlechtsorgane

▪ steuern Spermatogenese, Potenz sowie Libido

▪ halten die Funktion der akzessorischen Geschlechtsdrüsen (Bläschendrüse, Prostata) aufrecht

Geschlechtsunspezifisch Wirkungen

▪ besitzen eine Protein-anabole Wirkung

▪ fördern die Stimulation der Osteoblastentätigkeit und damit das Knochen-, Muskel- und Längenwachstum

▪ beeinflussen das Hautbild, indem sie Wachstum undProduktion der Talgdrüsen stimulieren

▪ Zur Behandlung beninger Prostatahyperplasie

▪ Agiert als Transition-State- Mimikry

▪ Binden am Androgen-Rezeptor

▪ Fördern Aufbau körpereigener Gewebe

▪ Erhöhen Proteinsynthese in Muskelzellen

▪ Bei Eiweißmangelerkrankungen

Sexualhormone, die im Zusammenwirken mit Gestagenen im weiblichen Organismus essenzielle biologische Prozesse steuern und der Ausbildung sekundärer weiblicher Geschlechtsorgane dienen

Verwendung

▪ Zur Hormonsubstitution und hormonaler Kontrazeption

▪ Anti-Estrogene beim hormonabhängigen Mammakarzinom

▪ wirken wachstums- und proliferationsfördernd auf Uterus, Endometrium, Vaginalepithel, Tuben und Brustdrüsen

▪ regulieren den Aufbau der Uterusschleimhaut in der ersten Hälfte des ovulatorischen Zyklus (Follikelphase)

▪ bewirken eine Stimulation der Osteoblasten,

▪ führen bei Mann und Frau zum Schließen der Epiphysenfuge

▪ beeinflussen das Hautbild, indem sie Wachstum und Produktion der Talgdrüsen drosseln

▪ Im Corpus luteum (Gelbkörper) und bei schwangeren Frauen in der Plazenta gebildet

▪ Progesteron physiologisch am wichtigsten

▪ Progesteron Schlüsselsubstanz in der Biosynthese der NNR-Hormone

Verwendung

▪ Hormonale Substitutionstherapie

▪ Hormonale Empfängnisverhütung

▪ sekretorische Differenzierung des proliferierten Endometriums und die Unterdrückung von Uteruskontraktionen

▪ Verengung des Cervix uteri und eine Erhöhung der Viskosität des Zervikalsekrets

▪ Senkung der Tubenmotilität

▪ Stimulation der Alveologenese und der Milchbildung in der Brust

▪ thermogenetische Wirkung durch Erhöhung der Basaltemperatur um 0,3–0,5 °C

▪ Verhinderung weiterer Ovulationen durch Hemmung der Ausschüttung von LH und LTH (laktotropes Hormon, Prolaktin)

▪ die Antagonisierung der Estrogeneffekte auf den Lipidstoffwechsel

▪ Mifepriston „Abtreibungspille“

▪ Hoch potenter Progesteron- und Glucocorticoid-Rezeptor Antagonist