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Die akute Bronchitis ist eine (überwiegend virale) Infektion der unteren Atemwege und betrifft insb. mittlere und größere Bronchien.

Sie geht (fast) immer mit Erkältungssymptomen wie leichtem Fieber, Halsschmerzen, Schnupfen, Kopf- und Gliederschmerzen einher.

Auskultatorisch sind seitengleich grob- bis mittelblasige Rasselgeräusche zu vernehmen, bei Bronchialobstruktion außerdem exspiratorisches Pfeifen.

Die Diagnosestellung erfolgt meist klinisch.

Röntgen-Thorax und Laboruntersuchung sollten nur bei V.a. eine Pneumonie erfolgen.

Die Erkrankung verläuft i.d.R. selbstlimitierend.

Essenziell ist eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr, symptomatisch können Antipyretika und abschwellende Nasensprays sinnvoll sein.

Bei bakterieller Sekundärinfektion kommen Antibiotika zum Einsatz.

N:

• Der Übergang von Erkältung zu Bronchitis ist fließend. Eine akute Bronchitis ohne Erkältungssymptome ist selten, daher sollten hier mögliche Differenzialdiagnosen ausgeschlossen werden!

• Die Indikation zum Ausschluss einer SARS-CoV-2-Infektion per Nasen-Rachen-Abstrich sollte auch bei atypischer Symptomatik großzügig gestellt werden!

• Bei klinischer Diagnose einer unkomplizierten akuten Bronchitis kann auf weitere Laboruntersuchungen, Erregerdiagnostik und Bildgebung verzichtet werden!

• Eine Antibiotikatherapie vermindert bei der unkomplizierten akuten Bronchitis Symptomatik und Krankheitsdauer nur minimal und kann Resistenzbildungen fördern!

• Eine akute unkomplizierte Bronchitis bei Patienten ohne chronische Lungenerkrankung soll nicht mit einem Antibiotikum behandelt werden.

Definition

• Bronchitis: Infektion der unteren Atemwege (insb. mittlere und größere Bronchien)

• Bronchiolitis: Infektion der unteren Atemwege (Bronchiolen und kleine Bronchien) im Säuglingsalter

Epidemiologie

• Inzidenz: 5% aller Erwachsener pro Jahr

• Saisonalität: Vorkommen insb. in den Herbst- und Wintermonaten (in Deutschland)

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die epidemiologischen Daten auf Deutschland.

Ätiologie

• Erreger

  • I.d.R. viral: Meist Rhinoviren (30–50%)

  • Isolierte akute bakterielle Bronchitis : Meist Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae und Bordetella pertussis

Symptome/Klinik

• Initial trockener, im Verlauf produktiver Husten

• Ggf. hustenassoziierte retrosternale/thorakale Schmerzen

• Meist spärlicher, zäher Auswurf

• Erkältungssymptome wie Fieber, Halsschmerzen, Schnupfen, Kopf- und Gliederschmerzen

• Ggf. Zeichen der Bronchialobstruktion mit exspiratorischem Giemen und Brummen sowie Atemanstrengung

Der Übergang von Erkältung zu Bronchitis ist fließend. Eine akute Bronchitis ohne Erkältungssymptome ist selten, daher sollten hier mögliche Differenzialdiagnosen ausgeschlossen werden!

Diagnostik

Die Diagnosestellung erfolgt hauptsächlich auf Basis von Anamnese und klinischer Untersuchung.

• Basisdiagnostik

  • Auskultation

    • Verschärftes Atemgeräusch

    • Seitengleiche grob- bis mittelblasige Rasselgeräusche

    • Bei Bronchialobstruktion: Exspiratorisches Giemen/Pfeifen

• Weiterführende Diagnostik: Bei hohem Fieber, Dyspnoe und/oder Zyanose sowie bei anhaltender Symptomatik

  • Messen der Sauerstoffsättigung mittels Pulsoxymetrie

  • Labor

    • Bei viraler Genese: CRP meist normal, Leukozyten normal/↓

    • Bei bakterieller Genese: CRP normal/↑, Leukozyten↑

    • Blutgasanalyse bei Dyspnoe

  • Nasen-Rachen-Abstrich mit Multiplex-PCR: Zur Ermittlung einer notwendigen (Kohorten‑)Isolation

Die Indikation zum Ausschluss einer SARS-CoV-2-Infektion per Nasen-Rachen-Abstrich sollte auch bei atypischer Symptomatik großzügig gestellt werden!

Bei klinischer Diagnose einer unkomplizierten akuten Bronchitis kann auf weitere Laboruntersuchungen, Erregerdiagnostik und Bildgebung verzichtet werden!

Differenzialdiagnosen

• Bronchopneumonie

• Exazerbierte COPD

• Exazerbiertes Asthma bronchiale

• Pertussis

AMBOSS erhebt für die hier aufgeführten Differenzialdiagnosen keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Therapie

• Symptomatische Therapie

  • Ausreichende Flüssigkeitszufuhr (wichtigste Maßnahme)

  • Ggf. Analgetika, bspw. Ibuprofen oder Paracetamol (bei Fieber, Kopf- und Gliederschmerzen)

  • Ggf. abschwellende Nasensprays (bei verlegter Nasenatmung)

• In Ausnahmefällen

  • Salbutamol: Nur bei Bronchialobstruktion

  • Antitussiva: Nur zur Nacht bei nicht-produktivem, quälendem Reizhusten

    • Dextromethorphan

    • Codein

  • Antibiotika: Nur bei dringendem V.a. oder Nachweis einer bakteriellen Infektion

• Nicht empfohlen: Expektoranzien

  • Sekretolytika (Ambroxol)

  • Mukolytika (N-Acetylcystein)

Eine Antibiotikatherapie vermindert bei der unkomplizierten akuten Bronchitis Symptomatik und Krankheitsdauer nur minimal und kann Resistenzbildungen fördern!

Eine akute unkomplizierte Bronchitis bei Patienten ohne chronische Lungenerkrankung soll nicht mit einem Antibiotikum behandelt werden.

Komplikationen

• Bakterielle Superinfektion

• Bronchopneumonie

• Verschlechterung von Vorerkrankungen, insb. pulmonaler Insuffizienz und Herzinsuffizienz

Es werden die wichtigsten Komplikationen genannt. Kein Anspruch auf Vollständigkeit.

Prognose

• I.d.R. selbstlimitierender Verlauf

• Bei älteren, geschwächten und/oder pulmonal vorerkrankten Personen: Häufiger Komplikationen

Eine Pneumonie bezeichnet eine Entzündung des Alveolarraums und/oder des interstitiellen Lungengewebes, die vornehmlich durch Bakterien verursacht wird.

Sie stellt die häufigste zum Tode führende Infektionserkrankung in Industrienationen dar.

Das Erregerspektrum unterscheidet sich je nach Altersgruppe und Infektionsursache (ambulant oder im Krankenhaus erworben).

Die häufig durch Pneumokokken verursachte „klassische“ Pneumonie geht mit plötzlichem Krankheitsgefühl, Fieber und produktivem Husten einher.

Auskultatorisch imponieren feinblasige, klingende Rasselgeräusche und laborchemisch erhöhte Entzündungsparameter.

Die Krankheit kann aber besonders bei älteren Patienten oder bestimmten Erregern (bspw. Viren, Mykoplasmen) atypisch mit abgeschwächten Symptomen und ohne physikalische Zeichen einer Infiltration verlaufen, sodass das einzige obligate Kriterium für die Diagnose einer Pneumonie ein neu aufgetretenes Infiltrat im Röntgenbild der Lunge darstellt.

Bei Erkrankung sollte auf körperliche Schonung, eine rege Flüssigkeitsaufnahme und eine erregergerechte antibiotische Therapie geachtet werden.

N:

• Bei Patienten mit Pneumonie soll in der Notaufnahme die Therapie entsprechend der Zuordnung zu einer der drei Formen erfolgen: a) Ambulant erworben {(community-acquired pneumonia, CAP) außerhalb des Krankenhauses} , Patient immunkompetent. b) Nosokomial erworben {(hospital-acquired pneumonia, HAP) im Krankenhaus (> 48 h nach Krankenhausaufnahme oder in den ersten 3 Monaten nach Krankenhausentlassung)} , Patient immunkompetent. c) Unter Immunsuppression erworben {(pneumonia in the immunosuppressed host) außerhalb oder im Krankenhaus,} Patient immunsupprimiert. (DGIM - Klug entscheiden in der Notaufnahme)

• Eine Trennung von typischer und atypischer Pneumonie ist im klinischen Alltag aufgrund fließender Übergänge nicht immer möglich, zudem können beide Erscheinungsbilder theoretisch durch jeden Erreger ausgelöst werden. Folglich erlaubt diese Unterscheidung keine sichere therapeutische Konsequenz!

• Eine Zuordnung des Röntgenbefundes zum auslösenden Erreger ist nicht sicher möglich. Typische Pneumonien zeigen eher eine Lobärpneumonie, atypische Pneumonien eher eine interstitielle Pneumonie!

• Die Diagnose Pneumonie setzt als Hauptkriterium ein neu aufgetretenes Infiltrat im konventionellen Röntgen-Thorax in zwei Ebenen voraus!

• Jeder ambulant behandelte Patient mit Pneumonie sollte nach 48–72 Stunden erneut untersucht werden, um die Wirksamkeit des verschriebenen Antibiotikums zu prüfen!

• Prüfe immer die Diagnosekriterien einer Sepsis!

• Bei Patienten mit schwerer ambulant erworbener Pneumonie soll unverzüglich eine Antibiotikatherapie eingeleitet werden! (DGIM - Klug entscheiden in der Notaufnahme)

• Die antibiotische Medikation kann 2–3 Tage nach Entfieberung beendet werden. Bei einer ambulant erworbenen Pneumonie, die ambulant behandelt werden kann, ist eine antibiotische Medikation von 7 Tagen ausreichend!

• Bei Therapieversagen sollten eine (erneute) Erregerdiagnostik sowie eine Wiederholung oder Ausweitung der Bildgebung erfolgen!

• Bei Patienten mit Immunsuppression, fortgeschrittener Leberzirrhose oder Niereninsuffizienz soll eine sequenzielle Pneumokokkenimpfung erfolgen. (DGIM - Klug entscheiden in der Inneren Medizin)

Ätiologie

Erreger

• Ambulant erworbene Pneumonie: Pneumokokken (häufigster Erreger bei jungen Erwachsenen) , Haemophilus influenzae (seit Einführung der Impfung in den Ländern des Globalen Nordens nur noch selten), Mycoplasma pneumoniae und Chlamydia pneumoniae (die beiden letztgenannten häufig bei Schulkindern und Jugendlichen) u.a.

• Nosokomial erworbene Pneumonie: Vor allem gramnegative Erreger (wie Pseudomonas aeruginosa und Enterobacteriaceae) und Staphylokokken

• Neugeborenenpneumonie: Escherichia coli, Streptokokken der Serogruppe B (Streptococcus agalactiae), Pneumokokken, Haemophilus influenzae u.a.

Infektionsweg

• Tröpfcheninfektion, aerogen, Mikroaspiration

  • Physiologische Schutzfaktoren („mukoziliäre Clearance“) : Hustenreflex, Schleimproduktion und Ziliarfunktion des respiratorischen Flimmerepithels, Alveolarmakrophagen

• „Echte“ Aspiration: Schwächung der lokalen Immunitätsbarrieren durch Magensaft (Mendelson-Syndrom), Aspiration nährstoffreicher Nahrung als bakterielles Nährmedium

• Selten als hämatogene Streuung

Risikofaktoren

• Hohes Alter und Immobilität jeglicher Ursache

• Schlechter Immunstatus : Insb. bei Pneumocystis-Pneumonie und Pilzpneumonien

• Chronische Erkrankungen

  • Kardiopulmonale Vorerkrankungen: Bspw. Asthma bronchiale, COPD, Herzinsuffizienz

  • Erworbene oder angeborene Alterationen der Atemwege: Bspw. Bronchiektasien, raumfordernde Prozesse, Mukoviszidose

• Maschinelle Beatmung: Risiko steigt mit der Beatmungsdauer, dann i.d.R. als nosokomiale Pneumonie

Klassifikation

Einteilung nach Entstehungsort

• Community-acquired Pneumonia (CAP): Ambulant erworbene Pneumonie

• Hospital-acquired Pneumonia (HAP): Nosokomial erworbene Pneumonie

Bei Patienten mit Pneumonie soll in der Notaufnahme die Therapie entsprechend der Zuordnung zu einer der drei Formen erfolgen: a) Ambulant erworben , Patient immunkompetent. b) Nosokomial erworben , Patient immunkompetent. c) Unter Immunsuppression erworben Patient immunsupprimiert. (DGIM - Klug entscheiden in der Notaufnahme)

Einteilung nach Klinik

• Typische Pneumonie: Lungenentzündung mit klassischen Symptomen (Fieber, Schüttelfrost, Husten, eitrige Schleimbildung) und typischen Untersuchungsbefunden (auskultatorisch und perkutorisch)

• Atypische Pneumonie: Lungenentzündung mit schwächeren klassischen Symptomen und unauffälligen klinischen Untersuchungsbefunden (auskultatorisch und perkutorisch)

Primäre und sekundäre Pneumonien

• Primäre Pneumonie: Ohne erkennbare Vorerkrankungen

• Sekundäre Pneumonie: Aufgrund einer Prädisposition bei Komorbidität (bspw. Asthma bronchiale, COPD, Herzinsuffizienz), anatomischen Veränderungen (bspw. Tuberkulose-Kavernen, bronchiale Stenosierungen → Retentionspneumonie) oder Schluckstörungen mit Aspiration

  • Aspirationspneumonie

Pathophysiologie

• Lobärpneumonie (klassische Lappenpneumonie): Vor allem Pneumokokken

  • Klassischer Stadienverlauf

    • Anschoppung (1.Tag): Seröses Exsudat bei blutreicher Lunge

    • Rote Hepatisation (2./3.Tag): Fibrinreiches Exsudat bei leberartiger Konsistenz der Lunge

    • Graue Hepatisation (4.–6.Tag): Erythrozytenabbau

    • Gelbe Hepatisation (7./8.Tag): Massenhaft eitriges Exsudat durch Leukozyteninfiltration

    • Lyse und Restitutio ad integrum (ab. 9.Tag bis 4.Woche): Verflüssigung des Fibrins und Abhusten des eitrigen Exsudats

• Lobuläre Pneumonie (Bronchopneumonie): Meist deszendierende Infektion mit Beteiligung der Bronchien insb. durch Pneumokokken und/oder andere Streptokokken

• Interstitielle Pneumonie: Entzündung des Interstitiums insb. durch Viren und Mykoplasmen, bspw. desquamative interstitielle Pneumonie (DIP)

• Miliarpneumonie: Durch hämatogene Aussaat (z.B. bei Tuberkulose) verursacht; mit vielen kleinen Infiltraten

Symptome/Klinik

Typische Pneumonie

Typische Klinik der bakteriellen Lobärpneumonie durch Pneumokokken

• Plötzlicher Krankheitsbeginn mit starkem Krankheitsgefühl

  • Hohes Fieber

  • Produktiver Husten mit eitrigem Auswurf (gelblich-grünlich)

  • Tachypnoe und Dyspnoe

  • Schmerzen beim Atmen durch Begleitpleuritis

  • Besonderheit: Oft begleitend Herpes labialis, fortgeleitete Schmerzen in Ober- bis Unterbauch (insb. bei Kindern)

Atypische Pneumonie

Atypische Klinik vor allem bei Infektionen durch Mykoplasmen, Chlamydien, Legionellen, Viren und/oder bei alten Patienten

• Schleichender Beginn mit

  • Kopf- und Gliederschmerzen

  • Leichtem Fieber

  • Dyspnoe

  • Trockenem Husten

  • Oftmals nur diskret veränderten Entzündungsparametern

Eine Trennung von typischer und atypischer Pneumonie ist im klinischen Alltag aufgrund fließender Übergänge nicht immer möglich, zudem können beide Erscheinungsbilder theoretisch durch jeden Erreger ausgelöst werden. Folglich erlaubt diese Unterscheidung keine sichere therapeutische Konsequenz!

Diagnostik

Klinische Untersuchung

• Erfassung der erweiterten Vitalzeichen

  • Blutdruck, Herzfrequenz, Atemfrequenz, Körpertemperatur, Pulsoxymetrie

    • Oxygenierung mit Werten des spO2 <92% in Raumluft deutet auf ein hohes Risiko hin

  • qSOFA-Score zur Evaluation einer Sepsis

• Inspektion und Palpation

  • Vor allem bei Kindern durch große Anstrengung bei Inspiration → Zeichen der Dyspnoe

    • Thorakale Einziehungen (jugular, subkostal, interkostal)

    • Nasenflügeln

  • Verstärkter Stimmfremitus

• Auskultation

  • Zeichen für ein Infiltrat

    • Feinblasige, klingende Rasselgeräusche

    • Verstärkte Bronchophonie

    • Bei atypischer Pneumonie oft kein pathologischer Auskultationsbefund

• Perkussion: Bei lokalisierter Pneumonie eventuell gedämpfter Klopfschall

Labordiagnostik

• Blut

  • Entzündungszeichen

    • Leukozytose, im peripheren Blutausstrich ggf. Granulozyten mit toxischer Granulation

    • CRP↑

    • BSG↑

    • PCT↑: Höchste Spezifität für den Nachweis einer bakteriellen Pneumonie

  • Blutgasanalyse (BGA), um respiratorische Insuffizienz auszuschließen

• Erregerdiagnostik bei stationärer Aufnahme

  • Blutkulturen: Mindestens jeweils zwei aerobe und anaerobe Kulturen

  • Urin: Pneumokokken-Antigentest, bei Verdacht auf Legionellen-Pneumonie auch Bestimmung des Legionellenantigens

  • Sputum-Diagnostik: Sputumkultur, zusätzlich mikroskopische Erfassung der Anzahl reaktiver Leukozyten pro Gesichtsfeld (polymorphkernige Leukozyten, toxische Granulation) und ggf. Legionellen-PCR alternativ zum Antigen-Test im Urin

    • Sputum ≠ Speichel!

      • Besteht aus Wasser, Zellen (Leukozyten, Epithelzellen), Fremdkörpern (Staubteilchen, Rauchpartikel), Proteinen (Glykoproteine, IgA, Albumin, Fibrinogen) und Mikroorganismen

    • Indikation

      • Schwerer Verlauf, antibiotisch vorbehandelte Patienten, Verdacht auf multiresistente Keime, nosokomial erworbene Pneumonie sowie häufige Exazerbationen bei COPD (≥3×/Jahr)

    • Interpretation

      • Die Farbe des Sputums kann bereits diagnostische Hinweise geben (siehe: Auswurf)

      • Der Nachweis von oropharyngealer Flora gilt als Zeichen einer Kontamination: α-hämolysierende Streptokokken (Oralstreptokokken), Neisserien u.a.

  • Pleurapunktion: Bei Vorliegen eines Pleuraergusses Probepunktion mit Bestimmung des pH, Beimpfung von Blutkulturflaschen mit dem Punktat und Bestimmung der Leukozytenzahl und des Eiweißgehaltes

Bildgebung

• Konventionelles Röntgen-Thorax

  • Befunde

    • Lobärpneumonie: Großflächige auf den Lungenlappen begrenzte Verschattung mit positivem Aerobronchogramm (Bronchopneumogramm)

    • Bronchopneumonie: Unscharf begrenzte, in der Lunge verteilte Infiltrate, Bronchopneumogramm nicht typisch

    • Interstitielle Pneumonie: Netzartige (retikuläre) Verschattung

  • Lokalisationsbestimmung: Silhouettenphänomen

    • Eine Grenzfläche wird im Röntgenbild sichtbar, wenn zwei Strukturen stark unterschiedlicher Dichte aneinander grenzen (bspw. der rechte Vorhof und der luftgefüllte rechte Mittellappen)

    • Grenzen hingegen zwei Strukturen mit ähnlicher Dichte aneinander, z.B. der rechte Vorhof an einen transparenzgeminderten Mittellappen bei Mittellappenpneumonie, so bilden diese beiden Strukturen eine gemeinsame Silhouette – die Grenze zwischen beiden ist nicht mehr sichtbar

• CT-Thorax

  • Indikation: Bei unklaren Befunden im Röntgen-Thorax

  • Vorteil: Zuverlässigere Beurteilung von diskreten Verschattungen, einem Pleuraempyem oder bspw. Einschmelzungen

Eine Zuordnung des Röntgenbefundes zum auslösenden Erreger ist nicht sicher möglich. Typische Pneumonien zeigen eher eine Lobärpneumonie, atypische Pneumonien eher eine interstitielle Pneumonie!

Sicherung der Diagnose Pneumonie

• 1 Haupt- und 2 Nebenkriterien

  • Hauptkriterium: Neu aufgetretenes Infiltrat im konventionellen Röntgen-Thorax in zwei Ebenen

  • Nebenkriterien

    • Fieber (≥38,5 °C) oder Hypothermie (≤36,5 °C)

    • Leukozytose (>10.000/μL) oder Leukopenie (<4.000/μL)

    • Eitriger Auswurf (gelblich-grün)

    • Für Infiltration sprechende physikalische Zeichen (Bronchophonie, Stimmfremitus u.a.): Nur geringe Sensitivität und Spezifität

    • Nachweis eines Erregers (Blutkultur, Sputum, Bronchialsekret oder Pleuraflüssigkeit)

Die Diagnose Pneumonie setzt als Hauptkriterium ein neu aufgetretenes Infiltrat im konventionellen Röntgen-Thorax in zwei Ebenen voraus!

Therapie

Kriterien für eine stationäre Aufnahme

• CRB-65-Score

  • C = Confusion → Bewusstseinseintrübung

  • R = Respiratory Rate → Atemfrequenz ≥30/min

  • B = Blood pressure → Diastolischer Blutdruck ≤60 mmHg oder systolischer Blutdruck <90 mmHg

  • 65 = Age ≥65 → Alter ≥65 Jahre

• CURB-65-Score

  • C = Confusion → Bewusstseinseintrübung

  • U = Urea → Serum-Harnstoff >7 mmol/L (42 mg/dL)

  • R = Respiratory Rate → Atemfrequenz ≥30/min

  • B = Blood Pressure → Diastolischer Blutdruck ≤60 mmHg oder systolischer Blutdruck <90 mmHg

  • 65 = Age ≥65 → Alter ≥65 Jahre

Jeder ambulant behandelte Patient mit Pneumonie sollte nach 48–72 Stunden erneut untersucht werden, um die Wirksamkeit des verschriebenen Antibiotikums zu prüfen!

Prüfe immer die Diagnosekriterien einer Sepsis!

Supportive Maßnahmen

• Körperliche Schonung, jedoch keine strenge Bettruhe

• Physiotherapie: Frühmobilisierung und Atemtherapie

• Hohe Flüssigkeitsaufnahme

• Bei Hypoxie: Atemunterstützung bzw. Sauerstoffgabe

  • Nicht-invasiv: Sauerstoffgabe über Nasensonde oder Gesichtsmaske

  • Invasiv: Maschinelle Beatmung

• Antipyretika, Analgetika (z.B. Paracetamol, Ibuprofen)

• Antitussiva (z.B. Codein)

• Expektoranzien und Mukolytika

Medikamentöse Therapie der ambulant erworbenen Pneumonie

Leichte Pneumonie → Ambulante Behandlung

• Definition: CRB-65 = 0 und ausreichende Oxygenierung (SaO2 ≥92%)

• Patienten ohne Risikofaktoren

  • Mittel der Wahl: Aminopenicillin (z.B. Amoxicillin)

  • Bei Penicillin-Allergie oder -Unverträglichkeit bzw. Verdacht auf Beteiligung atypischer Erreger

    • Makrolid (z.B. Clarithromycin)

    • Doxycyclin

    • nachgeordnet Fluorchinolone der Gruppe III oder IV (Levofloxacin oder Moxifloxacin)

• Patienten mit dem Risikofaktor Komorbidität

  • Mittel der Wahl: Aminopenicillin + β-Lactamase-Inhibitor (z.B. Amoxicillin/Clavulansäure)

    • Bei Verdacht auf Beteiligung atypischer Erreger: Kombination mit einem Makrolid (z.B. Clarithromycin)

  • Bei Penicillin-Allergie oder -Unverträglichkeit: Fluorchinolone der Gruppe III oder IV (Levofloxacin oder Moxifloxacin)

Mittelschwere und schwere Pneumonie → Stationäre Behandlung

Mittelschwere Pneumonie

• Definition: Zwischen leichter und schwerer Pneumonie, Vorliegen von max. 2 Minorkriterien der ATS-Klassifikation, Laktat > 2 mmol/L

• Mittel der Wahl: Aminopenicillin + β-Lactamase-Inhibitor i.v. (z.B. Ampicillin/Sulbactam) oder Cephalosporine der 2. oder 3. Generation (z.B. Cefuroxim oder Ceftriaxon)

  • Kombination mit einem Makrolid: Abdeckung atypischer Erreger und Nutzung immunmodulatorischer Effekte (z.B. Clarithromycin)

• Alternativ (z.B. bei Penicillin-Allergie): Fluorchinolone der Gruppe III oder IV mit guter Pneumokokken-Wirksamkeit (z.B. Levofloxacin oder Moxifloxacin)

Schwere Pneumonie

• Definition: Akute respiratorische Insuffizienz und/oder Sepsis und/oder dekompensierte Komorbidität (z.B. kardiale Dekompensation, exazerbierte COPD, akute Nierenschädigung)

• Mittel der Wahl: Piperacillin/Tazobactam oder Cephalosporine der 3. Generation (z.B. Ceftriaxon) und immer zusätzlich ein Makrolid (z.B. Clarithromycin)

• Alternative für Patienten ohne septischen Schock: Fluorchinolone der Gruppe III oder IV mit guter Pneumokokken-Wirksamkeit (z.B. Levofloxacin oder Moxifloxacin)

Bei Patienten mit schwerer ambulant erworbener Pneumonie soll unverzüglich eine Antibiotikatherapie eingeleitet werden! (DGIM - Klug entscheiden in der Notaufnahme)

Fluorchinolone bei Pneumonien

Aufgrund bekannter Risiken der Anwendung von Fluorochinolonen sollten diese stets nachrangig und unter individueller Risiko-Nutzen-Bewertung angewendet werden. Beachte hierzu auch Rote-Hand-Briefe zu Fluorchinolonen

Multiresistente Erreger und nosokomiale Pneumonie

• Siehe: Nosokomiale Pneumonie

Die antibiotische Medikation kann 2–3 Tage nach Entfieberung beendet werden. Bei einer ambulant erworbenen Pneumonie, die ambulant behandelt werden kann, ist eine antibiotische Medikation von 7 Tagen ausreichend!

Aspirationspneumonie

• Siehe: Therapie der Aspirationspneumonie

Bei Therapieversagen sollten eine (erneute) Erregerdiagnostik sowie eine Wiederholung oder Ausweitung der Bildgebung erfolgen!

Komplikationen

• Begleitpleuritis

  • Pleuritis, die im Rahmen einer Pneumonie auftritt

  • Schmerzen sollten symptomatisch analgetisch behandelt werden

• Begleiterguss

• Pleuraempyem

• Lungenabszess

  • Ätiologie

    • Entsteht vornehmlich bei Aspiration

• Sepsis

• Respiratorische Insuffizienz, ARDS: Intensivmedizinische Behandlung mit Beatmungstherapie

Verlaufs- und Sonderformen

Die nosokomiale Pneumonie, die Aspirationspneumonie und die durch spezielle Erreger ausgelösten Pneumonien haben in der klinischen Präsentation und Diagnostik ihre Besonderheiten und benötigen spezielle Therapieregime.

Aspirationspneumonie

• Definition: Pneumonie als Folge einer Aspiration (= Einatmen von Fremdmaterial in die Lunge), bspw.

  • Aktive oder passive Regurgitation von Mageninhalt

  • Oropharyngeales Sekret

  • Blut

  • Fremdkörper (siehe auch: Fremdkörperaspiration)

  • Voraussetzung für eine Aspiration: Unzureichende Schutzreflexe

• Pathophysiologie

  • Direkte Verlegung der Alveolaroberfläche bzw. Verlegung ganzer Bronchialabschnitte

    • Voraussetzung: Größere Mengen Flüssigkeit

    • Folge: Kompromittierung des Gasaustausches → Oxygenierung↓

  • Chemische Reizung: Mendelson-Syndrom

    • Voraussetzung: Aspiration von saurem Mageninhalt

    • Nicht-infektiöse Lungenentzündung (chemische Pneumonitis)

    • Verlauf bis zum ARDS möglich

    • Komplikation: Sekundäre bakterielle Pneumonie

  • Mikroaspiration: Wiederholte Aspiration kleiner Mengen Flüssigkeit

    • Insb. bei Patienten mit Schluckstörungen

    • Potenziell pathogene Erreger aus der oropharyngealen Flora → Nosokomiale Pneumonie

• Prädisposition für eine Aspiration

  • Schluckstörungen jeglicher Ursache (neurologische Erkrankungen)

  • Stenosen bzw. Veränderungen am oberen Gastrointestinaltrakt (insb. auch HNO-Operationen)

  • PPI-Therapie (fehlende Bakterizidie des Magensaftes)

  • Bettlägerige Patienten

  • Fehler bei der Ernährung mit Magensonde/PEG (zu flache Lagerung, zu schnelle Laufrate)

  • Ineffektiver Hustenstoß, Hypersalivation und gastroösophagealer Reflux

  • Für die Risikofaktoren im Rahmen einer Narkoseeinleitung siehe: Perioperatives Aspirationsrisiko

• Lokalisation: Abhängig von der Lage des Patienten bei Aspiration

  • Liegender Patient: Posteriore Segmente der Oberlappen, apikale Segmente der Unterlappen

  • Sitzender Patient: Basale Segmente der Unterlappen (insb. rechts)

• Klinische Hinweise: Sofortreaktionen nach Aspiration

  • Bronchospasmus

  • Rasselgeräusche

  • Zyanose bei Hypoxämie

• Therapeutisches Vorgehen bei Aspiration

  • Bei Verdacht auf Aspiration im Rahmen einer Allgemeinanästhesie: Sofortige Kopftieflagerung

  • (Re‑)Intubation bei respiratorischer Insuffizienz oder im Rahmen einer Narkoseeinleitung (siehe auch: RSI)

  • Möglichst vollständiges Absaugen bzw. bronchoskopisches Bergen des aspirierten Materials; bei soliden Aspiraten Extraktion mit Magill-Zange bzw. Bronchoskopie

  • Nach Absaugen/Bronchoskopie: Bedarfsgerechte Beatmung bei respiratorischer Insuffizienz bzw. im Rahmen einer Narkoseeinleitung

• Diagnostik nach einer Aspiration

  • Mikrobiologische Untersuchung des Bronchialsekrets

  • Engmaschige Verlaufskontrollen per Röntgen-Thorax auf Komplikationen der Aspiration bzw. des Mendelson-Syndroms

• Therapie der Aspirationspneumonie

  • Beatmungstherapie (wenn erforderlich)

  • Bei komplikationslosem Verlauf keine routinemäßige Gabe von Glucocorticoiden und/oder Antibiotika

  • Erregerspektrum: Häufig polymikrobielle Mischinfektion

    • Anaerobier wie Peptostreptococcus spp.

    • Enterobakterien

    • Staphylococcus aureus (insb. bei schleichender Aspiration)

  • Kalkulierte Antibiotikatherapie: Intravenöse Therapie, Erstwahl analog zur Therapie der mittelschweren Pneumonie

    • Primär: Ampicillin/Sulbactam

    • Alternativen

      • Cephalosporin Gr. III (z.B. Ceftriaxon) oder Gr. II (z.B. Cefuroxim) und Clindamycin

      • Moxifloxacin

• Komplikationen

  • Lungenabszess in Bereichen der pneumonischen Infiltrate

  • ARDS

Spezielle Pneumonien

• Andere Erreger-assoziierte Erkrankungen, die sich klinisch als Pneumonie präsentieren können

  • Legionellen-Pneumonie

  • Ornithose

  • Primäre Influenza-Pneumonie

  • Tuberkulose

  • Diverse Viren (z.B. RSV-Infektion, Hantavirus-Infektion)

    • SARS

    • COVID-19

• Bei immunsupprimierten Patienten

  • Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie

  • CMV-Pneumonie

  • Aspergillose

  • Candidose

• Lipidpneumonie

  • Epidemiologie: Sehr seltene Pneumonieform

  • Ätiologie: Endogene (z.B. Tumorzerfall, tumoröse Bronchialobstruktion) oder exogene Faktoren (Aspiration von Fetten, Ölen etc. ) führen zu einer Ablagerung von Lipiden in der Lunge → Entzündungsreaktion der Alveolen und des interstitiellen Lungengewebes

  • Diagnostik

    • Bildgebung der Wahl: CT-Thorax

    • Bronchoskopie mit Zytologie / Histologie (Nachweis von lipidbeladenen Makrophagen)

  • Therapie

    • Kausal (z.B. Sistieren der Fettexposition); symptomatisch

  • Komplikation: Lungenfibrose

Prognose

• Die Sterblichkeit steigt mit dem Alter

• Sterblichkeit durch CRB-65 abschätzbar

  • Score 0: <1%

  • Score 1–2: ca. 6%

  • Score 3–4: ca. 23%

• Nosokomiale Pneumonien haben eine Sterblichkeit von >20%

Prävention

Übersicht der Präventionsmaßnahmen

• Pneumokokken-Impfung

• Grippe-Impfung

• Aufgabe des Rauchens

• Beseitigung bzw. optimierte Therapie und Prophylaxe einer Schluckstörung mit Aspirationsneigung

Impfungen zur Pneumonie-Prävention

Pneumokokken-Impfung

• Die STIKO empfiehlt allen Kindern (bis 23 Monate) und allen Personen ab 60 Jahren die Pneumokokken-Impfung (als Standardimpfung)

  • Siehe auch: STIKO-Impfkalender

• Ziel: Prävention von invasiven und lokalisierten Pneumokokken-Erkrankungen

• Impfstoff: Zwei Totimpfstoffarten stehen zur Auswahl

  • Polyvalenter Polysaccharidimpfstoff: PPSV23 (23-valent)

  • Polyvalente Konjugatimpfstoffe: PCV10 (10-valent) und PCV13 (13-valent)

• Grundimmunisierung: Ab dem Alter von 2 Monaten

  • Reifgeborene: 3 Impfdosen im Alter von 2, 4 und 11 Monaten mit Pneumokokken-Konjugatimpfstoff

  • Frühgeborene: Zusätzliche Impfdosis mit Pneumokokken-Konjugatimpfstoff im Alter von 3 Monaten (insgesamt also 4 Impfdosen)

• Standardimpfung: Alle Personen ab 60 Jahren

  • Einmalige Impfung mit Pneumokokken-Polysaccharidimpfstoff

• Sequenzielle Impfung: Initial Impfung mit PCV13, nach 6–12 Monaten Impfung mit PPSV23

• Berufsbedingte Impfung

  • Tätigkeiten mit Exposition gegenüber Metallrauch, bspw. Schweißen und Trennen von Metallen

    • Impfung mit PPSV23

    • Wiederholungsimpfung mit PPSV23 im Abstand von mind. 6 Jahren, solange Exposition andauert

Indikationsimpfungen

Bei Patienten mit Immunsuppression, fortgeschrittener Leberzirrhose oder Niereninsuffizienz soll eine sequenzielle Pneumokokkenimpfung erfolgen. (DGIM - Klug entscheiden in der Inneren Medizin)

Grippe-Impfung

• Für Details siehe

  • Influenza-Impfung

  • Influenza-Impfstoffe

Die Legionellose ist eine bakterielle Infektionskrankheit.

Der Erreger Legionella pneumophila ist ein Nasskeim, der sich vor allem in Warm- und Kondenswasser vermehrt (z.B. in Warmwasseranlagen, Klimaanlagen) und über kontaminierte Aerosole übertragen wird.

Klinisch unterscheidet man einen leichten Verlauf ohne Pneumonie (Pontiac-Fieber) von einem schweren Verlauf mit Pneumonie (Legionärskrankheit).

Bei entsprechendem Verdacht sollte zum Erregernachweis ein Antigennachweis im Urin erfolgen.

Therapie der Wahl ist die Gabe von Fluorchinolonen (Levofloxacin).

Der Erregernachweis ist namentlich meldepflichtig.

Der Name der Erkrankung geht auf eine Epidemie bei einem Treffen amerikanischer Kriegsveteranen („The American Legion“) zurück.

N:

• Bei jedem atypischen Pneumonieverdacht müssen Legionellen als Erreger antibiotisch mit abgedeckt werden!

• Es ist keine Isolierung erforderlich, da eine Übertragung von Mensch zu Mensch für die Legionellose untypisch ist!

Epidemiologie

• Häufigkeitsgipfel: In jedem Alter möglich, meist Erwachsene betroffen

• Risikopatienten

  • Ältere Menschen

  • Patienten mit chronischen Erkrankungen

  • Immunsupprimierte

  • Raucher

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die epidemiologischen Daten auf Deutschland.

Ätiologie

Erreger

• Legionella pneumophila („Legionellen“, gramnegative Stäbchen, obligat aerob, fakultativ intrazellulär, Nasskeim)

  • Optimaler Wassertemperaturbereich für Legionellen 20–50°C

  • Legionellen werden bei Wassertemperaturen zwischen 60 und 70°C abgetötet

Infektionsweg

• Inhalation kontaminierter Aerosole

  • Kalt-und Warmwassersysteme: Z.B. Hotels, Kliniken, Altersheime

  • Schwimmbecken, Duschanlagen, Whirlpools

  • Raumlufttechnische Anlagen, bei denen es zu Kontamination von Kondenswasser kommen kann: Klimaanlagen, Kühlwerke

Symptome/Klinik

Nur ca. 1% der gegenüber Legionellen exponierten Personen entwickelt eine Infektion, die bei Gesunden meistens asymptomatisch verläuft. Vorwiegend bei Risikopatienten kann es zu einer symptomatischen Erkrankung kommen, die sich entweder als Pontiac-Fieber (90%) oder Legionärskrankheit (10%) manifestiert:

Pontiac-Fieber

• Inkubationszeit: 1–3 Tage

• Leichter Verlauf einer Legionellose ohne Pneumonie

• Symptome sind nur schwer von einem grippalen Infekt mit Fieber, Kopf- und Gliederschmerzen zu unterscheiden

Legionärskrankheit (Legionellen-Pneumonie)

• Inkubationszeit: 2–10 Tage

• Symptome einer atypischen Pneumonie, bspw.

  • Grippeähnliche Beschwerden

  • Trockener Husten

• Mögliche Begleitsymptomatik: SIADH mit

  • Hyponatriämie

  • Diarrhö

Diagnostik

Siehe auch Diagnostik der Pneumonie

Nachweismethoden des Erregers

Eine spezifische mikrobiologische Untersuchung zum Erregernachweis und zur Sicherung der Diagnose sollte bei entsprechendem Verdacht unbedingt erfolgen

• Legionellen-Antigentest im Urin

• Legionellen-PCR aus Sputum

• Erregernachweis aus Sputum- und Bakterienkultur: Ergebnis erst nach 4–7 Tagen

• Serologie: Ein 4-facher Antikörper-Titeranstieg innerhalb von 2 Wochen spricht für eine Infektion

• Typisierung: Vergleich der Legionellen-Isolate von Infizierten mit denen aus der Umwelt hilft bei der Identifikation der Infektionsquelle

Therapie

Jede Legionellen-Pneumonie sollte aufgrund der hohen Letalität frühzeitig antibiotisch behandelt werden.

• Antibiotische Therapie: Bei Legionellen-Nachweis erfolgt eine wirksame antibiotische Therapie über 5–10 Tage, bei Immunsuppression über 21 Tage

  • 1. Wahl: Levofloxacin

  • Alternative: Makrolide (z.B. Clarithromycin)

  • Veraltet: Zusätzliche Gabe von Rifampicin bei schwerem Verlauf – laut RKI nicht mehr empfohlen (Stand: 2013)

• Siehe auch: Therapie der Pneumonie

Bei jedem atypischen Pneumonieverdacht müssen Legionellen als Erreger antibiotisch mit abgedeckt werden!

Prävention

Maßnahmen bei Nachweis einer kontaminierten Wasserstelle in einer medizinischen Einrichtung

• Meldepflicht an das Gesundheitsamt: Für die Legionellose gilt nach dem Infektionsschutzgesetz die namentliche Meldepflicht bei Erregernachweis

• Die kontaminierte Wasserstelle darf nicht mehr genutzt werden

• Auf Station darf zum Verbrauch (z.B. Körper- und Mundpflege, Trinken, Kochen, Reinigen der Station) nur noch Wasser ohne erhöhte Legionellenkonzentration (Nachweis erforderlich) verwendet werden

• Chemische oder thermische Desinfektion

• Einsatz endständiger Filter

Es ist keine Isolierung erforderlich, da eine Übertragung von Mensch zu Mensch für die Legionellose untypisch ist!

Thermische Desinfektion

Bei der thermischen Desinfektion wird das gesamte Wasserleitungsnetz inklusive der Entnahmearmaturen für mindestens drei Minuten auf mehr als 71°C erwärmt.

Eine Pneumonie durch den ubiquitär vorkommenden Schlauchpilz Pneumocystis jirovecii (früher: carinii) tritt nur bei immungeschwächten Patienten auf.

Insb. eine chronisch progrediente Dyspnoe mit trockenem Husten, die sich trotz antibiotischer Therapie nicht bessert, sollte an diese Differenzialdiagnose denken lassen.

In etwa der Hälfte aller Fälle ist es die erste Manifestation von AIDS.

Diagnostische Hinweise sind eine LDH-Erhöhung sowie (initial oftmals nur diskrete) milchglasartige Verschattungen im Röntgen-Thorax.

Eine hochdosierte Therapie mit Cotrimoxazol ist neben einer weitergehenden Abklärung bzw. Behandlung der zugrunde liegenden immunsupprimierenden Erkrankung erforderlich.

N:

• Der unauffällige Auskultationsbefund und der zunächst harmlos wirkende Husten (bei Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie) führen häufig zur Fehldiagnose einer atypischen Pneumonie oder Bronchitis!

Definition

• Interstitielle Pneumonie durch den Schlauchpilz Pneumocystis jirovecii: Pneumozysten wurden lange Jahre zu den Protozoen gezählt, werden inzwischen aber den Pilzen zugeordnet

• Das Durcheinander bei der Namensgebung (P. jirovecii; früher P. carinii) ist darauf zurückzuführen, dass die Subspezies der Pneumozysten P. carinii von Antonio Carini bei Ratten entdeckt wurde und aufgrund der Ähnlichkeit zu den menschlichen Pneumozysten als Erreger fehlidentifiziert wurde. Die eigentlich humanpathogene Spezies wurde von Otto Jirovec entdeckt und bei Kindern und Säuglingen beschrieben, woraufhin P. carinii in P. jirovecii umbenannt wurde. Allerdings lautet die offizielle Abkürzung immer noch PCP (und nicht PJP), wobei PCP nicht für "Pneumocystis carinii Pneumonie" sondern für "PneumoCystis Pneumonie" steht – das Durcheinander der Namensgebung wird dadurch allerdings nicht geklärt und vermutlich noch ein wenig anhalten

Ätiologie

• Erreger: Pneumocystis jirovecii (früher Pneumocystis carinii), Schlauchpilz, ubiquitäres Vorkommen

• Infektionsweg: Aerogen, stets opportunistische Infektion bei Immunsupprimierten

• Risikofaktoren

  • HIV-Infektion

    • Oftmals Erstdiagnose einer HIV-Infektion

    • AIDS: Bei ca. 45% der Patienten Erstmanifestation

      • CD4-Zellzahl: Meistens <200/μL

  • Chemotherapie

Symptome/Klinik

• Prodromalphase über Wochen: Subfebrile Temperaturen und subjektives Krankheitsgefühl

• Leitsymptome sind die schleichend einsetzende Dyspnoe und ein trockener (nicht produktiver!) Husten

  • Im Verlauf plötzliche Zunahme der Dyspnoe

• Belastungsdyspnoe

• Subfebrile Temperaturen

Diagnostik

Klinische Untersuchung

• Oft unauffälliger Auskultationsbefund

Der unauffällige Auskultationsbefund und der zunächst harmlos wirkende Husten führen häufig zur Fehldiagnose einer atypischen Pneumonie oder Bronchitis!

Labor

• Typische LDH-Erhöhung

• Erregernachweis: PCR bzw. Mikroskopie aus BAL oder induziertem Sputum (Letzteres mit geringer Sensitivität)

• Keine Serologie möglich, Erreger nicht kulturell anzüchtbar

Apparativ

• Lungenfunktion

  • pO2↓↓

  • Vitalkapazität↓

  • Diffusionskapazität↓

• Röntgen-Thorax: Interstitielle Zeichnungsvermehrung, später flächige Infiltrate (symmetrisch, milchglasartig, schmetterlingsartig)

• CT: Hilär betonte milchglasartige Trübungen, verdickte Septen und noduläre Veränderungen, teilweise Granulome und Zysten , Pleuraergüsse sind eher untypisch

Therapie

Akute Infektion

• 1. Wahl: Hochdosiert Cotrimoxazol für mind. 3 Wochen

• Bei schwerer respiratorischer Insuffizienz zusätzlich Glucocorticoide

• Alternativ oder bei Allergie: Trimethoprim + Dapson (Kombination) oder Pentamidin (Monotherapie)

PCP-Prophylaxe

• Indikation

  • Primärprophylaxe: CD4-Helferzellen unter 200/μL (AIDS, Knochenmarksuppression unter zytostatischer Therapie)

  • Sekundärprophylaxe: Schutz vor Rezidiv bei AIDS bzw. fortbestehender Immunschwäche

• Durchführung

  • Niedrigdosiert Cotrimoxazol

  • Alternativ: Inhalation von Pentamidin (bspw. 1× monatlich)

Komplikationen

• Respiratorische Insuffizienz

• Kavernenbildung mit Rupturgefahr → Sekundärer Pneumothorax

• Rezidivneigung

Es werden die wichtigsten Komplikationen genannt. Kein Anspruch auf Vollständigkeit.

Prognose

• Unbehandelt : Eine der Haupttodesursachen bei HIV-Patienten

• Behandelt : Gute Kontrolle und Prävention eines Krankheitsausbruchs

• Gesamtüberleben bei HIV-Infektion: 90%

Der (Haupt‑)Erreger der Tuberkulose (Mycobacterium tuberculosis) wurde 1882 von Robert Koch entdeckt.

Aufgrund der besonderen Eigenschaften der Tuberkelbakterien (säurefest, langsames Wachstum, überleben in Makrophagen) unterscheidet sich das klinische Bild der Erkrankung deutlich von anderen bakteriellen Infektionskrankheiten.

Die meist aerogene Erstinfektion verläuft häufig latent ohne röntgendiagnostisch nachweisbaren Organbefund – seltener kommt es zur manifesten Primärtuberkulose mit intrapulmonalen Läsionen.

Typisch ist ein subklinischer Verlauf, gelegentlich mit nur geringer Temperaturerhöhung sowie Gewichtsverlust und Nachtschweiß.

Klassisches pulmonales Symptom ist ein produktiver Husten, gelegentlich mit Hämoptysen, der auf die symptomatische Therapie nicht anspricht.

Ausgehend von dieser Infektion kann es auch nach langjährigem Verlauf insb. bei immungeschwächten Patienten zu einer endogenen (seltener exogenen) Reaktivierung mit hämatogener Streuung in theoretisch jedes Organ kommen.

Aus diesem Grund ist die Tuberkulose ein interdisziplinäres Krankheitsbild, das sich sehr unterschiedlich präsentieren kann (z.B. Knochentuberkulose → Spezifische Spondylitis; Hauttuberkulose → Lupus vulgaris).

Diagnostisch wegweisend sind Befunde im Röntgen-Thorax und in laborchemischen Verfahren (z.B. γ-Interferon-Test, Tuberkulin-Test).

Gesichert wird die Diagnose aber über den direkten Keimnachweis in der Mikroskopie, Kultur und/oder PCR.

Da die Bakterien nur langsam wachsen, sich in Makrophagen „verstecken“ und ihre Zellwand von Medikamenten kaum penetriert werden kann, ist die Tuberkulosetherapie langwierig und kompliziert.

Laut Standardschema werden zunächst Rifampicin, Isoniazid, Ethambutol und Pyrazinamid für zwei Monate kombiniert gegeben.

Im Anschluss werden Rifampicin und Isoniazid für mind. weitere vier Monate verabreicht.

Die Inzidenz der Tuberkulose mit multiresistenten Erregern nimmt jedoch stetig zu.

N:

• Tuberkulose und AIDS beschleunigen wechselseitig den Krankheitsverlauf!

• Bei jungen Menschen mit Bluthusten sollte immer an eine Tuberkulose gedacht werden!

• Die Tuberkulose kann bei Aussaat jedes Organ befallen!

• Bei unklaren chronisch rezidivierenden Pleuraergüssen sollte auch immer an eine Pleuritis tuberculosa gedacht werden! {Pleuritis tuberculosa Pleurabeteiligung meist im Rahmen einer Primärtuberkulose. Es handelt sich um eine exsudative Rippenfellentzündung mit chronisch rezidivierenden Pleuraergüssen, die meist durch einen subpleural gelegenen Tuberkuloseherd hervorgerufen wird. Der Nachweis erfolgt über eine thorakoskopische Pleurabiopsie}

• Direkter Erregernachweis : Bei Fehlen spezifischer Erforderlichkeiten sollten Untersuchungsmaterialien nativ in einem sterilen Behältnis aufgefangen und umgehend zur Untersuchung verschickt werden. Falls eine Lagerung notwendig ist, sollte bei 2–8°C gelagert werden!

• Direkter Erregernachweis : Proben sollten stets VOR Therapiebeginn gesichert werden!

• Abstriche (z.B. Wundabstriche auf Abstrichtupfern) sind zum direkten Erregernachweis schlecht geeignet. Zu diesem Zweck sollten stattdessen bspw. Gewebebiopsie, Aspiration oder Geschabsel vorgezogen werden!

• Vor Probenentnahme enge Rücksprache mit dem zuständigen Labor halten! Die optimale Materialasservierung und der fachgemäße Versand tragen entscheidend zum Diagnoseerfolg im Labor bei!

• Blutkulturen gehören nicht zur Standarddiagnostik bei Tuberkulose, da sich die Mykobakterien in Blutkulturen kaum anzüchten lassen!

• „PERI“ als Akronym für die vier Standardmedikamente: Pyrazinamid, Ethambutol, Rifampicin, Isoniazid

• Durch Enzyminduktion in der Leber kann es zu Wirkungsabschwächungen anderer Medikamente kommen, die über das gleiche Cytochrom metabolisiert werden (u.a. orale Antidiabetika, Calciumantagonisten, Statine, orale Kontrazeptiva)!

• Während der tuberkulostatischen Therapie müssen regelmäßige Kontrollen von Blutbild, Harnsäure, Nierenretentionsparametern und Leberwerten erfolgen!

• Vor Therapiebeginn ist wegen der Gefahr einer Optikusneuritis {Entzündung des Sehnerven (N. opticus)} bei Ethambutol-Gabe ein Ophthalmologie-Konsil indiziert!

• Vor Therapiebeginn ist wegen der Ototoxizität von Streptomycin immer ein HNO-Konsil indiziert!

• Ein falsch-positiver Tuberkulintest bei BCG-Geimpften ist möglich!

Definition

Begriffsdefinitionen

• Primäraffekt (Ghon-Herd)

  • Intrapulmonaler spezifischer Tuberkuloseherd nach Erstinfektion

  • Meist im oberen Teil des Unterlappens bzw. im unteren (rechten) Mittellappen

• Primärkomplex (Ghon-Komplex, Ranke-Komplex)

  • Primäraffekt + lokale Lymphknotenreaktion (z.B. der Hiluslymphknoten)

  • Verkalkt häufig

• Minimal Lesions

  • Kleine Organherde durch erste hämatogene Aussaat

  • Meist in den Lungenspitzen lokalisiert

• Simon-Spitzenherd: In den Lungenspitzen lokalisierte Minimal Lesions

• Assmann-Frühinfiltrat: Im Rahmen einer postprimären Tuberkulose reaktivierter Simon-Spitzenherd

Epidemiologie

• Verbreitung: Weltweit

  • Latente Infektion: Etwa ein Viertel der Weltbevölkerung

    • Von den Infizierten erkranken 5–10% im Laufe ihres Lebens an TB

    • Etwa 10% der gleichzeitig mit HIV Infizierten erkranken im Laufe eines Jahres(!) an TB

  • Neuerkrankungen

    • 10 Mio. Fälle weltweit (2017)

    • Etwa 5.500 Fälle in Deutschland (2017)

  • Todesfälle

    • 1,3 Mio. weltweit (2017), damit die zehnthäufigste Todesursache

• Inzidenz: 6,7 Fälle/100.000 Einwohner pro Jahr (Deutschland)

  • Hohe Inzidenzen weltweit u.a. in Mosambik, Südafrika und auf den Philippinen

  • Hohe Inzidenzen europaweit in den postsowjetischen Staaten

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die epidemiologischen Daten auf Deutschland.

Ätiologie

Erreger: Mykobakterien

• Allgemeine Merkmale

  • Unbewegliche, aerobe, grampositive, säurefeste Stäbchen mit lipidhaltiger Zellhülle

  • Widerstandsfähigkeit: Lebensfähig in der Luft auch über längere Distanzen

  • Säurefestigkeit

    • Lebensfähig im Magensaft

    • Schwer zu entfärben

• Mycobacterium-tuberculosis-Komplex

  • Mycobacterium tuberculosis (95%): Haupterreger der Tuberkulose

    • Infektionsweg: Insb. durch Tröpfcheninfektion

    • Erregerreservoir: Vorwiegend Menschen

  • Mycobacterium bovis: Haupterreger der Darmtuberkulose

    • Infektionsweg: Insb. über den Verzehr von kontaminierter Kuhmilch

    • Erregerreservoir: Vorwiegend Rinder

  • Mycobacterium africanum (auf dem afrikanischen Kontinent verbreitet)

Multiresistente Erreger

Die Inzidenz an multiresistenten Tuberkulosekeimen nimmt weltweit jährlich zu.

• Epidemiologie

  • Regionen mit erhöhter Inzidenz: Ehemalige Mitgliedsstaaten der Sowjetunion (z.B. Kasachstan, Estland, Moldawien), Indien, China und Südafrika

  • In Deutschland geringe Inzidenz

• Varianten

  • Single-drug-resistant Tuberculosis (SDR-TB)

  • Multi-drug-resistant Tuberculosis (MDR-TB)

  • Extensively-drug-resistant Tuberculosis (XDR-TB)

• Ursachen

  • Unzureichende Kombination, Regelmäßigkeit und Wirkstoffkonzentration, z.B. bei mangelnder Compliance oder nicht adäquater Behandlung

  • Armut, Immunschwäche: Weltweite Tuberkuloseinzidenz steigt an und geht mit vermehrten multiresistenten Keimen einher

• Folgen (im Vergleich zu nicht-resistenten Erregern)

  • Prognose: Heilungschancen bis zu 50% geringer

  • Klinischer Verlauf: Häufiger Befall mehrerer Organe, häufiger Rezidive

Risikofaktoren

• Immunsuppression, HIV (weltweit betrachtet ist Tuberkulose die häufigste Todesursache bei AIDS-Patienten)

• Drogenabhängigkeit und Alkoholkrankheit

• Unterernährung

• Vorgeschädigte Lunge (z.B. Silikose, COPD)

Tuberkulose und AIDS beschleunigen wechselseitig den Krankheitsverlauf!

Klassifikation

Primärtuberkulose (Erstinfektion)

• Phänomene nach Erstinfektion

  • Primärkomplex: Intrapulmonaler spezifischer Tuberkuloseherd (auch „Ghon-Herd“ oder „Primäraffekt“ genannt) + lokale Lymphknotenreaktion (z.B. der Hiluslymphknoten)

  • Positiver indirekter Erregernachweis: Z.B. durch Tuberkulinhauttest

• Anschließender Krankheitsverlauf

  • Latente Tuberkuloseinfektion (LTBI): In >95% der Fälle

    • Positiver indirekter Erregernachweis, jedoch ohne klinischen Nachweis einer aktiven Tuberkulose

    • Erreger werden durch Immunsystem kontrolliert und verkapselt, Reaktivierung jedoch möglich

  • Manifeste Primärtuberkulose: In <5% der Fälle

    • Radiologisch nachweisbarer und sich ausbreitender Primärkomplex

    • Gefahr der lymphogenen, bronchogenen und/oder hämatogenen Streuung

Postprimäre Tuberkulose

• Definition: Organinfektion nach einer zurückliegenden Erstinfektion

  • In 80% der Fälle ist die Lunge betroffen

  • Zwischen Erstinfektion und postprimärer Tuberkulose können Monate bis Jahre liegen

• Einteilung

  • Exogene Reinfektion (selten)

  • Endogene Reaktivierung (häufig)

    • Assmann-Frühinfiltrat

Pathophysiologie

Virulenz der Tuberkelbakterien

Die Besonderheit der Tuberkelbakterien ist die Beschaffenheit der Zellwand (Zusammensetzung aus Wachs und Lipiden).

• Nährstoffe gelangen nur schwer ins Innere der Bakterien → Die Bakterien wachsen und vermehren sich langsam, sodass sie bei Erstinfektion keine klassische Entzündung auslösen

• Unempfindlichkeit gegenüber Noxen

  • Nichtaktivierte Makrophagen phagozytieren die Tuberkelbakterien, können sie aber nicht eliminieren und gehen selbst infolge der Vermehrung der Bakterien innerhalb des eigenen Zellleibs zugrunde

    • Cord-Faktor

    • Aufgrund ihres Aufenthaltes in den Phagozyten entgehen die Bakterien weitestgehend der humoralen Immunantwort durch Antikörper → Antikörperbestimmung in der Diagnostik spielt keine Rolle

    • Nur durch T-Lymphozyten aktivierte Makrophagen können ein phagozytiertes Tuberkelbakterium töten

  • Antibiotika haben nur einen Effekt, wenn sie kombiniert über einen langen Zeitraum gegeben werden

Symptome/Klinik

Primärtuberkulose (siehe auch: Klassifikation)

Die Primärtuberkulose ist fast ausschließlich eine Lungentuberkulose. Weitaus seltener zeigen sich andere Verlaufsformen der Primärtuberkulose.

• Entstehung: Mit einer Latenz von 4–8 Wochen nach Erstinfektion kommt es zu einer Immunantwort und damit zur Primärtuberkulose

• Klinischer Verlauf: Meist symptomlos; fakultativ kann es zu folgenden Symptomen kommen:

  • Unspezifische Allgemeinsymptome: Subfebrile Temperaturen, Gewichtsverlust, Nachtschweiß (→ B-Symptomatik), Abgeschlagenheit

  • Pulmonale Symptome: Produktiver Husten (evtl. mit Blutbeimengung, sog. Hämoptysen), Belastungsdyspnoe

Bei jungen Menschen mit Bluthusten sollte immer an eine Tuberkulose gedacht werden!

Postprimäre Tuberkulose (siehe auch: Klassifikation)

Eine postprimäre Tuberkulose entsteht zumeist durch endogene Reaktivierung (z.B. bei Immunschwäche) und kann durch hämatogene Streuung zu einzelnen Organmanifestationen führen. Häufig ist ein einzelnes Organsystem betroffen.

• 80% Lungentuberkulose (Klinik → Primärtuberkulose)

• 20% extrapulmonale Tuberkulose

Extrapulmonale Tuberkulose

Die Tuberkulose kann bei Aussaat jedes Organ befallen!

Urogenitale Tuberkulose (Genitaltuberkulose)

Die Tuberkulose kann sich in allen Strukturen des Urogenitaltraktes manifestieren (z.B. Tuberkulose der Nieren, der Ureteren, der Harnblase, der Urethra, der Prostata, der Samenblase, des Nebenhodens, der Adnexen)

• Mögliche Symptomatik

  • Ableitende Harnwege: Dysurie, Flankenschmerzen, Hämaturie

  • ♂: Bspw. Prostatabefall: Symptome einer Prostatitis

  • ♀: Bspw. Adnexbefall: Sekundäre Amenorrhö, Tubenverwachsungen mit Infertilität/Sterilität

    • Bei Pyosalpinx: Eitriger Fluor, Metrorrhagien und Hypermenorrhö, subfebrile Temperaturen

• Diagnostik

  • Ableitende Harnwege

    • Klinische Chemie mit Leitbefund: Sterile Leukozyturie in der Primärurinkultur

    • Radiologische Bildgebung: Kalzifikationen, Strikturen und Kavernen

  • ♀: Adnexbefall

    • Labor: Direkter Nachweis der Mykobakterien im Menstrualblut

    • Bildgebung: Pyosalpinx

• Therapie: Medikamentöse Tuberkulosetherapie, ggf. operative Lösung von Verwachsungen (♀) und Harnröhrenstrikturen

Hauttuberkulose

Die Tuberkulose der Haut kann sich auf unterschiedliche Weise manifestieren und exogener oder endogener (per continuitatem, lymphogen oder hämatogen) Genese sein. Häufigste Manifestationsformen sind der Lupus vulgaris und das Skrofuloderm.

• Exogene Genese (Inokulationstuberkulose)

  • Tuberculosis verrucosa cutis: Betrifft insb. Hände und Füße; Auftreten v.a. bei beruflicher Exposition

• Endogene Genese (sekundäre Tuberkulose)

  • Lupus vulgaris: Häufigste und klassische Erscheinungsform der Hauttuberkulose, Auftreten insb. in Ländern mit schlechten hygienischen Verhältnissen

    • Synonym: Tuberculosis cutis luposa

    • Lokalisation: Bevorzugt im Gesicht

    • Effloreszenzen: Rötlich-braune Verhornungen, später sind Ulzerationen, Narbenbildung und Verstümmelungen möglich

    • Keine Schmerzen

    • Diagnostik: Positives Sondeneinbruchsphänomen

      • Einbrechen der Sonde in die betroffene Haut, bereits bei geringem Druck

  • Skrofuloderm

    • Synonym: Tuberculosis cutis colliquativa (Sonderform: tuberkulöse Gumma)

    • Tuberkulose der Subkutis

    • Meist bei mittelguter bis schlechter Abwehrlage

    • Epidemiologie: Gehäuftes Vorkommen in Ländern des Globalen Südens

• Tuberkulide

  • Z.B. Tuberculosis cutis indurativa (Erythema induratum Bazin): Knotige Gefäßentzündung der Waden; betrifft v.a. Frauen

Andere Lokalisationen

• Rachen und Hals

  • Kehlkopftuberkulose

    • Klinik: Heiserkeit

    • Endoskopische Diagnostik: Entzündung einer Stimmlippe (Monochorditis) mit Ulzerationen und Granulationen

  • Angina tonsillaris bei Tuberkulose: Verkäsend ulzerierende Gaumentonsille

• Knochen („Knochentuberkulose“)

  • Lokalisation: Am häufigsten Wirbelsäule (>50%) → Spezifische Spondylitis

  • Bildgebung: Osteolysen

• Herz

  • Manifestationsform: Am häufigsten feuchte Perimyokarditis mit Perikarderguss

  • Verlauf: Häufig Entwicklung einer chronisch-konstriktiven Perikarditis, oft auch mit Kalkeinlagerungen (sog. „Panzerherz“)

• Auge: Meist in Form einer Uveitis posterior (z.B. retinale Vaskulitis)

• Darm („Darmtuberkulose“)

  • Klinik: Chronische (blutige) Durchfälle, Fieber, Gewichtsverlust

  • Ätiologie

    • Früher häufig durch Trinken unpasteurisierter Milch, die mit Mycobacterium bovis kontaminiert war

    • Heute insg. selten, wenn überhaupt meist als schwere Komplikation der Lungentuberkulose (Verschlucken von erregerhaltigem Sputum, auch hämatogene Übertragung möglich) v.a. bei Immundefizienz (AIDS)

  • Lokalisation: Zu etwa 90% Ileozökalregion mit diskontinuierlichem, asymmetrischem Befallsmuster

  • Diagnostik: Gastroskopie und Koloskopie mit Biopsie

Verlaufs- und Sonderformen

Weitere Manifestationsformen der Primärtuberkulose

Hiluslymphknoten-Tuberkulose

• Ätiologie: Mitreaktion der (hilären und/oder paratrachealen) Hiluslymphknoten im Rahmen einer Primärtuberkulose

• Komplikationen: Vergrößerung des Hilus mit Kompression und Verlegung von Bronchien mit nachfolgenden Atelektasen

Pleuritis tuberculosa

• Ätiologie: Tritt bei 30% aller Patienten mit Lungentuberkulose auf, meistens als Erstmanifestation ca. 3–7 Monate nach Infektion

• Klinik: Meist exsudative Rippenfellentzündung mit Pleuraerguss

• Diagnostik: Histologischer Nachweis mittels thorakoskopischer Pleurabiopsie (der kulturelle Erregernachweis aus der Pleuraflüssigkeit gelingt nur selten, da die Erregerkonzentration im Punktat meist zu gering ist)

Bei unklaren chronisch rezidivierenden Pleuraergüssen sollte auch immer an eine Pleuritis tuberculosa gedacht werden!

Miliartuberkulose

• Definition: Hämatogene Generalisation bei schlechter Immunlage mit Befall mehrerer Organe

• Ätiologie: Kann direkt aus einer Primärtuberkulose (2–5 Monate nach Erstinfektion) oder Jahre nach einer Primärtuberkulose entstehen

• Formen der Miliartuberkulose: Der isolierte Befall nur eines Organs ist eher die Ausnahme

  • Pulmonale Form (häufigste Form)

    • Röntgen-Thorax: Gleichmäßig große, feinknotige Lungenherde über die gesamte Lunge („Schneegestöber“)

  • Meningeale Form (Meningitis tuberculosa)

  • Weitere Organe: Leber/Milz (Hepatosplenomegalie), Nieren, Nebennieren, Chorioidea und Retina

Landouzy-Sepsis

• Erklärung: Septische Verlaufsform der Primärtuberkulose bei schlechter Immunlage mit hoher Sterblichkeit

Diagnostik

Anamnese

• Reise- bzw. Migrationsanamnese

  • Kontakt zu Erkrankten?

  • Reise oder Herkunft aus Gebiet mit hoher Tuberkuloseinzidenz, insb. mit hoher Rate resistenter Tuberkulosestämme?

• Allgemeine Anamnese mit Fokus auf Risikofaktoren

  • Risikofaktoren für eine Immunschwäche? (= prädisponierender Faktor für eine Tuberkuloseinfektion)

• Vorgeschichte einer Tuberkulose-Erkrankung oder -vorbehandlung?

Blutuntersuchung

• Evtl. unspezifische Infektkonstellation (CRP↑, BSG↑, Leukozytose)

• Keine tuberkulosespezifische Serologie bzw. Antikörper-Diagnostik!

Radiologie

• Bildgebende Verfahren bei Lungentuberkulose

  • Röntgen-Thorax in 2 Ebenen (p.a. und lateral)

  • Ggf. auch CT-Thorax

• Typische Radiologiebefunde bei Lungentuberkulose

  • Primäre pulmonale Tuberkulose

    • Wenig spezifisch!

    • Hiläre Lymphknotenvergrößerung, homogene Konsolidierungen , einseitiger Pleuraerguss

  • Postprimäre pulmonale Tuberkulose

    • Unscharf berandete, häufig bilaterale Konsolidierungen in den Oberlappen

      • Im Verlauf: Ausbildung von dickwandigen, unscharf und unregelmäßig berandeten Kavernen („kavernöser Spitzenherd“)

    • Einseitiger, häufig septierter Pleuraerguss mit reaktiven Pleuraverdickungen

  • Abgeheilte Tuberkulose

    • Verkalkte, teilweise sternförmige Narben

    • Pleuraverdickungen und -verkalkungen, bevorzugt apikal

    • Fibrose des Lungenparenchyms

Erregerdiagnostik

Indirekter Erregernachweis

Nachweis einer zellulären Immunreaktion auf Proteine von Mykobakterien

• Tuberkulin-Hauttest (Mendel-Mantoux-Test): Intrakutane Applikation von 2 Tuberkulineinheiten (= 0,1 mL) in die Beugeseite des Unterarmes nach Desinfektion der Haut; beurteilt wird nach 48–72 h der Durchmesser der Induration an der markierten Applikationsstelle

• Interferon-γ-Test (z.B. Quantiferon-Test) Bei diesem Test wird mittels ELISA die Menge an Interferon-γ gemessen, die von den T-Zellen des Patienten bei Kontakt mit Antigenen des Tuberkuloseerregers ausgeschüttet wird

• Veraltet: Tine-Test®

Aussagewert der indirekten Erregernachweisverfahren

Nachweis einer durchgemachten Infektion ohne Bezug zur Klinik. Es kann nicht zwischen aktiver klinischer und alter stummer Infektion unterschieden werden .

• Eingeschränkte Spezifität und Sensitivität (nur 70%)

  • Falsch-negative Ergebnisse beim Tuberkulintest durch :

    • Immunsuppression (z.B. bei HIV)

      • Miliartuberkulose

      • Meningitis tuberculosa

    • Infektion liegt weniger als 6–8 Wochen zurück

    • Lymphome

    • Sarkoidose

  • Falsch-positive Ergebnisse beim Tuberkulintest durch:

    • BCG-Impfung

    • Infektion mit anderen Mykobakterien

• Vorteile des Interferon-γ-Tests gegenüber dem Tuberkulintest

  • Kein Störeinfluss durch BCG-Impfung

  • Bei frischen Infektionen schneller positiv (Tuberkulin-Hauttest ist im Mittel erst nach 8 Wochen positiv)

Direkter Erregernachweis

Ein direkter Erregernachweis kann aus verschiedenen Untersuchungsmaterialien erfolgen und sichert die Diagnose. Insb. bei extrathorakalen Manifestationen ist ein entsprechender Erregernachweis wegweisend.

• Sputum: Gewinnung und Untersuchung an drei verschiedenen Tagen durch Abhusten aus tiefen Atemwegen

• Bronchialsekret

• Bronchoalveoläre Lavage

• Bronchoskopische Biopsie bzw. Biopsie mit der „geschützten Bürste“

• Magensaft

• Urin

• Ejakulat

• Stuhl

• Blut bzw. Knochenmark

• Menstrualblut

• Gewebeproben bzw. Biopsien (bspw. koloskopische Biopsie bei V.a. Darmtuberkulose)

• Pleuraflüssigkeit, Aszites, Synovialflüssigkeit bzw. andere Exsudate

Bei Fehlen spezifischer Erforderlichkeiten sollten Untersuchungsmaterialien nativ in einem sterilen Behältnis aufgefangen und umgehend zur Untersuchung verschickt werden. Falls eine Lagerung notwendig ist, sollte bei 2–8°C gelagert werden!

Proben sollten stets VOR Therapiebeginn gesichert werden!

Untersuchungsverfahren

• Mikroskopie: Durch Spezialfärbung nach Ziehl-Neelsen oder Kinyoun ; zwar können säurefeste Stäbchen identifiziert werden, es kann aber nicht zwischen Tuberkulosebakterien und nichttuberkulösen Mykobakterien differenziert werden (Ergebnis sehr schnell, Voraussetzung ist eine Bakterienzahl von ca. 103–104 Keimen/mL)

• Spezielle Kultur (z.B. lipidhaltiger Löwenstein-Jensen-Agar): Die kulturelle Anzüchtung dauert bis zu 6 Wochen, erlaubt aber Speziesbestimmung und Antibiogramm und stellt damit den Goldstandard der Erregerdiagnostik dar

• PCR: Schnelldiagnostik in 2–3 Tagen, kann nach durchgemachter Tuberkulose noch bis zu einem Jahr positiv sein

Zur weiteren Erregerdiagnostik im Therapieverlauf siehe: Therapiemonitoring bei Lungentuberkulose

Abstriche (z.B. Wundabstriche auf Abstrichtupfern) sind zum direkten Erregernachweis schlecht geeignet. Zu diesem Zweck sollten stattdessen bspw. Gewebebiopsie, Aspiration oder Geschabsel vorgezogen werden!

Vor Probenentnahme enge Rücksprache mit dem zuständigen Labor halten! Die optimale Materialasservierung und der fachgemäße Versand tragen entscheidend zum Diagnoseerfolg im Labor bei!

Diagnostische Sicherung einer Tuberkulose

• Durchführung: An drei aufeinander folgenden Tagen wird Material gewonnen (z.B. Sputum, Urin, Magensaft, Menstruationsblut)

• Ergebnis

  • Angestrebt wird immer eine Kultur mit Antibiogramm

    • Aufgrund des verzögerten Vorliegens von Ergebnissen wird versucht, die Diagnose durch den mikroskopischen Nachweis von säurefesten Stäbchen + positiver PCR des gleichen Materials zu sichern

  • Bei negativem Befund und weiterhin begründetem Verdacht → Ggf. bronchoalveoläre Lavage mit Biopsie

• Offene Tuberkulose = Direkter Keimnachweis in Sekreten, v.a. in Sputum oder Magensaft

Blutkulturen gehören nicht zur Standarddiagnostik bei Tuberkulose, da sich die Mykobakterien in Blutkulturen kaum anzüchten lassen!

Pathologie

Histopathologie

• Tuberkulöses Granulom (Tuberkel): Charakteristisch verkäsende Nekrose im Zentrum

  • Verkäsende Nekrose

  • Radiologisch sichtbare Calciumablagerungen

  • Gute Abwehrlage

    • Lebenslange Persistenz

  • Geschwächte Abwehrlage (z.B. bei Unterernährung, AIDS, Alkoholismus, Drogenabusus) und/oder Auseinanderfallen des Granuloms

    • Streuung des Erregers

Verkäsende tuberkulöse Granulome sind ein Zeichen für eine gute Abwehrlage und charakteristisch für eine Tuberkulose. Beweisend sind sie aber nicht, da auch bei anderen Mykobakteriosen (u.a. tuberkuloide Form der Lepra) und bei tertiärer Syphilis ähnliche Granulome vorkommen können!

Andere histologische Formen

• Azinös-nodöse Tuberkulose: Zusammenschluss mehrerer Epitheloidzellgranulome zu makroskopisch sichtbaren riesigen Nekrosebezirken

• Miliartuberkulose: Feinknotige Einzelherde, meist ohne zentrale Nekrose

• Urogenitaltuberkulose

  • Stufenartiger Verlauf mit initial einzelnen Tuberkeln und im Verlauf zunehmender verkäsender Destruktion des Kelchsystems

  • Im Endstadium bröckelige, mörtelartige Destruktion der Niere („Kittniere“ oder „Mörtelniere“)

Differenzialdiagnosen

Atypische Mykobakteriose

• Erreger: Nicht-tuberkulöse Mykobakterien (NTM), früher MOTT (engl. Akronym für „Mycobacteria other than tuberculosis“)

  • Mykobakterien, die nicht dem Mycobacterium-tuberculosis-Komplex und nicht Mycobacterium leprae zugeordnet werden

  • Häufige Vertreter: Erreger des Mycobacterium-avium-intracellulare-Komplexes oder Mycobacterium kansasii

  • Ubiquitär verbreitet, fakultativ humanpathogen

Klinik

• Pulmonale Infektionen (Häufigste Manifestation)

  • Husten, Dyspnoe

  • Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust

• Zervikale Lymphadenitis und Lymphknotenabszess (bei Kindern)

  • Erreger: Meist Mycobacterium avium

  • Therapie: Exstirpation, ggf. tuberkulostatische Therapie bei ausgeprägter Umgebungsentzündung

• Disseminiert (bei HIV-Patienten mit CD4-Zellzahl <25/μL) : Häufig Lymphadenopathie und Knochenmarkinfiltration mit transfusionspflichtigen Zytopenien

Diagnostik

• Diagnosekriterien bei pulmonaler Infektion

  1. Klinisch-röntgenologische Kriterien

     • Klinik: Bronchopulmonale Symptome und

     • Röntgen-Thorax: Noduläre oder kavernöse Herde oder

     • HRCT: Multilokuläre Bronchiektasen und noduläre Herde

     • Ausschluss der Differenzialdiagnosen

  2. Mikrobiologische Kriterien

     • Mind. 2 positive Kulturen mit säurefesten Stäbchen

• Diagnostik disseminierter Mycobacterium-avium-Infektion bei HIV-Patienten

  • Mikrobiologischer Nachweis: >90% aus Blutkulturen möglich

Therapie

• Medikamentöse Therapie einer Mycobacterium-avium-Infektion

  • Schwere Erkrankung: Täglich Clarithromycin + Rifampicin + Ethambutol

AMBOSS erhebt für die hier aufgeführten Differenzialdiagnosen keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Therapie

Allgemeines

• Indikation: Sowohl der gesicherte als auch der hochgradige V.a. eine Tuberkulose sind Indikationen für die medikamentöse Standardtherapie

  • Wenn möglich, sollte vor Beginn der Therapie genug Material für eine Kultur gewonnen werden, um in einem Antibiogramm mögliche Resistenzen zu erkennen und die Therapie im Verlauf anpassen zu können

• Infektiosität

  • 4–6 Wochen nach Therapiebeginn ist ein Patient mit einer unkomplizierten Lungentuberkulose i.d.R. nicht mehr infektiös

    • Ausnahme: Persistierender direkter Keimnachweis in Sekreten wie Sputum, Magensaft oder Urin (→ weiterhin „offene Tuberkulose“)

• Hygienische Maßnahmen

  • Isolation

    • Alle Personen mit V.a. offene Tuberkulose müssen isoliert werden!

    • Ende der Isolation: 3 negative Sputummikroskopien an 3 unterschiedlichen Tagen

  • Kontaminierte Abfälle müssen separat entsorgt werden, Schutzkleidung muss separat gewaschen werden

• Therapiemonitoring

  • Prüfung der Compliance

    • Ggf. Directly Observed Therapy (DOT)

  • Prüfung des Therapieansprechens bzw. von Resistenzentwicklung

    • Mikroskopische bzw. kulturelle Verlaufsuntersuchungen

    • Röntgenkontrollen in regelmäßigen Abständen

  • Monitoring von Medikamentennebenwirkungen

Medikamentös

• Ambulante Therapie möglich: Medikamente der Standardtherapie haben bei p.o.-Gabe eine hohe Bioverfügbarkeit

• Gesamttherapiedauer: Im Regelfall 6 Monate

  • Initialphase mit 4-fach-Therapie: 2 Monate Isoniazid (INH) + Rifampicin (RMP) + Pyrazinamid (PZA) + Ethambutol (EMB)

  • Kontinuitätsphase mit 2-fach-Therapie: Über weitere 4 Monate, hierbei möglichst mit INH + RMP

  • Verlängerung der Therapiedauer (auf 9–24 Monate), ggf. erforderlich bei

    • Komplizierten Verläufen

    • Unverträglichkeit eines der Medikamente der Standardtherapie

    • Erkrankung durch multiresistente Erreger

• Eine Kombinationstherapie ist obligat, um eine adäquate Erregerelimination zu ermöglichen und eine Resistenzbildung zu verhindern

Tuberkulostatika

Bis auf Ethambutol (bakteriostatisch) wirken alle Tuberkulostatika bakterizid.

„PERI“ als Akronym für die vier Standardmedikamente: Pyrazinamid, Ethambutol, Rifampicin, Isoniazid

Durch Enzyminduktion in der Leber kann es zu Wirkungsabschwächungen anderer Medikamente kommen, die über das gleiche Cytochrom metabolisiert werden (u.a. orale Antidiabetika, Calciumantagonisten, Statine, orale Kontrazeptiva)!

Während der tuberkulostatischen Therapie müssen regelmäßige Kontrollen von Blutbild, Harnsäure, Nierenretentionsparametern und Leberwerten erfolgen!

Vor Therapiebeginn ist wegen der Gefahr einer Optikusneuritis bei Ethambutol-Gabe ein Ophthalmologie-Konsil indiziert!

Weitere Tuberkulostatika

• Substanzen: Bspw.

  • Fluorchinolone (z.B. Levofloxacin, Moxifloxacin)

  • Injizierbare Medikamente (z.B. Amikacin und Streptomycin )

  • Siehe auch: WHO-Gruppierung der Tuberkulostatika

• Indikation: Resistenzen oder Komplikationen bei der Therapie mit den Medikamenten der Standardtherapie

Vor Therapiebeginn ist wegen der Ototoxizität von Streptomycin immer ein HNO-Konsil indiziert!

Maßnahmen bei Kontakt mit offener Tuberkulose

• Kontaktierung von Kontaktpersonen und Umgebungsuntersuchung: Abhängig vom lokalen Gesundheitsamt

• Diagnostik: Durchführung eines Interferon-γ-Tests und eines Röntgen-Thorax

  • Bei positivem Befund und/oder Symptomen → Sputumdiagnostik und ggf. CT-Thorax

• Therapie

  • Bei Erregernachweis: Sofortiger Therapiebeginn

  • Ohne Erregernachweis: Die Maßnahmen sind insb. bei Immunsuppression und bei Kindern indiziert

    • Positiver Interferon-γ-Test und/oder Tuberkulin-Hauttest: Chemoprävention einer LTBI mit Isoniazid für 9 Monate

    • Negativer Interferon-γ-Test und/oder Tuberkulin-Hauttest: Ggf. Chemoprophylaxe mit Isoniazid für 3 Monate (Absetzen nach 3 Monaten bei negativem Interferon-γ-Test)

Prävention

Impfung gegen Tuberkulose

• STIKO-Empfehlung: Die aktive BCG-Impfung mit dem attenuierten Lebendimpfstoff wird von der STIKO seit 1998 aufgrund folgender Punkte nicht mehr empfohlen:

  • Wirksamkeit unter 50%

  • Starke Nebenwirkungen

• WHO-Empfehlung: Für Populationen mit einem Tuberkulose-Infektionsrisiko <0,1% (z.B. in Europa) ist keine generelle BCG-Impfung empfohlen

• Besonderheit: Der attenuierte BCG-Lebendimpfstoff gegen Tuberkulose kommt auch in der lokalen Therapie des Harnblasenkarzinoms zum Einsatz

Ein falsch-positiver Tuberkulintest bei BCG-Geimpften ist möglich!

Meldepflicht

• Arztmeldepflicht nach § 6 IfSG

  • Namentliche Meldepflicht nur bei Erkrankung oder Tod durch behandlungsbedürftige Tuberkulose, auch ohne bakteriologischen Nachweis

  • Namentliche Meldepflicht auch bei Verweigern oder Abbruch der Behandlung einer (behandlungsbedürftigen) Lungentuberkulose

  • Der Verdacht ist nicht meldepflichtig!

• Labormeldepflicht nach § 7 IfSG

  • Namentliche Meldepflicht nur bei direktem Erregernachweis (vorab namentliche Meldung bei Nachweis säurefester Stäbchen im Sputum, nachfolgend Meldung der Resistenzbestimmung)

Die Sarkoidose (Morbus Boeck) ist eine Multisystemerkrankung mit der Lunge als Hauptmanifestationsort.

Sie kann jedoch auch zahlreiche andere Organe befallen.

Typisch ist der histopathologische Nachweis von nicht-verkäsenden Granulomen mit mehrkernigen Riesenzellen.

Das sog. Löfgren-Syndrom, eine akute, meist selbstlimitierende Form der Sarkoidose, geht mit Fieber und der Trias aus Gelenkschmerzen, Erythema nodosum sowie bihilärer Lymphadenopathie einher und betrifft hauptsächlich junge Frauen.

Die häufigere chronische Sarkoidose (selten Folge der akuten Form) verläuft anfangs häufig symptomarm (ggf. Reizhusten, Belastungsdyspnoe).

Schon früh zeigen sich radiologisch jedoch Veränderungen in der Lunge sowie eine Verschlechterung der Vital- und Diffusionskapazität.

Im Verlauf kann es zu einer Lungenfibrose kommen.

Diagnostisch stehen die histologische Sicherung von betroffenem Gewebe sowie eine bronchoalveoläre Lavage (typischerweise erhöhter CD4/CD8-Quotient) im Vordergrund.

Bei akuter Sarkoidose kann aufgrund der hohen Spontanheilungsrate eine symptomatische Therapie mit NSAR ausreichend sein.

Progrediente Verlaufsformen der akuten und chronischen Sarkoidose werden ebenso wie extrapulmonale Manifestationen immunsuppressiv (Glucocorticoide, Kombinationstherapien mit anderen Immunsuppressiva) behandelt.

N:

• Vom Löfgren-Syndrom sind vor allem junge Frauen betroffen!

• Bei Sarkoidosepatienten mit Hyperkalzämie soll keine Osteoporoseprophylaxe mittels Calcium- und Vitamin-D-Substitution durchgeführt werden!

• Typisch ist die Divergenz zwischen den ausgeprägten radiologischen Lungenbefunden und der mäßigen klinischen Symptomatik!

• Je akuter die Erstmanifestation der Sarkoidose, desto höher ist i.d.R. die Remissionsrate!

• Die Spontanheilungsrate der akuten Sarkoidose ist sehr hoch, während sie bei chronischem Verlauf vom Typ der Erkrankung abhängig ist!

Epidemiologie

• Alter: Häufigkeitsgipfel 20.–40. Lebensjahr

• Geschlecht

  • Häufig erkranken junge Frauen

  • Insgesamt aber: ♀ = ♂

• Verbreitung

  • Inzidenz: 5–60 Fälle/100.000 Einwohner pro Jahr (Europa)

Vom Löfgren-Syndrom sind vor allem junge Frauen betroffen!

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die epidemiologischen Daten auf Deutschland.

Ätiologie

• Ursache unbekannt

• Genetische Prädisposition: Assoziation zu HLA-Antigenen HLA-DRB-1, HLA-DPB-1 und HLA-DQB-1

• Umweltnoxen: Werden als zusätzliche Risikofaktoren diskutiert

Pathophysiologie

• Systemische Erkrankung mit Störung der T-Lymphozyten-Funktion (Th1-gewichtete T-Helfer-Antwort) bei gleichzeitig erhöhter B-Lymphozyten-Aktivität

  • Lokale immunologische Überaktivität mit charakteristischer Bildung nicht-verkäsender Granulome, insb. im Lungengewebe und lymphatischen System

  • Tumornekrosefaktor (TNF) sowie TNF-Rezeptoren erhöht

  • Dysregulierte Immunreaktion mit erhöhtem CD4/CD8-Quotienten in der bronchoalveolären Lavage

Symptome/Klinik

• Zwei Verlaufsformen

  • Akute Sarkoidose

  • Chronische Sarkoidose

• Nur sehr selten geht die akute Sarkoidose in eine chronische Sarkoidose über!

Akute Sarkoidose (ca. ⅓ der Fälle)

• Allgemeinsymptome: Hohes Fieber, Abgeschlagenheit, Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme

• Pulmonale Symptome: Dyspnoe, Husten, thorakale Schmerzen

• Weitere Manifestationen: Ggf. Polyarthritis

• Sonderformen

  • Löfgren-Syndrom : Hochakutes Krankheitsbild mit Fieber und folgender Symptomtrias

    1. Polyarthritis, insb. der Sprunggelenke (Sprunggelenksarthritis)

    2. Erythema nodosum, insb. an Streckseiten der Unterschenkel

    3. Bihiläre Lymphadenopathie

  • Heerfordt-Syndrom : Seltenes Krankheitsbild mit Fieber und Symptomtrias aus Parotitis, Uveitis (Iridozyklitis) und Fazialisparese

• Prognose: Heilt i.d.R. folgenlos aus, sehr selten Übergang in chronische Form

Chronische Sarkoidose (ca. ⅔ der Fälle)

• Sarkoidose der Lunge (häufig)

  • Oftmals symptomlos/-arm

  • Ggf. Reizhusten, Belastungsdyspnoe

• Extrapulmonale Sarkoidose

  • Auge: Bspw. Iridozyklitis, chronische Konjunktivitis

  • Haut: In ca. 20–50% der Fälle

    • Erythema nodosum

    • Lupus pernio: Flächenhafte, livide Infiltration meist von Nase und Wangen mit sog. „nackten histiozytären Granulomen“ in der Dermis

    • Narbensarkoidose: Entzündliche, livide Veränderung einer alten Narbe im Rahmen einer systemischen Sarkoidose

  • Weitere Manifestationsorte

    • Lymphknoten (häufigster Manifestationsort)

    • Nervensystem (Neurosarkoidose)

    • Herz (kardiale Sarkoidose)

    • Leber, Milz, Niere

    • Gelenke, Skelettmuskulatur

  • Sonderform

    • Jüngling-Syndrom: Sarkoidose der Knochen mit zystischem Befall der Finger (Endphalangen) und Zehen

Diagnostik

Blutuntersuchung

• Akute Sarkoidose

  • Entzündungsparameter

  • Die für die chronische Sarkoidose charakteristischen Laborbefunde finden sich eher selten bei der akuten Verlaufsform

• Chronische Sarkoidose

  • Entzündungsparameter

  • ACE als Aktivitätsparameter und zur Therapiekontrolle

  • IgG↑ (ca. 50%)

  • Calcium↑ (Epitheloidzellen produzieren Vitamin D): Prognostisch ungünstig, da eine Erhöhung zu Niereninsuffizienz führen kann

  • Löslicher Interleukin-2-Rezeptor (S-IL-2R), Neopterin: Parameter korrelieren ebenfalls mit der Krankheitsaktivität und werden daher auch zum Therapiemonitoring eingesetzt

Bei Sarkoidosepatienten mit Hyperkalzämie soll keine Osteoporoseprophylaxe mittels Calcium- und Vitamin-D-Substitution durchgeführt werden!

Konventionelles Röntgen-Thorax

Die chronische Sarkoidose wird häufig als Zufallsbefund entdeckt. Die Stadieneinteilung der chronischen Sarkoidose erfolgt nach radiologischem Thoraxbefund.

Typisch ist die Divergenz zwischen den ausgeprägten radiologischen Lungenbefunden und der mäßigen klinischen Symptomatik!

Weiterführende Diagnostik

Die histologische Sicherung von betroffenen Geweben (z.B. Lymphknoten, Lunge, Haut) mit Nachweis von nicht-verkäsenden Granulomen stellt den Goldstandard dar (siehe: Pathologie).

• CT des Thorax: Bspw. bei unklaren Röntgenbefunden

• Bronchoskopie

  • Bronchoalveoläre Lavage

    • CD4/CD8-Quotient bei Sarkoidose i.d.R. erhöht (häufig >5)

    • Lymphozytäre Alveolitis

  • Transbronchiale Biopsie: I.d.R. als Feinnadelaspiration (FNA) aus Lymphknoten in frühen Stadien unter endobronchialer Ultraschallsteuerung (EBUS)

    • In Stadium I und II bei hilärer Lymphadenopathie

    • In höheren Stadien auch transbronchiale Biopsie des Lungengewebes aussagekräftig

• Lungenfunktion: Frühe Verminderung der Diffusionskapazität und der Vitalkapazität, diese werden als Parameter zur Aktivitätsbestimmung und Verlaufsbeurteilung genutzt

  • Beim Fibrosestadium kann zudem die Lungencompliance bestimmt werden

• (Langzeit)-EKG und Echokardiografie: Hinweise auf eine kardiale Sarkoidose (AV-Blockierungen, Rhythmusstörungen, Kardiomyopathie)

• Augenärztliche Untersuchung: Vergrößerung der Tränendrüsen, periphere chorioretinale Läsionen, Bindehautgranulome

• Ausschluss einer Lungentuberkulose: Quantiferon-Test

• (Ganzkörper‑)MRT: Suche nach Organbeteiligungen

• F-FDG-PET: Suche nach entzündlich aktiven Organen

Veraltet: Nur noch selten verwendete Diagnostik

• Tuberkulin-Test

  • Mögliche Durchführung zur Abgrenzung der Tuberkulose

  • Wird aufgrund von falsch-positiven und falsch-negativen Werten verlassen

• Kveim-Test

  • Intrakutane Injektion von Granulom-Material

  • Bei positiv ausfallendem Test: Körpereigene Ausbildung von Granulomen

  • Wird aufgrund fehlender Validität nicht mehr verwendet

Pathologie

Histologie

• Nachweis von nicht-verkäsenden Granulomen

  • Epitheloidzellige Granulome mit Langhans-Riesenzellen und Lymphozytenwall

  • Keine zentrale Nekrose (= nicht-verkäsend)

• Granulomatöse Reaktion insb. entlang der Lymphwege des bronchovaskulären Bündels, der interlobären Septen und der Pleura

• Nachweis von Schaumann-Körperchen (Synonym: Conchoidal Bodies) in Langhans-Riesenzellen bei fast 90% der Sarkoidosen, können jedoch auch bei der Berylliose vorkommen

Differenzialdiagnosen

• Tuberkulose und atypische Mykobakteriosen

• Maligne Geschehen

  • Morbus Hodgkin

    • Durch die histopathologische Untersuchung eines Lymphknotens kann das Vorliegen eines Morbus Hodgkin überprüft und bei negativem Befund mit hoher Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen werden

  • Non-Hodgkin-Lymphome

  • Lymphangiosis carcinomatosa z.B. bei Lungenkarzinom

• Pneumokoniosen

  • Chronische Berylliose: Berufsanamnese (Beryllium-verarbeitende Industriezweige (Flugzeugindustrie, Kernkraftwerke))

  • Silikose, Anthrakose

• Exogen-allergische Alveolitis

AMBOSS erhebt für die hier aufgeführten Differenzialdiagnosen keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Therapie

Indikationen für eine immunsuppressive Therapie bei Sarkoidose

• Chronische Sarkoidose ab Typ II mit Einschränkung der Lungenfunktion

• Hyperkalzämie

• Extrapulmonale Sarkoidose (insb. bei kardialer, ophthalmologischer, hepatischer und/oder zentralnervöser Beteiligung)

• Akute Sarkoidoseformen (Löfgren-Syndrom): Keine unmittelbare Glucocorticoidtherapie – wegen hoher Spontanremissionsrate (ca. 85%) zunächst antiphlogistische und symptomatische Therapie mit NSAR ausreichend

  • Bei nicht beherrschbaren Arthralgien und/oder progredientem Verlauf: Glucocorticoid-Monotherapie wie bei chronischer Sarkoidose, jedoch mit Auslassversuch nach Ausschleichen binnen 4–8 Wochen

Je akuter die Erstmanifestation der Sarkoidose, desto höher ist i.d.R. die Remissionsrate!

Therapieprinzip

• Eskalationsschema abhängig von der Wirksamkeit der Therapieoptionen

  1. Glucocorticoid-Monotherapie: Als immunsuppressive Therapieeinleitung

  2. Kombination aus Glucocorticoiden in reduzierter Dosierung + alternatives Immunsuppressivum (wie z.B. Methotrexat oder Azathioprin): Bei Reaktivierung unter Dosisreduktion einer Glucocorticoid-Monotherapie

  3. Kombination aus Glucocorticoid in reduzierter Dosierung + Anti-TNF-α-Antikörper: Bei Versagen der Kombinationstherapie aus Glucocorticoiden + Methotrexat oder Azathioprin

  4. Lungentransplantation (Ultima ratio)

Verlaufskontrolle

• Neben dem klinischen Beschwerdebild müssen die organspezifischen Veränderungen (z.B. Röntgen-Thorax zur Beurteilung der Rückbildung der bihilären Lymphknotenschwellung, EKG für Hinweise auf myokardialen Befall etc.) und die Lungenfunktion kontrolliert werden

Komplikationen

• Pulmonale Komplikationen

  • Bronchiektasen

  • Lungenfibrose: Durch den irreversiblen fibrotischen Umbau kommt es zu einem erhöhten pulmonalen Widerstand und zu pulmonaler Hypertonie

    • Respiratorische Insuffizienz durch Einschränkung der O2-Diffusionskapazität

    • Cor pulmonale

• Extrapulmonale Komplikationen: Chronische Niereninsuffizienz (weitere Komplikationen, siehe: Symptome/Klinik)

Es werden die wichtigsten Komplikationen genannt. Kein Anspruch auf Vollständigkeit.

Prognose

VOLLBILDTABELLEN-QUIZ

• Patienten mit Sarkoidose weisen ein erhöhtes Risiko für Malignome auf (vor allem der Lunge und der Lymphknoten)

Die Spontanheilungsrate der akuten Sarkoidose ist sehr hoch, während sie bei chronischem Verlauf vom Typ der Erkrankung abhängig ist!

Hämorrhagische Diathesen entstehen aufgrund einer Störung der physiologischen Blutgerinnung und bezeichnen eine pathologisch gesteigerte Blutungsneigung.

Um die Symptome und Befunde einem bestimmten Krankheitsbild zuordnen zu können, ist ein Grundverständnis der Pathophysiologie der Gerinnung sehr wichtig.

Störungen der primären Blutstillung (Thrombozytenaggregation) müssen dabei von Störungen der sekundären Blutstillung (plasmatische Gerinnungskaskade) unterschieden werden.

Bei Störungen der Thrombozytenaggregation ist mit petechialen Blutungen und in der Gerinnungsdiagnostik mit einer verlängerten Blutungszeit zu rechnen.

Bei Störungen in der plasmatischen Gerinnung kommt es eher zu großflächigen Blutungen und in der Gerinnungsdiagnostik entweder zu einer Verlängerung der aPTT (intrinsisches System, z.B. bei Hämophilie) oder zu einer Erhöhung der INR (extrinsisches System, z.B. Cumarin-Therapie).

Bei kombinierten Störungen ist das gleichzeitige Vorliegen von Petechien und großflächigen Blutungen typisch (z.B. beim Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom – wiederum ein Beispiel für eine Störung, die oftmals erst bei größeren Verletzungen oder Operationen auffällt).

N:

• Der Ablauf der Gerinnungskaskade ist nur im Beisein von Calcium-Ionen (Faktor IV) möglich!

• Pathologien der Inhibitoren der Gerinnungskaskade führen zu einer verstärkten Gerinnungsneigung!

• Die häufigsten Komplikationen einer Fibrinolyse sind Blutungen verschiedenster Art, wobei intrakranielle Blutungen am gefürchtetsten sind. Die wichtigste therapeutische Maßnahme bei schwerwiegenden Blutungskomplikationen ist die sofortige Beendigung der Fibrinolytikagabe!

• Bei Störungen der primären Hämostase ist die Thrombozytenaggregation beeinträchtigt!

• Bei Störungen der sekundären Hämostase ist die plasmatische Gerinnung (Gerinnungskaskade) beeinträchtigt!

• Thrombozytenaggregationshemmer sind aufgrund der Erhöhung der Blutungsgefahr kontraindiziert bei der therapie des Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom (vWS)

• Petechiale Blutungen sprechen für eine Störung der primären Hämostase, großflächige Blutungen für eine Störung der sekundären Hämostase!

Definition

[1]

• Hämostase („Blutstillung“): Vorgänge, die zur Beendigung einer Blutung beitragen

• Gerinnungsstörungen

  • Hämorrhagische Diathese: Angeborene oder erworbene pathologisch gesteigerte Blutungsneigung

  • Thrombophile Diathese: Angeborene oder erworbene Thromboseneigung

  • Mikrozirkulationsstörungen: Störungen der Blutzirkulation im Bereich der Endstrombahn, bspw. bei disseminierter intravasaler Gerinnung (DIC) und hämolytisch-urämischem Syndrom (HUS) bzw. thrombotischer thrombozytopenischer Purpura (TTP)

Physiologische Grundlagen der Hämostase

Ablauf der Hämostase

• Primäre Hämostase (= zelluläre Hämostase) : Bezeichnet die Blutstillung, die durch eine Adhäsion und Aggregation der Thrombozyten hervorgerufen wird

  1. Thrombozytenadhäsion an geschädigtem Endothel mittels GPIb-Rezeptor und von-Willebrand-Faktor

  2. Thrombozytenaktivierung → Ausbildung von Pseudopodien, Phospholipid-Expression an der Zelloberfläche und Freisetzung von ADP, Thromboxan und plättchenaktivierender Faktor (PAF)

  3. Thrombozytenaggregation über GPIIb/IIIa-Rezeptor und Fibrinogen → Bildung eines Abscheidungsthrombus aus Thrombozyten (weißer Thrombus)

• Sekundäre Hämostase (= plasmatische Hämostase) : Bezeichnet die Blutstillung, die durch ein Zusammenwirken von Gerinnungsfaktoren („Gerinnungskaskade“) zustande kommt

  1. Aktivierung des extrinsischen Wegs durch eine Gewebeverletzung

     • Tissue Factor (= Gewebefaktor, Faktor III) der Fibrozytenoberfläche kommt mit Faktor VII in Kontakt und aktiviert ihn dadurch

     • Faktor VIIa und der Tissue Factor bilden einen Komplex*, der Faktor X aktiviert

     • Faktor Xa und Faktor Va bilden einen Komplex*, der Thrombin aktiviert

  2. Zusätzlich Aktivierung des intrinsischen Wegs v.a. durch Thrombin

     • Thrombin aktiviert Faktor XI und Faktor VIII → Faktor XIa aktiviert Faktor IX

     • Faktor IXa und VIIIa bilden einen Komplex*, der Faktor X aktiviert

     • So kommt es durch den intrinsischen Weg zu einer positiven Rückkopplung der Faktor-X- und Thrombinaktivierung

  3. Nun folgt die gemeinsame Endstrecke des extrinsischen und intrinsischen Wegs

     • Faktor Xa und Faktor Va bilden einen Komplex*, der Prothrombin zu Thrombin (Faktor IIa) spaltet

     • Thrombin spaltet Fibrinogen (Faktor I) in Fibrinmonomere, die sich zu einem Fibrinnetz zusammenlagern

     • Quervernetzung des Fibrinnetzes wird durch Faktor XIIIa stabilisiert → Bildung eines sekundären Gerinnungsthrombus (roter Thrombus) (*) Die Bildung der mit * gekennzeichneten Komplexe findet Ca2+-abhängig an der (negativen) Oberfläche von Fibrozyten bzw. aktivierten Thrombozyten statt.

Der Ablauf der Gerinnungskaskade ist nur im Beisein von Calcium-Ionen (Faktor IV) möglich!

Physiologische Inhibition der Gerinnungskaskade

• Tissue factor pathway inhibitor: Hemmung des extrinsischen Gerinnungssystems durch Inhibition des tissue factor

• Protein S: Cofaktor des Protein C

• Protein C: Formt zusammen mit Protein S den aktiviertes-Protein-C-Komplex (APC-Komplex) → Hemmung von Faktor V und VIII → Inhibition der Gerinnungskaskade

  • Wird Vitamin-K-abhängig in der Leber synthetisiert

  • Kürzere Halbwertszeit als die Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren

  • Klinische Relevanz: APC-Resistenz, Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten

• Antithrombin: Einer der wichtigsten natürlichen Hemmer der Blutgerinnung. Es baut Thrombin und andere Gerinnungsproteasen (F.IXa, F.Xa) ab und aktiviert t-PA.

  • Klinische Relevanz: Vor allem eine Verstärkung oder Verminderung der Wirkung von Antithrombin.

Pathologien der Inhibitoren der Gerinnungskaskade führen zu einer verstärkten Gerinnungsneigung!

Für weitergehende Informationen zu Erkrankungen der Inhibitoren der Blutgerinnung siehe auch: Risikofaktoren der tiefen Beinvenenthrombose

Fibrinolyse

Blutgerinnung und Fibrinolyse laufen ständig parallel im Gefäßsystem ab. Durch das fibrinolytische System wird kontinuierlich Fibrin gespalten und abgebaut.

• Physiologische Fibrinolyse

  1. Urokinase und tissue-type-plasminogen-activator (t-PA) spalten Plasminogen → Entstehung des aktiven Plasmins

  2. Plasmin spaltet Fibrin → Entstehung von D-Dimeren

• Regulation: Bindung von t-PA an PA-Inhibitor (PA-I) vermindert die t-PA Aktivität und somit die Fibrinolyse

Pharmakologische Beeinflussung

[2]

Pharmakologische Beeinflussung der Hämostase

• Für Informationen zur pharmakologischen Beeinflussung der primären Hämostase siehe:

  • Thrombozytenaggregationshemmer

  • Blutgerinnung und hämorrhagische Diathesen - Therapie

• Für Informationen zur pharmakologischen Beeinflussung der sekundären Hämostase siehe:

  • Vitamin-K-Antagonisten und direkte orale Antikoagulanzien

  • Nicht-orale Antikoagulation

  • Blutgerinnung und hämorrhagische Diathesen - Therapie

Pharmakologische Beeinflussung der Fibrinolyse

Medikamentös kann die Fibrinolyse durch Fibrinolytika verstärkt und durch Antifibrinolytika gehemmt werden. Fibrinolytika sind bspw. in der Akuttherapie des ischämischen Schlaganfalls von großer Bedeutung, während Antifibrinolytika u.a. bei schwerwiegenden Blutungen aufgrund einer Hyperfibrinolyse eingesetzt werden.

Fibrinolytika (therapeutisch eingesetzte Plasminogenaktivatoren) :

• Streptokinase

• Urokinase (u-PA = engl. für „urokinase-type plasminogen activator)

• Alteplase (rt-PA = rekombinanter Gewebeplasminogenaktivator)

• Reteplase (r-PA)

• Tenecteplase (TNK)

Die häufigsten Komplikationen einer Fibrinolyse sind Blutungen verschiedenster Art, wobei intrakranielle Blutungen am gefürchtetsten sind. Die wichtigste therapeutische Maßnahme bei schwerwiegenden Blutungskomplikationen ist die sofortige Beendigung der Fibrinolytikagabe!

• Für weitergehende Informationen siehe:

  • Medikamentöse Thrombolyse bei STEMI

  • Medikamentöse Fibrinolyse bei LAE

  • Medikamentöse Thrombolyse bei Schlaganfall

  • Akuter arterieller Extremitätenverschluss - Interventionelle Revaskularisation

Antifibrinolytika :

• Tranexamsäure

Ätiologie

[1]

Störungen der primären Hämostase

Bei Störungen der primären Hämostase ist die Thrombozytenaggregation beeinträchtigt!

• Thrombozytopathien

• Thrombozytopenien

• Beeinträchtigung des Gefäßsystems

  • Vaskuläre hämorrhagische Diathesen

  • Thrombotische Mikroangiopathie

Störungen der sekundären Hämostase

Bei Störungen der sekundären Hämostase ist die plasmatische Gerinnung (Gerinnungskaskade) beeinträchtigt!

• Intrinsisches System

  • Mangel an einzelnen Gerinnungsfaktoren: Hämophilie A (Faktor VIII) oder Hämophilie B (Faktor IX)

  • Autoantikörper gegen einzelne Faktoren (z.B. bei SLE)

• Extrinsisches System: Verminderung der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X

  • Vitamin-K-Antagonismus: Cumarin-Therapie

  • Vitamin-K-Mangel: z.B. bei Malabsorptionssyndrom

  • Lebersynthesestörung: z.B. bei Leberzirrhose

Störungen der Fibrinolyse

• Hyperfibrinolyse: Übermäßige Aktivität von Plasmin verursacht verstärkten Fibrinabbau → Blutgerinnsel werden instabil bzw. lösen sich nach Bildung wieder auf

  • Primäre Hyperfibrinolyse

    • Definition: Gesteigerte Fibrinolyse ohne vorangegangene Thrombenbildung

    • Vorkommen

      • Nach Operationen an t-PA-reichen Organen wie Prostata, Uterus

      • Paraneoplastisch bei Prostata-Karzinom

      • Im Rahmen peripartaler Komplikationen

  • Sekundäre Hyperfibrinolyse

    • Definition: Gesteigerte Fibrinolyse nach vorangegangener Thrombenbildung

    • Vorkommen: Verbrauchskoagulopathie

  • Iatrogene Hyperfibrinolyse: Einsatz von rt-PA z.B. in der Lysetherapie beim Schlaganfall

Kombinierte Gerinnungsstörungen

Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom (vWS)

• Kurzbeschreibung: Beim von-Willebrand-Jürgens-Syndrom liegt ein quantitativer oder qualitativer Mangel des von-Willebrand-Faktors (vWF) vor

• Epidemiologie: Häufigste angeborene Störung der Blutstillung

• Klinik

  • Meistens asymptomatisch

  • Symptomatische Fälle

    • Großflächige Blutungen (insb. Schleimhautblutungen) → durch verkürzte Halbwertszeit des F. VIII

    • In schweren Fällen petechiale Blutungen → durch Störung der Thrombozytenaggregation

• Diagnostik

  • Verlängerte Blutungszeit und evtl. verlängerte aPTT

• Therapie: Nur bei symptomatischen Patienten

  • Desmopressin

Thrombozytenaggregationshemmer sind aufgrund der Erhöhung der Blutungsgefahr kontraindiziert!

Verbrauchskoagulopathie

Symptome/Klinik

VOLLBILDTABELLEN-QUIZ

Petechiale Blutungen sprechen für eine Störung der primären Hämostase, großflächige Blutungen für eine Störung der sekundären Hämostase!

Diagnostik

Gerinnungslabor

Die verschiedenen laborchemischen Untersuchungen erfassen jeweils Abschnitte des komplexen Gerinnungssystems. Zusammengenommen geben sie meist Aufschluss über den Ort einer Störung.

Diagnostik von Störungen der primären Blutstillung

• Thrombozytenzahl

• Blutungszeit

  • Maß für die Dauer zwischen Lanzettenstich und Stillstand der Blutung

  • Erfasst quantitative und qualitative Pathologien der Thrombozyten

  • Norm: Je nach Testverfahren 2–5 Min

Diagnostik von Störungen der sekundären Blutstillung

Weitere Diagnostik

• Rumpel-Leede-Test

  • Durchführung: Anlage einer Blutdruckmanschette am Oberarm → Aufpumpen bis 10 mmHg über den diastolischen Blutdruck → Nach 5 min: Manschette wieder entfernen → I.d.R. keine Petechien sichtbar

  • Positives Testergebnis: Nachweis von Petechien distal der Stauung

  • Interpretation: Hinweis auf eine Thrombozytenfunktionsstörung, Thrombozytopenie oder eine vaskuläre hämorrhagische Diathese (bspw. Morbus Osler, Purpura Schönlein-Henoch) oder erhöhte Kapillarfragilität (bspw. bei Scharlach)

• Faktor Xa: Bestimmung kann zur Therapiekontrolle in speziellen Situationen indiziert sein

  • Gabe von niedermolekularen Heparinen oder Fondaparinux bei eingeschränkter Nierenfunktion

  • Gabe von unfraktioniertem Heparin bei verfälschter aPTT-Messung

• D-Dimere: Parameter zur Aktivität der Gerinnung und Fibrinolyse

  • Klinische Relevanz: Ausschlusstest für venöse Thrombose, Lungenembolie und disseminierte intravasale Gerinnung

• Bei Verdacht auf Hyperfibrinolyse

  • Clot-Observation-Test: Leicht durchführbarer Bedside-Test zur Beurteilung der Blutgerinnung insb. bei Verdacht auf Hyperfibrinolyse

    • Durchführung: Blut des Patienten wird ohne Zusatz in ein Röhrchen gegeben und makroskopisch nach einigen Minuten beurteilt

      1. Stabiler Thrombus → Normale Gerinnung

      2. Ausbleibende Gerinnung des Blutes → Ungerinnbarkeit

      3. Bildung eines instabilen Thrombus, der sich wieder auflöst → Hyperfibrinolyse

  • Thrombelastogramm: Vollblutanalyseverfahren, das neben Quick und aPTT auch die Entstehung, Festigkeit und Auflösung eines Blutgerinnsels untersuchen kann

Therapie

Die Therapie richtet sich nach der jeweiligen Primärerkrankung!

Störungen der primären Hämostase

• Thrombozytopenie, Thrombozytopathien, Störungen der thrombozytären Gerinnung: Je nach zugrundeliegender Erkrankung

  • Bei ASS-bedingter Blutungsneigung: ASS absetzen, ggf. Gabe von Desmopressin, Thrombozytenkonzentraten

  • Siehe auch Therapie der Thrombozytopenie

• Beeinträchtigung des Gefäßsystems

  • Siehe Therapie der Purpura Schönlein-Henoch

  • Siehe Therapie der thrombotischen Mikroangiopathie

Störungen der sekundären Hämostase

• Autoantikörper gegen einzelne Gerinnungsfaktoren

  • Siehe u.a. Therapie des SLE

• Störungen des intrinsischen Systems

  • Bei Faktor VIII-Mangel siehe Therapie der Hämophilie A

  • Bei Faktor IX-Mangel siehe Therapie der Hämophilie B

• Störungen des extrinsischen Systems

  • Bei Verminderung der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren

    • Gabe von Vitamin K

    • Prothrombinkonzentrat (PPSB), Fresh Frozen Plasma (FFP)

  • Bei Leberzirrhose siehe Therapie der Leberzirrhose

Störungen der Fibrinolyse

• Bei Hyperfibrinolyse

  • Gabe von Tranexamsäure

Kombinierte Gerinnungsstörungen

Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom

• Siehe Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom

Verbrauchskoagulopathie

Siehe: Schock → Therapie der Verbrauchskoagulopathie

Die umgangssprachlich auch als Bluterkrankheit bekannte Hämophilie ist eine X-chromosomal-rezessiv vererbbare Erkrankung, bei der es aufgrund eines Mangels an Gerinnungsfaktoren zu einer Störung der Hämostase kommt.

Es wird dabei ein hereditärer Faktor VIII-Mangel (Hämophilie A) von einem Faktor IX-Mangel (Hämophilie B) unterschieden.

Durch den Faktor VIII- bzw. IX-Mangel ist die sekundäre Blutstillung (plasmatische Gerinnung) im intrinsischen Schenkel (Verlängerung der aPTT) gestört.

Wie bei allen Störungen der plasmatischen Gerinnung sind klinisch großflächige Blutungen und Gelenkeinblutungen zu erwarten.

Zu diesen Blutungen kommt es aber in der Regel erst ab deutlich reduzierten Restaktivitäten der Faktoren.

Bei schwerer Hämophilie (Restaktivität <1%) ist eine regelmäßige Substitution der Gerinnungsfaktoren indiziert.

N:

• Es sind in der Regel nur Männer betroffen, da es sich um X-chromosomal-rezessive Erbgänge handelt!

• Petechiale Blutungen sprechen gegen eine Hämophilie!

Ätiologie

• X-chromosomal-rezessiver Erbgang, in ca. 30% Neumutation

• Häufigkeit: Ca. 1:10.000 (bzw. ca. 1:5.000 bei Männern)

• Hämophilie A: Bei ≥80% der Hämophilien liegt eine Mutation im Xq28-Gen vor, was zu einem Faktor-VIII-Mangel führt

  • Keine ausreichende Aktivität des Faktors VIII: Hämophilie A+

  • Fehlen des Faktors VIII: Hämophilie A−

• Hämophilie B: Bei etwa 10–15% der Hämophilien liegt eine Mutation im Xq27-Gen vor, was zu einem Faktor-IX-Mangel führt

Es sind in der Regel nur Männer betroffen, da es sich um X-chromosomal-rezessive Erbgänge handelt!

Symptome/Klinik

Spezifische Symptome

Erst bei einer Restaktivität des Faktors VIII (Hämophilie B: IX) von ≤15% kommt es in der Regel zu den charakteristischen Blutungen

• Störung der sekundären Blutstillung (intrinsisches System)

  • Später Blutungsbeginn (nicht direkt nach der Verletzung)

  • Großflächige Blutungen

  • Hämarthros und Muskelblutungen

Petechiale Blutungen sprechen gegen eine Hämophilie!

Schweregrade der Hämophilie

VOLLBILDTABELLEN-QUIZ

Diagnostik

Diagnosesicherung

• Quantitative Bestimmung der Einzelfaktoren, bzw. Nachweis des jeweiligen Faktorendefizits

• Differenzialdiagnosen → siehe Störungen der plasmatischen Gerinnung

Blutuntersuchung (→ siehe auch Gerinnungslabor)

• Thrombozyten: Normal

• Blutungszeit: In der Regel normal

• INR: In der Regel normal

• aPTT: Verlängert

Therapie

• Allgemeine Prophylaxe: Intravenöse Substitution von rekombinanten Faktorenkonzentraten

  • Indikation: Schwere Hämophilie, ggf. auch mittelschwere Formen

  • Durchführung: Üblicherweise 3× wöchentlich i.v. Substitution von Faktoren, individuelle Anpassung von Dosis und Häufigkeit nach klinischem Verlauf.

• Bedarfsbehandlung im Blutungsfall und vor Operationen/Interventionen

  • Bei akuter Blutung: Intravenöse Gabe von Faktorenkonzentraten

    • Blutungskontrolle im Verlauf: Ggf. Fortführung der Gabe von Faktorenkonzentraten, bis die Blutung stabilisiert ist

  • Nur bei Hämophilie A (leichte bis mittelschwere Formen): Desmopressin (Vasopressin-Analogon) bei leichteren Blutungsereignissen

  • Bei größeren Eingriffen: Faktorenkonzentrate prä- und perioperativ zur Anhebung der Gerinnungsaktivität

Beim Antiphospholipid-Syndrom (APS) handelt es sich um eine Thrombophilie, deren Grundlage die Bildung von Autoantikörpern (z.B. Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin, Anti-β2-Glykoprotein-I) gegen an Phospholipide gebundene Proteine ist.

Es kommt zu einer erhöhten Gerinnungsneigung und somit gehäuft zu Thrombosen mit etwaigen ischämischen Folgen.

In etwa der Hälfte der Fälle tritt das APS sekundär neben einer anderen Grunderkrankung (z.B. systemischer Lupus erythematodes) auf.

Behandlungsziele nach Diagnosestellung eines APS sind die erfolgreiche Akutbehandlung einer Thromboembolie, v.a. aber die Sekundärprophylaxe zur Verhinderung weiterer schwerer thromboembolischer Ereignisse und die Senkung des Abortrisikos bei Frauen mit Kinderwunsch.

N:

• Zur oralen Antikoagulation bei APS sind nur Vitamin-K-Antagonisten zugelassen!

Epidemiologie

• Geschlecht: ♀ > ♂

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die epidemiologischen Daten auf Deutschland.

Ätiologie

• Primär

• Sekundär

  • Häufig: Systemischer Lupus erythematodes

  • Rheumatoide Arthritis

  • Malignome

  • HIV

Pathophysiologie

• Die genaue Pathophysiologie ist nicht eindeutig geklärt. Folgende Pathomechanismen werden angenommen:

  • Die Antikörper bilden nach Bindung an Phospholipide Komplexe mit Inhibitoren der Gerinnung (z.B. Protein C und S), was zu einer Hyperkoagulabilität führt

  • Verminderter Abbau des Faktor-Xa-Va-Phospholipid-Komplexes nach Bindung der Antikörper an Phospholipide → Hyperkoagulabilität

Symptome/Klinik

• Schwangerschaftskomplikationen: Plazentainsuffizienz, Präeklampsie, wiederholte Aborte

• Thrombosen und Thromboembolien: Das APS fällt durch rezidivierende Thrombosen und Thromboembolien auf (von denen jedes Organ betroffen sein kann), bspw.

  • Herz: Myokardinfarkt , Kardiomyopathie

  • ZNS: Ischämischer Schlaganfall , transitorische ischämische Attacke, Amaurosis fugax, Sinusvenenthrombose, Krampfanfälle, Migräne

  • Lunge: Lungenarterienembolie

  • Niere: Niereninfarkt, renaler Hypertonus, Niereninsuffizienz

  • Haut: Ulzera, Livedo racemosa, sekundäres Raynaud-Syndrom

• Blutbildveränderungen (siehe auch: Diagnostik bei Antiphospholipid-Syndrom)

Verlaufs- und Sonderformen

• Katastrophales APS

  • Definition: Thrombosen in ≥3 Organsystemen

    • Viele mikrozirkuläre Verschlüsse innerhalb kürzester Zeit

    • Oft fulminante, lebensbedrohliche Verläufe mit Verbrauchskoagulopathie und Multiorganversagen

    • Differenzialdiagnostische Abgrenzung zu HUS und TTP schwierig

  • Therapie: Versuch der Antikörpereliminierung mittels Plasmapherese und Cyclophosphamid-Bolustherapie

  • Prognose: Hohe Mortalität, unter Therapie bei 30%

Diagnostik

Diagnostische Kriterien eines APS

Die Diagnose APS ist zu stellen, wenn von den folgenden Kriterien je ein klinisches und ein serologisches erfüllt ist.

• Klinische Kriterien

  • Arterielle oder venöse Thrombosen (mind. 1)

  • Komplikationen in der Schwangerschaft

    • ≥1 Abort nach der 10. Schwangerschaftswoche oder ≥3 Aborte vor der 10. Schwangerschaftswoche, die nicht durch andere Ursachen zu erklären sind

    • Frühgeburt wegen Präeklampsie oder Plazentainsuffizienz

• Laborkriterien: Serologischer Nachweis von Antiphospholipid-Antikörpern

  • Lupus-Antikoagulans: Anti-Phospholipid-Antikörper, der nicht direkt bestimmt werden kann; Nachweis bestimmter Kriterien (z.B. Verlängerung eines phospholipidabhängigen Gerinnungstests) als indirekter Hinweis auf ein Vorhandensein

    • → Verlängerte aPTT trotz erhöhter Thromboseneigung

  • Anti-Cardiolipin-Antikörper

  • Anti-β2-Glykoprotein-I-Antikörper

  • Weitere prokoagulatorische Antikörper

Weitere mögliche Laborveränderungen

• Thrombozytopenie: 20–30% der Patient:innen mit APS zeigen eine milde, aber chronische Thrombozytopenie

• Hämolyse, Leukozytopenie

Therapie

Akuttherapie

• Gemäß Akuttherapie des jeweiligen thromboembolischen Ereignisses, bspw.

  • Phlebothrombose

  • Lungenembolie

  • Myokardinfarkt

  • Schlaganfall

  • Katastrophales APS

Sekundärprophylaxe

Patient:innen mit APS zeigen ein hohes Rezidivrisiko für thromboembolische Ereignisse, sodass i.d.R. die Indikation zur dauerhaften Antikoagulation besteht.

• Patient:innen mit stattgehabter Thrombose

  • Dauerhafte orale Antikoagulation mit Phenprocoumon oder Warfarin

• Patientinnen mit wiederholten Aborten und Schwangerschaftswunsch

  • Niedermolekulare Heparine + ASS

Zur oralen Antikoagulation bei APS sind nur Vitamin-K-Antagonisten zugelassen!

Eine Thrombozytopenie beschreibt den Mangel an Thrombozyten im Blut.

Dies kann die Folge einer Thrombozytenbildungsstörung bei beeinträchtigter Megakaryopoese (z.B. aufgrund infiltrativer Prozesse im Knochenmark) oder eines beschleunigten peripheren Abbaus (z.B. bei mechanischer Schädigung oder Immunthrombozytopenien) sein.

Eine erniedrigte Megakaryozytenzahl im Knochenmark spricht dabei für eine Bildungsstörung, eine reaktiv gesteigerte für einen erhöhten Umsatz.

Bei isolierter Thrombozytopenie aufgrund verkürzter Lebenszeit der Thrombozyten und Ausschluss sekundärer Ursachen (Malignome, Autoimmunerkrankungen, Medikamente, etc.) kann eine idiopathische immunthrombozytopenische Purpura (Morbus Werlhof) vorliegen.

Bei Thrombozytopenien ist die primäre Blutstillung beeinträchtigt, was sich klinisch durch petechiale Blutungen (abhängig von der absoluten Thrombozytenzahl) an Haut und Schleimhaut zeigt.

N:

• Bei einer verminderten Thrombozytenproduktion ist die Megakaryozytenzahl im Knochenmarkspunktat ebenfalls vermindert!

• Bei einem vermehrten peripheren Umsatz von Thrombozyten ist die Megakaryozytenzahl im Knochenmarkspunktat reaktiv erhöht!

• Eine dezente Splenomegalie kann in Einzelfällen vorkommen, ist aber eher untypisch und spricht deswegen gegen die Diagnose ITP (Idiopathische immunthrombozytopenische Purpura)

Ätiologie

Ein Thrombozytenmangel ist in der Regel auf eine gestörte Bildung im Knochenmark oder auf einen gesteigerten Umsatz zurückzuführen.

Störung der Thrombozytenproduktion

• Verminderte Produktion: Bei einer Schädigung des Knochenmarks kann es auch zu einer Verminderung der für die Thrombopoese entscheidenden Megakaryozyten kommen. In den meisten Fällen liegt der Störung eine erworbene Ursache zugrunde.

  • Toxische Schädigung: Medikamente, ionisierende Strahlen, Benzol, etc.

  • Malignome: Insbesondere akute Leukämien, Lymphome und ossäre Metastasen

• Ineffektive Produktion: Vitamin B12-Mangel und/oder Folsäuremangel

Bei einer verminderten Thrombozytenproduktion ist die Megakaryozytenzahl im Knochenmarkspunktat ebenfalls vermindert!

Vermehrter peripherer Umsatz

• Antikörper gegen Thrombozyten

  • Idiopathisch immunthrombozytopenische Purpura (ITP) (→ siehe Verlaufs- und Sonderformen)

  • Sekundäre Ursachen

    • Medikamenteninduziert (z.B. bei HIT)

    • Malignome (z.B. CLL)

    • Autoimmunerkrankungen: SLE, Rheumatoide Arthritis

    • Posttransfusionsthrombozytopenie

    • HELLP-Syndrom

• Erhöhter Verbrauch

  • Mechanische Schädigung durch Herzklappen oder Blutzirkulationen in künstlichen Systemen (z.B. bei Dialysen)

  • Hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) und Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura

  • Disseminierte intravasale Gerinnung

  • Splenomegalie

Bei einem vermehrten peripheren Umsatz von Thrombozyten ist die Megakaryozytenzahl im Knochenmarkspunktat reaktiv erhöht!

Symptome/Klinik

Blutungsneigung (nach den Leitlinien der DGHO)

VOLLBILDTABELLEN-QUIZ

Verlaufs- und Sonderformen

Idiopathische immunthrombozytopenische Purpura

Die idiopathische immunthrombozytopenische Purpura ist eine Ausschlussdiagnose bei einer isolierten Thrombozytopenie (<100.000/μL, abweichend vom unteren Referenzwert 150.000/μl)

• Synonyme: ITP, Morbus Werlhof

• Ätiologie: Unbekannt, eine Assoziation mit Virusinfektionen der oberen Atemwege wird diskutiert

• Epidemiologie: Häufigste Ursache einer Blutungsneigung bei Kindern

• Klinik

  • Ein Drittel aller Patienten zeigt einen asymptomatischen Verlauf

  • Die Klinik ist abhängig von der Thrombozytenzahl (→ siehe Klinik)

• Diagnostische Hinweise

  • Isolierte Thrombozytopenie aufgrund verkürzter Lebenszeit der Thrombozyten mit reaktiv gesteigerter Megakaryopoese im Knochenmarkspunktat

  • Nachweis von IgG-Antikörpern gegen Thrombozyten (Bildungsort ist i.d.R. die nicht vergrößerte Milz) ohne Nachweis einer ursächlichen Erkrankung (s. oben)

• Chronifizierung: Erkrankungsdauer >12 Monate → chronische ITP

• Therapie

  • Symptomlose Patienten oder Thrombozytenzahl >30.000/μL: "Watch and wait" (>80% zeigen spontane Remission innerhalb einiger Wochen)

  • Symptomatische Patienten oder Thrombozytenzahl <30.000/μL: Glukokortikoide, ggf. als hochdosierte Stoßtherapie

    • Second-line: Bei Nicht-Ansprechen auf Glukokortikoidtherapie, Cushing-Gefahr oder mehreren Rezidiven

      • Splenektomie

        • Indikation: Persistierende Thrombozytopenie und schwere Blutungen

        • Verfahren: Bevorzugt minimal-invasive, laparoskopische Operation

      • Intravenöse Immunglobuline: Insbesondere vor Operationen kann durch Immunglobulingabe die Thrombozytenzahl kurzfristig erhöht werden

      • Immunsuppression: Ausweitung der Glukokortikoidtherapie, CD 20-Antikörper (Rituximab)

      • Thrombopoetin-Rezeptoragonisten: Romiplostim, Eltrombopag

  • Bei lebensbedrohlichen Blutungen: Gabe von Thrombozytenkonzentraten, Immunglobulinen und Glukokortikoiden

Eine dezente Splenomegalie kann in Einzelfällen vorkommen, ist aber eher untypisch und spricht deswegen gegen die Diagnose ITP!

Therapie

• Kausale Therapie bei bekannter Grunderkrankung

• Symptomatische Therapie → siehe Transfusionen: Thrombozytenkonzentrat

Das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS, Synonym: Gasser-Syndrom)

und die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP, Synonym: Moschcowitz-Syndrom)

> vereinen das Auftreten einer Hämolyse sowie Mikroangiopathien durch Plättchenthromben.

Charakteristisch für das HUS ist eine ausgeprägte Nierenbeteiligung, für die TTP eine schwere Thrombozytopenie.

Eine sichere Unterscheidung ist nicht immer möglich.

Das HUS tritt gehäuft im Kindesalter im Anschluss an eine EHEC-Gastroenteritis, vermittelt durch das Shiga-Toxin, auf.

Als weitere Ursache für eine thrombotische Mikroangiopathie sind angeborene oder antikörpervermittelte Inaktivierungen einer antithrombotisch wirkenden Protease zu nennen.

Der Verdacht ergibt sich durch Symptome des Nierenversagens und den Nachweis einer Thrombozytopenie.

In einer solchen Konstellation sollte ein Blutausstrich erfolgen, um den wegweisenden Nachweis von Fragmentozyten zu prüfen.

Eine zügige Behandlung zur Abwendung eines terminalen Nierenversagens oder eines letalen Verlaufs ist wichtig.

Über einen Plasmaaustausch mit Gabe von Frischplasma wird versucht, die Toxine und Antikörper zu eliminieren und die verminderte Proteaseaktivität zu substituieren.

D:

• Gasser-Syndrom : Das hämolytisch-urämische Syndrom, kurz HUS, ist eine seltene, postinfektiöse Erkrankung der Endothelzellen. Es zählt wie die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura zu den thrombotischen Mikroangiopathien. Das Syndrom ist durch die Symptomtrias aus mikroangiopathischer hämolytischer Anämie, Thrombozytopenie und akutem Nierenversagen mit Urämie charakterisiert.

• Die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, kurz TTP, ist ein Erkrankungsbild, das durch Thrombozytopenie, hämolytische Anämie und zentralnervöse Symptome gekennzeichnet ist. Es zählt zu den thrombotischen Mikroangiopathien (TMA).

• EHEC-Gastroenteritis : Die Escherichia-coli-Enteritis ist eine bei Infektion mit verschiedenen enteropathogenen Varianten des Bakteriums Escherichia coli auftretende bakterielle Gastroenteritis.

• Fragmentozyten :

  (Schistozyten) Durch Schädigung der Membran entstandene deformierte Erythrozyten oder Erythrozytenbruchstücke. Die Verletzungen kommen aufgrund eines behinderten Blutflusses entweder durch mechanische Hindernisse (z.B. künstlicher Herzklappenersatz) oder durch körpereigene Hindernisse (z.B. Mikrothromben bei HUS) zu Stande.

Epidemiologie

• Häufigkeitsgipfel: Zum typischen hämolytisch-urämischen Syndrom kommt es häufig im Kindesalter → meist nach EHEC-Infektion

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die epidemiologischen Daten auf Deutschland.

Ätiologie

Hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS)

Bei der durch EHEC ausgelösten HUS-Epidemie im Jahr 2011 sind mehr als 30 Menschen in Deutschland verstorben. Der Auslöser EHEC wurde zwar früh festgestellt, jedoch gelang es lange Zeit nicht, die kontaminierten Nahrungsmittel zu identifizieren. Letztendlich wurde vom RKI bekannt gegeben, dass der Erreger über Sprossen aus ägyptischen Bockshornkleesamen übertragen wurde.

• Synonym: Gasser-Syndrom

• Typisches HUS: Durch die Wirkung des Shiga-Toxins → zu den Symptomen des HUS kommt es nach vorangegangener Diarrhö

  • Infektion mit enterohämorrhagischen E. coli (EHEC)

  • Infektion mit Shigellen

  • Seltener Pneumokokkeninfektion

• Atypisches HUS: Ohne infektiöse Ursache, familiäres HUS → Schlechte Prognose!

Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)

• Synonym: Moschcowitz-Syndrom

• Ursache: Mangel an Metalloprotease ADAMTS 13

  • Erworben durch Auto-Antikörper-Bildung

    • Im Rahmen rheumatischer Erkrankungen

    • Induziert durch Medikamente (u.a. einige Zytostatika)

    • Während der Schwangerschaft (Östrogene)

  • Angeboren

Pathophysiologie

Toxinwirkung oder Mangel an antithrombotisch wirkender Metalloprotease ADAMTS 13 (angeboren oder erworben durch Auto-AK) → Bildung von thrombozytenreichen Thromben → Mikroangiopathie (v.a. Niere und Gehirn) sowie Thrombozytopenie, Hämolyse mit Bildung von Fragmentozyten → Akute Nierenschädigung, ZNS-Symptomatik

Symptome/Klinik

• Allgemeine Symptome: Abgeschlagenheit, Fieber

• Spezifische Symptome

  • Hämolytische Anämie: Abgeschlagenheit, Blässe, Tachykardie, ggf. brauner Urin bei Hämoglobinurie

  • Thrombozytopenie, Störung der Thrombozytenaggregation: Petechiale Blutungen

  • Akute Nierenschädigung: Insbesondere in der anurischen Phase kann es zu folgenden Symptomen kommen

    • Oligurie/Anurie

    • Arterielle Hypertonie

    • Periphere Ödeme

  • Zerebrale Beeinträchtigung

Diagnostik

Klinische Chemie

• Allgemein

  • Ausgeprägte Thrombozytopenie

  • Hämolytische Anämie: Hämolysezeichen

  • Nierenschädigung

    • Erhöhte Retentionsparameter: Kreatinin↑

    • Hämaturie, Proteinurie

• Speziell

  • Nachweis von Fragmentozyten im Ausstrich

  • Bestimmung der Aktivität der Metalloprotease ADAMTS 13 (ggf. Nachweis Auto-AK)

Therapie

Supportive Therapie

Das Krankheitsgeschehen und der genaue Wirkmechanismus der Therapie sind noch nicht ausreichend geklärt. Folgende Therapieoptionen werden empfohlen:

• Gabe von Fresh Frozen Plasma (FFP), Plasmapherese

• Dialyse oder Hämofiltration

• Bei autoimmuner Genese zusätzlich Immunsuppression (Glucocorticoide, Rituximab)

• Bei ausbleibendem Erfolg wird Eculizumab empfohlen (zum Teil erfolgreich während der HUS-Epidemie 2011 eingesetzt)

• Eine antibiotische Therapie kann bei schwereren Verläufen eines HUS infolge EHEC-Infektion erfolgen[1][2]

Eine Thrombozytentransfusion kann zu einer Aggravierung des Krankheitsbildes führen und sollte möglichst unterlassen werden!

Komplikationen

• Niere

  • Vaskulär-bedingte rapid progressive Glomerulonephritis

  • Chronische Niereninsuffizienz und arterielle Hypertonie

• ZNS: Zerebrale Krampfanfälle

Es werden die wichtigsten Komplikationen genannt. Kein Anspruch auf Vollständigkeit.

Prognose

Die Prognose ist vor allem vom Therapiebeginn abhängig. Ein frühzeitiger Beginn senkt nicht nur die akuten Komplikationen (Akute Niereninsuffizienz, Koma), sondern verhindert auch die Entwicklung einer chronischen Niereninsuffizienz.

• Typisches hämolytisch-urämisches Syndrom: Geringe Letalität (1–5%)

• Andere Formen: Hohe Letalität (frühe Therapie wichtig), hohes Risiko für terminale Niereninsuffizienz

• Langfristig: Chronische Niereninsuffizienz

Prävention

Meldepflicht

Nach dem Infektionsschutzgesetz ist der Krankheitsverdacht, die Erkrankung sowie der Tod am enteropathischen hämolytisch-urämischen Syndrom (HUS) namentlich meldepflichtig.

Die Vergrößerung der Milz (Splenomegalie) kann die Folge einer verstärkten Aktivität der Milz, eines verminderten Blutabflusses oder einer Infiltration des Milzgewebes sein.

Klinisch fällt sie nur bei sehr starker Vergrößerung durch Palpation auf, zumeist ist sie eine Zufallsentdeckung in bildgebenden Verfahren.

Unabhängig von der Ätiologie kann eine Volumenzunahme der Milz wiederum zu einem vermehrten Blutabbau einzelner Zellreihen oder aller Zellreihen mit Panzytopenie führen (sog. Hypersplenismus).

Als Ultima ratio kann eine Splenektomie erwogen werden, die allerdings mit einem erhöhten Risiko für ein OPSI-Syndrom einhergeht.

Pathogenetischer Mechanismus

VOLLBILDTABELLEN-QUIZ

Extreme Splenomegalie

• Definition: Mehr als 8 cm unter dem Rippenbogen tastbar und/oder Organgewicht über 1000 g

• Vorkommen

  • Chronisch myeloische Leukämie

  • Primäre Myelofibrose

  • Polycythaemia vera

  • Seltener: Haarzellleukämie, Hodgkin-Lymphom und Non-Hodgkin-Lymphome

Insbesondere myeloproliferative Erkrankungen gehen mit einer massiven Splenomegalie einher!

Hypersplenismus (Hypersplenie-Syndrom)

Die Vergrößerung der Milz kann unabhängig von der Ätiologie einen vermehrten Blutabbau einzelner Zellreihen oder aller Zellreihen mit Panzytopenie bedingen. Die Panzytopenie führt zu einer reaktiven Hyperplasie des Knochenmarks (Ausnahme: Knochenmarkinsuffizienz als Ursache der Splenomegalie)

• Definition: Splenomegalie, Zytopenie, hyperplastisches Knochenmark

• Klinik: Panzytopenie

  • Hämolytische Anämie mit Blässe und Müdigkeit

    • In der Regel keine Retikulozytose

  • Leukopenie mit Infektneigung

  • Thrombozytopenie mit petechialer Blutungsneigung

• Therapie

  • Behandlung der Grunderkrankung

  • Splenektomie bei symptomatischer Zytopenie

    • Erhöhtes Risiko für ein OPSI → Impfungen gegen Pneumokokken, Meningokokken und Haemophilus influenzae

Die Milz ist der primäre Ort des Erythrozytenabbaus, kann in bestimmten Situationen auch Erythropoese betreiben und spielt v.a. im Immunsystem eine wichtige Rolle.

Insb. für eine adäquate immunologische Reaktion gegen bekapselte Bakterien sowie Parasiten ist dieses Organ essenziell.

Verschiedene Ursachen wie die traumatische Milzruptur (mit möglicherweise starker Blutung) oder die symptomatische Splenomegalie können eine notfallmäßige operative Entfernung des Organs notwendig machen.

Bei fehlender Milz kann es aufgrund der immunologischen Funktion des Organs zum lebensgefährlichen Syndrom der "overwhelming postsplenectomy infection“ (OPSI) kommen, weshalb durch entsprechende Impfungen und Vorsichtsmaßnahmen entgegenzuwirken ist.

Zudem besteht im ersten Halbjahr nach einer Milzentfernung ein erhöhtes Risiko für eine Pfortaderthrombose.

N:

• Ein Fehlen von Howell-Jolly-Körperchen nach Splenektomie spricht für das Vorliegen einer Nebenmilz!

• Patienten mit (funktioneller) Asplenie sollten gegen Pneumokokken, Meningokokken und Haemophilus influenzae Typ b geimpft werden sowie die jährliche Influenza-Impfung erhalten!

• Splenektomierte Patienten müssen über das erhöhte Infektrisiko aufgeklärt werden!

Ursachen einer Asplenie

Zustand nach Splenektomie

• Häufigste Ursache einer Asplenie (>90%)

• Indikationen bzw. mögliche Ursachen

  • Notfallmäßige Splenektomie: (Traumatische) Milzruptur

  • Elektive Splenektomie

    • Schwere hämolytische Anämien, bspw. hereditäre Sphärozytose, β-Thalassämie, autoimmunhämolytische Anämie

    • Therapierefraktäre Thrombozytopenien, v.a. idiopathische immunthrombozytopenische Purpura (ITP)

    • Hypersplenie-Syndrom und chronisch symptomatische Splenomegalie

    • Neoplasien der Milz

Funktionelle Asplenie bzw. Milzatrophie

• Sichelzellanämie

• Autoimmunerkrankungen

• Infektionen

• Gastrointestinale und Leber-Erkrankungen

• Hämatoonkologische Erkrankungen

• Iatrogen

• Vaskuläre Ursachen

• Kongenitale Asplenie (sehr selten)

Folgen einer Asplenie

Erhöhte Infektanfälligkeit

• Ätiologie: Ausfall der Milz als sekundäres lymphatisches Organ

• Epidemiologie: Lebenslang erhöhtes Infektrisiko

• Therapie: Frühe antibiotische Therapie bei Fieber bzw. Infektverdacht , bspw. mit Amoxicillin-Clavulansäure

Laborveränderungen

• Passagere Thrombozytose: Postoperativ erhöhtes Risiko für thromboembolische Komplikationen

• Lymphozytose

• Verminderte Bildung von Immunglobulinen (IgG, IgM)

• Howell-Jolly-Körperchen: DNA-Reste in jungen Erythrozyten

Ein Fehlen von Howell-Jolly-Körperchen nach Splenektomie spricht für das Vorliegen einer Nebenmilz!

Prophylaxe bei elektiver Splenektomie

Prävention von Infektionen

• Allgemein

  • Ausreichende Aufklärung der Patienten

  • Betroffene sollten einen Notfallausweis mit sich tragen (mit dokumentiertem Impfstatus)

  • Strengere Vorsichtsmaßnahmen bei Aufenthalt in Malaria-Risikogebieten

• Antibiotikaprophylaxe

  • Indikation: Falls Impfung nicht möglich ist

• Frühzeitige Antibiotika-Therapie bei fieberhaften Infekten

• Immunisierung

  • Zeitpunkt

    • Möglichst bis 14 Tage vor dem Eingriff

    • Postoperativ nach ausreichender AZ-Stabilisierung

  • Impfungen bei (funktioneller) Asplenie: Pneumokokken, Haemophilus influenzae Typ b, Meningokokken, jährliche Influenza-Impfung

Patienten mit (funktioneller) Asplenie sollten gegen Pneumokokken, Meningokokken und Haemophilus influenzae Typ b geimpft werden sowie die jährliche Influenza-Impfung erhalten!

Splenektomierte Patienten müssen über das erhöhte Infektrisiko aufgeklärt werden!

Komplikation: OPSI (overwhelming postsplenectomy infection)

• Definition des OPSI-Syndroms: Fulminant verlaufende Bakteriämie (meist ohne Fokus) als Komplikation einer Postsplenektomieinfektion

• Ätiologie

  • Häufige Erreger: Kapseltragende Bakterien wie Streptococcus pneumoniae (60%), Haemophilus influenzae (30%), Neisseria meningitidis

  • Seltener Staphylococcus aureus, Escherichia coli oder andere gramnegative Erreger

• Symptome

  • Kurzes Prodromalstadium mit unspezifischen Symptomen: Fieber, Schüttelfrost, Halsschmerzen, Übelkeit, Durchfälle

  • Rasche Verschlechterung des Allgemeinzustandes (meist innerhalb weniger Stunden)