Wie werden am Parasympathikus angreifende Arzneistoffe unterteilt?
➢ Muscarinrezeptor-Agonisten
➢ Cholinesterase-Inhibitoren
➢ Muscarinrezeptor-Antagonisten
Was bewirkt der Parasympathikus?
Tropothrophe Reaktionen zur
▪ Erholung des Organismus
▪ Konservierung der Körperenergie
▪ Verdauung und Ausscheidung
Biosynthese und Abbau von Acetylcholin
Biosynthese im Zytoplasma der cholinergen Neuronen aus Cholin (Aminoalkohol) und Acetyl-Coenzym A
Katalysiert von Cholin-Acetyltransferase
Abbau von Acetylcholin im Synaptischen Spalt -> Acetylcholinesterase (AChE)
Cholin wird über Na+-Cholin Symporter wieder in das Neuron aufgenommen
Wie erfolgt die Cholinerge Neurotransmission?
Efferente Bahnen des Parasympathikus:
➢ 2 hintereinandergeschaltete Neuronen -> Präganglionär und Postganglionär
Postganglionär wird Acetylcholin ausgeschüttet -> bindet an Muskarinische Rezeptoren
Motorische Endplatte: Bindung von Acetylcholin an Nicotinische Rezeptoren
Welche muscarinische Rezeptoren gibt es?
Muscarinische Rezeptoren -> G Protein-gekoppelte Rezeptoren
M1-M5 Rezeptor
➢ M1, M3, M5: Gq-gekoppelt -> Aktivierung der Phospholipase C -> exzitatorisch
➢ M2 und M4: Gi/o-gekoppelt -> Hemmung der Adenylatcyclase -> inhibitorisch
Wie sind nikotinische Rezeptoren aufgebaut?
Nikotinische Rezeptoren -> Ligandengesteuerte Ionenkanäle Na+-Einstrom wenn Rezeptor aktiviert wird, K+ strömt aus -> Membrandepolarisation
Besteht aus 5 Subunits (funktioneller Rezeptor = Pentamer)
Unterscheidung zwischen muskulären und neuronalen Typ
Welche Wirkungen hat Acetylcholin?
▪ Pupillenverengung (Miosis),
▪ Senkung der Herzfrequenz (negativ chronotroper Effekt, über M2-Rezeptoren) sowie Vasodilatation (M3-vermittelte NO-Bildung im Endothel),
▪ Verringerung der Kontraktionskraft des Herzens (negativ inotroper Effekt),
▪ Stimulation der Drüsensekretion (Speichel, Magensaft, Bronchialsekret, Schweiß),
▪ Zunahme des Tonus der glatten Muskulatur des Magen-Darm-Kanals, des Urogenitaltrakts und der Bronchien; der Tonus der Schließmuskeln (Sphinktertonus von Magen-Darm, Blase) wird erniedrigt.
Was sind Muscarinrezeptor Agonisten und nenne zwei Beispiele?
▪ Binden direkt an Acetylcholinrezeptoren = Direkte Parasympathomimetika
▪ Vergleich indirekte Parasympathomimetika
▪ Da Acetylcholin rasch inaktiviert wird:
➢ Elektronische Stabilisierung
➢ Sterische Abschirmung
z.B. Carbachol, Bethanechol
Welche Vorteile hat Carbachol im Vergleich zu Acetylcholin?
▪ In Carbachol bioisosterer Austausch der Methyl-Gruppe in Acetyl-Substruktur durch ein Amin
▪ Austausch der hydrophoben Methyl Gruppe durch polaren Rest möglich
▪ Hydrolysestabilität durch elektronischen Effekt der Carbamoyl-Gruppe: Chemische und enzymatische Stabilität erhöht
Welche Vorteile hat Methacholin im Vergleich zu Acetylcholin?
▪ Zusätzliche Methyl-Gruppe um Carbonylfunktion abzuschirmen
▪ Verminderte Bindung an Esterase -> erhöhte enzymatische Stabilität
▪ Größere Reste (zB Ethyl-, Propyl-) hätten stärkeren Abschirmeffekt, aber verminderte Rezeptorbindung
Welche Vorteile hat Bethanecholchlorid im Vergleich zu Acetylcholin?
▪ Sowohl elektronische Stabilisierung als auch sterische Abschirmung
▪ zeigt hohe Affinität zu den Muscarinrezeptoren des Gastrointestinaltrakts und der Blasenmuskulatur
▪ Einsatz oral bei bei Darm- und Blasenatonie
▪ Aber geringe Resorption aus Gastrointestinaltrakt
▪ S-konfiguriertes Bethanechol = Eutomer
▪ R-Bethanechol = schwacher Inhibitor der Cholinesterase -> trägt indirekt zur Wirkung des Racemats b
Was ist Pilocarpin?
▪ Verwendet zur Glaukom-Therapie
▪ Hauptalkaloid in Blättern von Pilocarpus jaborandi
▪ Enantiomerenrein gewonnen durch Extraktion mit salzsaurem Ethanol
▪ Schwache Base -> mesomeriestabilisiertes, zyklisches Amidinium-Kation
Was sind Indirekte Parasympathomimetika und wie werden sie unterteilt?
▪ Hemmen Abbau von Acetylcholing -> Anreicherung von Acetylcholin in der Nähe von Rezeptoren
▪ = Acetylcholinesterase-Inhibitoren
▪ Einteilung in 3 Gruppen:
➢ Pseudoirreversible Inhibitoren: Carbamidsäureester (Stigmine)
➢ Reversible Inhibitoren: Inhibitoren ohne Esterstruktur (Antidementiva)
➢ Irreversible Inhibitoren: Phosphorsäureester (Organophosphate) (Insektizide und Nervengase)
Wie werden Cholinesterasen unterschieden?
▪ Acetylcholinesterase
➢ Hauptverantwortlich für Wirkung
➢ Serinhydrolase
➢ Synaptisches Enzym -> in unmittelbarer Nähe zu Rezeptoren lokalisiert
➢ Effiziente Hydrolyse von Acetylcholin nach Dissoziation vom Rezeptor
➢ Eines der effizientesten Enzyme überhaupt: Inaktivierung erfolgt ca. 100-millionenfach schneller als unkatalysierte Reaktion
▪ Butyrylcholinesterase
➢ Kommt in vielen Geweben und im Blutplasma vor -> niedrige Substratspezifität
Funktion der Aminosäuren im katalytischen Zentrum
• Ser als Nukleophil für Esterspaltung
• Aliphatische OH-Gruppe allerdings nur schwache nukleophile Eigenschaften, Ser alleine nicht in der Lage Reaktion zu katalysieren
• His als Säure-Basen Katalysator, Glu als Unterstützer
Welche Carbamidsäureester gibt es und wie sind sie aufgebaut?
▪ Physostigmin als Leitstruktur
▪ Hauptalkaloid in den Samen der westafrikanischen Kalabarbohne (Physostigma venenosum)
▪ Aber: Physostigmin geringe therapeutische Breite (kann Blut-Hirn Schranke überwinden) und Hydrolyse-empfindlich
▪ Neostigmin:
➢ Quartäre Ammoniumstruktur - nicht mehr zentral aktiv da permanent ionisiert (Aber: geringe Resorption)
➢ Dimethylcarbamat-Gruppe: zusätzliches Methyl erhöht Elektronendichte am Stickstoff (+I-Effekt), verbesserte Interaktion mit benachbarter Carbonyl-Gruppe – > Angriff durch Wasser erschwert -> erhöhte Stabilität
Welche Inhibitoren ohne Esterstruktur gibt es und wofür werden sie eingesetzt?
▪ Zur Behandlung von Demenzerkrankungen
▪ Morbus Alzheimer: Verlust der cholinergen Neuronen im im basalen Vorderhirn
▪ Beeinträchtigt Biosynthese, Speicherung und Freisetzung von Acetylcholin
▪ Cholinesterase-Inhibitoren um das cholinerge Defizit zu beheben
▪ Kompetitive und reversible Inhibitoren da keine Esterstruktur
(Ausnahme Rivastigmin)
▪ Tertiäre Amine -> können Blut-Hirn Schranke in ungeladener Form überwinden
▪ Selektiv oder nicht-selektiv für Acetylcholinesterase relativ zur Butyrylcholinesterase
z.B. Rivastigmin, Donepezil, Galantamin
Vergleiche die Wirkungen von Rivastigmin, Donepezil und Galantamin.
▪ Rivastigmin (Exelon®)
➢ Zusätzlicher Methylrest erhöht Lipophilie und damit Resorption
➢ Kein quartäres Ammonium -> kann Blut-Hirn Schranke passieren
➢ Halbwertszeit orale Applikation: 1 h, aber Zeitraum der Enzymhemmung 9 h
▪ Donepezil (Aricept®)
➢ Bindet nicht direkt an katalytisches Zentrum, sondern an Acyl-Bindestelle und periphere Bindestelle am Zugang zu katalytischem Zentrum
➢ Halbwertszeit Eliminierung (renal): 70h
▪ Galantamin (Reminyl®)
➢ Alkaloid aus bestimmten Schneeglöckchen-Arten
➢ Bindung ans katalytische Zentrum inklusive Bindestelle für kationische Gruppen (nicht Azepin-N, sondern Doppelbindung des Cyclohexen-Rings)
➢ Zusätzlich allosterischer Modulator von postsynaptischen nicotinischen Acetylcholinrezeptoren und analgetische Wirkung (Vgl. Codein)
➢ Halbwertszeit: 7h
Was sind Phosphorsäureester und wie ist die Struktur-Aktivitätsbeziehung?
Organophosphate
Irreversible Inhibitoren -> hohe Toxizität
Ester der Phosphorsäure (Insektizide) und Phosphonsäure (Nervengase)
Veresterung des Ser im katalytischen Zentrum -> stabile kovalente Bindung
Wie wirken Parasympatholytika und wie werden sie eingesetzt?
Wirkungen:
➢ Erschlaffung der glatten Muskulatur der Bronchien, des Urogenitaltrakts und des Magen-Darm-Kanals,
➢ Pupillenerweiterung (Mydriasis),
➢ Erhöhung der Herzfrequenz,
➢ Hemmung der Speichel-, Magensaft-, Bronchial- und Schweißsekretion.
Einsatz als
➢ Bronchospasmolytika
➢ Urospasmolytika
➢ Spasmen des Gastrointestinaltrakts
➢ Mydriatika
➢ Narkosevorbereitung
Welche Molekülprofilierungen können bei Tropanalkaloiden vorgenommen werden?
▪ Strukturvereinfachung
▪ Quaternisierung des N-Atoms
Wirkungsbeschränkung auf Peripherie bzw. Vermeidung systemischer Wirkung bei inhalativer Administration
Aber: geringe Resorption
▪ Modifikation der Säurekomponente
Austausch der Tropasäure durch Phenylessigsäurederivate -> erhöhte
Stabilität
Welche Indikation haben Bronchospasmolytika und wie werden sie unterteilt?
▪ Asthma Bronchiale und Chronisch Obstruktive Lungenerkrankung (COPD)
▪ Inhalative Anwendung -> lokal hohe Konzentrationen in der Lunge
▪ Aber geringe Resorption (erwünscht!)
▪ Unterteilung in:
▪ kurz wirkende (SAMA, short acting muscarinic antagonists), z.B. Ipratropiumbromid,
▪ lang wirkende (LAMA, long acting muscarinic antagonists), z.B. Tiotropiumbromid
Wie wirken Urospasmolytika?
▪ Harnblase ist parasympathisch innerviert
▪ Kontraktion der glatten Muskulatur (-> Entleerung der Blase) hauptsächlich überr M3-Rezeptoren mediiert
▪ Urrospasmolytika = kompetitive und zum Teil selektive M3-Rezeptor Antagonisten
▪ Entspannung der Muskeln -> Blasenkapazität erhöht
▪ Behandlung der überaktiven Blase mit Harninkontinenz und von Blasenentleerungsstörungen
▪ Strukturmerkmale für spasmolytische Aktivität
Welche Mydriatika gibt es und wie unterscheiden sie sich?
Tropicamid (Mydrum®)
▪ Kein Ester sondern Amid -> deutlich stabiler
▪ Pyridin-Stickstoff schwächer basisch -> ca. 100-fach weniger wirksam als Atropin
▪ kurze Wirkdauer: max. Effekt nach 25min, halt ca. 20min an
Cyclopentolat (Zyklolat EDO®)
▪ Ester -> Hydrolysiert in wässriger Lösung bei pH-Wert > 4
▪ Wirkung tritt nach ca. 60min ein, hält 6-8h an
Was sind Nikotinrezeptor-Agonisten und Antagonistenund wie unterscheiden sie sich?
▪ Periphere Muskelrelaxantien
▪ Keinen Einfluss auf Parasympathikus, aber Affinität zu den nicotinischen Acetylcholinrezeptoren der motorischen Endplatte
Unterscheidung in:
▪ Nikotinrezeptor Agonisten
➢ Blockieren neuromuskuläre Erregungsübertragung nach vorübergehender Erregung -> depolarisierende Muskelrelaxanzien
▪ Nikotinrezeptor Antagonisten
➢ blockieren die neuromuskuläre Erregungsübertragung ->
nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien
➢ Von größerer Bedeutung
➢ Prototypen: Turbocurarin (Benzylisochinoline) und Malouetin (Aminosteroide)
Wirkmechanismus und Struktur-Aktivitätsbeziehung der Nikotinrezeptor-Antagonisten
▪ Binden an Rezeptor ohne ihn zu erregen: Abstand der beiden kationischen Stickstoff-Atome
▪ Anwesenheit von 2 Ammoniumgruppen, davon mind. 1 quarternär
➢ permanent geladen und extrem hydrophil
➢ peroral nicht resorbiert -> Injektion
➢ keine Überwindung der Blut-Hirn Schranke
▪ Einbau des Aminstickstoffs in Ringstruktur
▪ Vorliegen von Estergruppen oder alternativer Substrukturen mit begrenzter Wirkdauer
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