Nachbereitung

• bildgebende Verfahren

• Elektrophysiologie

• klinische Neuropsychologie

Erhalt von Einblicken ins Hirn von Individuen in vivo

Seit ca. 20-30 Jahren möglich

• strukturelle Verfahren (zB CCT, MRT, Angiogramm)

• funktionelle Verfahren (zB PET, SPECT, fMRT)

Sichtbarmachen von Geweben unterschiedlicher Dichte

Sichtbarmachen der Aktivität von Hirnregionen

• CCT

• MRT

• Angiogramm

• PET

• SPECT

• fMRT

CT = Craniale Computertomographie

• basiert auf Röntgenstrahlung

• rotierendes Röntgenstrahlbündel ; kreisförmig angelegte Detektoren empfangen die Strahlung

• unterschiedliches Gewebe strahlt unterschiedlich

• Schnittführung: semi-horizontal = oberhalb des Augen nach schräg unten Richtung Hirnstamm

• Auflösung: ca. 5mm

Die Computertomographie (CT) gehört zu den radiologischen Untersuchungen (Röntgenuntersuchung) und liefert ein digitales Schnittbild eines ausgewählten Körperteils (Computertomogramm). Sie wird in allen Körperregionen zur Darstellung und Beurteilung verschiedenster krankhafter Veränderungen angewendet. Bei vielen computertomografischen Untersuchungen werden jodhaltige Kontrastmittel intravenös verabreicht.

Zur Durchführung einer Computertomographie bedarf es eines Geräts, das Röntgenstrahlen erzeugt, diese durch die zu untersuchende Körperregion schickt und das Strahlungsrelief nach Austritt der Strahlen aus dem Körper aufzeichnet. Im Unterschied zur normalen Röntgenuntersuchung wird bei der CT-Untersuchung nicht ein einfaches Schattenbild, sondern es werden Schnittbilder des betreffenden Körperteils erstellt. Der Computertomograph besteht aus einer rotierenden Röntgenröhre und mehreren Detektorringen

• CT hat geringere räumliche Auflösung als MRT

• CT mit Röntgenstahlen, MRT mit Magnetismus

• Metallteile können im MRT heiß werden

MRT = Magnetresonanztomographie

• früher: Nuclear Magnetic Resonance Imaging (NMR)

• frei von Röntgenstrahlung

• basiert auf magnetischen/magnetisierbaren Eigenschaften von Gewebe

• Atome haben Drehimpuls (Spin), rotieren um ihre eigene Achse

  • dadurch erzeugen sie ein Magnetfeld (aufgrund der Protonen im Inneren des Kerns)

• räumliche Auflösung: 1-2mm

• Schnittebenen: beliebig

• Person wird meist im Liegen untersucht

• MRTs (eng. MRI) ziemlich laut, wenn elektromagnetische Spule an- & ausgestellt wird

• kleine Bildschirme oder Kopfhörer können genutzt werden, um Stimuli zu präsentieren (visuell oder auditiv)

• keine metallischen Gegenstände! (werden heiß)

Patient wird in ein statisches Magnetfeld gebracht (Feldstärke: 1,5 oder 3 Tesla) [Tesla= Einheit für die magnetische Stärke]

Dadurch werden die Drehachsen der Atome ausgerichtet (parallel bzw. antiparallel)

Atome mit ungerader Protonenzahl (z.B. Wasserstoff = H) fallen in eine bestimmte Rotation, können aber durch Einwirken von Radiowellenimpulsen kurz bewegt („angetippt“) werden, danach kippen sie wieder in das durch die Magnetfeld erzwungene gleichförmige Ausrichtung zurück.

Bei diesem Zurückschwingen senden die Wasserstoffatome nun ihrerseits eine Radiowelle – einen elektromagnetischen Impuls, das MR-Signal – aus, der von einer Empfangsquelle aufgefangen wird.

Mit dem Maße, in dem die Spins wieder ihre stabilen Positionen im Magnetfeld erreichen, nimmt das MR-Signal wieder ab.

Zeitdauer des Zurückfallens in Gleichgewichtzustand wird bestimmt durch:

Longitudinale Relaxation (T1)

und transversale Relaxation (T2)

anatomisches (sturkturelles) MRT:

funktionelles MRT:

• misst Veränderungen des lokalen Blutflusses im Gehirn

• basierend auf Blutfluss im Gehirn wenn manche Hirnregionen mehr Sauerstoff oder Glukose benötigen

• moderne Version von Dr. Mosso’s 19th century discovery (?)

Der Wiederaufbau der Längsmagnetisierung = longitudinale Relaxation, ist mit einer Abgabe von Energie an die Umgebung, das „Gitter“, verbunden.

Die Zeit, die dazu benötigt wird, (T1) hängt von der Stärke des Magnetfelds ab und dauert bei einer Feldstärke von 1.5. Tesla einige Sekunden (Zeitdauer abhängig von den Eigenschaften des Körpergewebes).

T1 gewichtete MRT Bilder

T2-Relaxation:

misst die Zeitdauer, in der die Spins untereinander Energie austauschen, da sie sich als „kleine Magnete“ beständig gegenseitig beeinflussen, und so laufend ihr Magnetfeld verändern. Die Zeitdauer beträgt bei einer Feldstärke von 1,5 Tesla ebenfalls einige Sekunden und ist abhängig von den Eigenschaften des Körpergewebes.

T2 gewichtete MRT Bilder

(Met-Hb, auch Hämiglobin oder Ferrihämoglobin) ist ein Derivat des Hämoglobins, des Blutfarbstoffs in den roten Blutkörperchen der Wirbeltiere. Es entsteht, wenn das zweiwertige Eisen im Hämoglobin (Hb) zu dreiwertigem oxidiert wird (Fe2+ → Fe3+). Dies geschieht in den Erythrozyten unter physiologischen Bedingungen durch die Anlagerung von Sauerstoff im Sinne einer Autooxidation.

Methämoglobin kann keinen Sauerstoff binden, und es verändert das Hämoglobin in seiner Umgebung so, dass dieses nur noch Sauerstoff aufnehmen, aber nicht mehr abgeben kann. Methämoglobin wird u. a. bei Vergiftungen durch Oxidationsmittel wie Nitriten und Wasserstoffperoxid gebildet.

Hämosiderin ist ein eisenhaltiger Proteinkomplex, der zum Speichereisen gezählt wird.

Hämorrhagie bedeutet Hirnblutung.

Ja.

Trotz der im Vergleich zur MRT geringeren räumlichen Auflösung ist die CT sehr gut geeignet zur Detektion von Hirnblutungen (Hämorrhagie), vaskulären Erkrankungen und pathologischen Erweiterungen des Ventrikelsystems (Hydrocephalus; “Wasserkopf”)

Die pathologische Erweiterung des Ventrikelsystems (sog. Wasserkopf)

Ja.

Trotz der im Vergleich zur MRT geringeren räumlichen Auflösung ist die CT sehr gut geeignet zur Detektion von Hirnblutungen (Hämorrhagie), vaskulären Erkrankungen und pathologischen Erweiterungen des Ventrikelsystems (Hydrocephalus; “Wasserkopf”)

Subcorticale Vasculäre Encephalopathie (SVE) ist eine progressive Erkrankung des Gehirns, die zur Immobilität des Betroffenen aufgrund von Gang- und Haltungsproblemen führt. Darüber hinaus ist die SVE mit einer vaskulären Demenz gekoppelt, deren Symptome typischerweise eine kognitive Verlangsamung, das Fehlen einer Handlungsinitiative, und Gedächtnisstörungen sind. Die pathophysiologische Basis ist eine cerebrale Mikroangiophathie, die zu lakunären Infarkten und ischämischen Läsionen der weissen Substanz führt. Diese Schädigungen verursachen eine Unterbrechung paralleler präfrontal-subcorticaler Schaltkreise, die essentiell sind für psychomotorische Funktionen. Die Prognose der Erkrankung ist ungünstig.

Hydrcocepahalus: erweiterte Ventrikel

Ziel: Sichtbarmachen der Blutgefäße (Gefäßdarstellung)

Röntgenkontrastmittel wird injiziert, Nacheinander werden einzelne MRT-Bilder aufgenommen, die zeigen, wie das Kontrastmittel durch die Arterien und Kapillaren fließt.

Angiographie der linken Nierenarterie nach erfolgreicher PTA und Stentimplantation

PTA = (Perkutane Transluminale Angioplastie; “Ballondilatation”)

PTA = (Perkutane Transluminale Angioplastie; “Ballondilatation”)

Der Stent - die Gefäßstütze

Damit sich das Blutgefäß nicht gleich wieder verengt, wird oft bei der PTA eine Gefäßstütze (Stent) implantiert. Dabei handelt es sich um ein Titan-Drahtgeflecht, das über den Katheterballon gestreift ist und vom Ballon beim Entfalten an die Gefäßwand festgedrückt wird. Nach dem Ablassen lässt sich der Ballonkatheter daraus wieder entfernen. Der Stent verbleibt lebenslang im Gefäß.

Arteria basilaris sowie deren Verästelung der linken Hemisphäre

CT und Angiographie bei einem akuten Schlaganfallpatient

fMRT

(visueller Stimulus? - nicht auf Folien)

fMRT

MRT nur ein Bild (“in Scheiben”)

fMRT mehrere Bilder, zB alle 3 Sekunden über 20 Minuten

Blood Oxygen Level Dependent signal

↑neural activity ! ↑ blood flow ! ↑ oxyhemoglobin ! ↑ T2* ! ↑ MR signal

—> indirektes Maß neuronaler Aktivität!

—> es ist KEIN direktes, absolutes Maß der Hirnaktivität!

Differential Remoteness and Emotional Tone Modulate the Neural Correlates of Autobiographical Memory

Alte vs. rezente Erinnerungen zeigte keine signifikanten Aktivierungen

Bei Demenz im frühen Stadium ist das Gedächtnis für autobiographische Kindheitserinnerungen häufig unbeeinträchtigt

—> Unbeeinträchtigtes Altgedächtnis; Unabhängig vom Hippocampus!

Bei Demenz im frühen Stadium ist das Gedächtnis für rezente autobiographische Erlebnisse häufig beeinträchtigt

—> Beeinträchtigtes rezentes Gedächtnis; Abhängig vom Hippocampus!

Positronenemissionstomographie

Durchbruch der funktionellen Bildgebung:

• durch radioaktive Tracer mit einer kurzen Halbwertszeit

• basiert auf den Gesetzmäßigkeiten des Positronenzerfalls

Beim Zerfall der Positronen entstehen elektromagnetische Strahlungen, die über Detektoren gemessen werden

Rekonstruktion eines dreidimensionalen Bildes

Weiterentwicklungen

Messungen:

Glukose

Blutfluss

Transmitterbindung

Auflösung:

Ca. 5 mm

Schnittebenen:

beliebig

(Noch immer eine sehr teure Technik!)

Die 2-deoxy-2-(18F)fluoro-D-Glucose Technik (FDG-PET)

Ursprung der funktionellen Bildgebung:

Eingesetzt in der tierexperimentellen Forschung

Versuchstieren wird radioaktiv markierte Glukose injiziert

Nach der Tötung der Tiere werden Gehirnschnitte entfernt und auf Objekträger aufgezogen

Man kann feststellen, welche Hirnbereiche mehr Glukose inkorporierten als andere Bereiche

Herstellung radioaktiver Tracer

PET mit einem Dopaminagonist als Tracer bei einem Patient mit Parkinson vor und nach der Behandlung mit L-Dopa (obere Reihe: Vergleich mit einer gesunden Kontrollperson)

Unauffälliges T1 MRT nach Trauma (Oben)

FDG PET nach Trauma (Mitte): reduzierter Glucosemetabolismus

FDG PET nach Erholung (Unten): normaler Glucosemetabolismus

—> evtl. Therapie gemacht oder von Trauma erholt.

Aktivierung occipitaler und temporaler Regionen während des Lernens von Namen und Gesichtern

H215O-PET auf ein MRT gelegt

Mit fMRT sind keine absoluten Messungen möglich.

PET erlaubt dagegen absolute Messungen!

Mit fMRT sind keine absoluten Messungen möglich.

Auflösung:

Räumlich: ca. 2 mm

Zeitlich: event-related (5-10 s)

Keine Radioaktivität:à Mehrfache Messungen möglich

Messung von: Sauerstoffverbrauch

Aber:

⇒ Störanfälligkeit für Bewegungen

⇒ Patienten mit Herzschrittmachern, Zahnspangen etc. können nicht untersucht werden

PET erlaubt dagegen absolute Messungen!

Auflösung:

Räumlich: ca. 6 mm

Zeitlich: > 40 Sekunden

Radioaktivität:

⇒ Messungen bei Patienten nicht beliebig

oft wiederholbar

⇒ für Forschung: Männer; Frauen

nach der Menopause

Messung von:

Glukosemetabolismus

Blutfluss

Transmitterbindung

Tumorgewebe

Single-Photon-Emission-Computed-Tomography (SPECT)

Radioaktiv markierte Substanzen (Tracer) werden verabreicht und im Gehirn gespeichert

Sie zerfallen mit hoher Energie

Detektoren messen diese Energie

Energie wird rekonstruiert und dreidimensional dargestellt

Auflösung: 15-25 mm

Schnittebenen: Meist horizontal, im Grundsatz aber beliebig

• Elektromyogramm (EMG)

• Elektrookulogramm (EOG)

• Elektrokardiogramm (EKG)

• Elektroencephalographie (EEG)

• Magnetencephalographie (MEG)

• Einzellableitungen (extra-, intrazellulär)

• Multi-unit recordings

Elektroencephalographie (EEG)

Hans Berger lieferte 1929 den Beweis, dass elektrische Signale von Neuronen von der Kopfhaut des Menschen abgeleitet werden können.

Heutzutage wird EEG vor allem in der Schlafforschung und bei Patienten mit Epilepsie eingesetzt.

Das EEG stellt vermutlich eine Registrierung der postsynaptischen dendritischen Potentiale der Hirnrinde dar. Wegen der Orientierung und Größe ihrer Dendriten machen die Potentiale der Pyramidenzellen vermutlich den größten Anteil aus.

Konventionelle EEG Messungen werden nach dem 10/20 System vorgenommen. Dabei werden von bestimmten Referenzpunkten auf dem Kopf ausgehend Elektroden jeweils im Abstand von 10% oder 20% der Strecke zwischen Nasenwurzel und Hinterhauptserhebung (“Nasion-Inion”) angelegt.

EEG-Messung

Kombination von EEG, EOG, EMG und EKG

Die vom Gehirn erzeugten biomagnetischen Felder sind sehr schwach, lassen sich aber unter bestimmten Bedingungen messen. Als Detektoren kommen SQIDs (Superconducting Quantum Interference Device) zur Anwendung, die die Supraleitfähigkeit von Metallen in der Nähe des absoluten Nullpunktes zur Erfassung der von schwachen Magnetfeldern induzierten Ströme nutzen.

Magnetecephalographen haben ähnlich wie ein modernes EEG eine hohe Elektrodenzahl, das ein „Brain Mapping“ der gesamten Hirnoberfläche ermöglicht.

• Das MEG misst Magnetfelder, die senkrecht auf den elektrischen Felder stehen und daher parallel

zur Schädeloberfläche liegen. Es registriert daher vorwiegend Dipole, die in Gehirnwindungen liegen.

• Wie das EEG auch, ermöglicht das MEG nur eine bedingte räumliche Auflösung, ist jedoch bezüglich seiner zeitlichen Auflösung im Millisekundenbereich unübertroffen.

• Für eine funktionell-anatomische Beschreibung werden die erhaltenen Daten auf entsprechende anatomische Bilder übertragen.

Transkranielle Magnetstimulation (TMS)

Experimentelle Induktion temporärer Läsionen

Therapeutische Methode zur Induktion von Neuroplastizität

- Läsionen sind vorrübergehend

• Temporäre Schäden spezifischer Hirnregionen um zu beobachten, welche Auswirkungen eine Schädigung in diesem Bereich haben kann.

Neuropsychologische Komponenten

• Klassische Kognitive Domänen

• Emotion und Persönlichkeit

• Neuropsychologie und Alltagsanforderungen

• Gedächtnis

• Aufmerksamkeit

• Exekutive Funktionen

• Sprache

• Soziale Kognition

• Visuoperzeption

• Emotion und Affekt

• Verhalten und Persönlichkeit

• Alltagsaktivitäten

• Übereinstimmung von Labordiagnostik und berichteten Alltagsproblemen

• Altersbedingte Abbauerscheinungen?

• Wortfindungsstörungen?

• Merkstörungen? Vergesslichkeit?

• Leichte Ablenkbarkeit?

• Konzentrationsstörungen?

• Schwierigkeiten, Dinge gleichzeitig zu tun?

• Quellengedächtnisprobleme? (Woher weiß ich was?)

• Bestimmung der Intelligenz (Intelligenztest)

• Bestimmung der Wortflüssigkeit (FAS, Tiernamen)

• Bestimmung der Aufmerksamkeit und Konzentrationsfähigkeit (d2, Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung)

• Bestimmung exekutiver Funktionen (Trail Making Test, Wisconsin Card Sorting Test)

• Bestimmung der Arbeitsgedächtnisleistung (Zahlensapnne, Corsi Block Span, n-back Aufgabe)

• Bestimmung des Langzeitgedächtnisses (verbale und non-verbale Langzeitgedächtnistestsests)

• Bestimmung von Persönlichkeitsmerkmalen (Freiburger Persönlichkeitsinventar)

• Bestimmung der emotionalen Wahrnehmung und Verarbeitung (Ekman Gesichter, International Affective Picture Scale)

• Bestimmung der sozialen Kommunikations- und Kognitionssfähigkeit; Theory of Mind; Reading the Mind in the Eyes Test; Faux-Pas Test, Bildergeschichten)

• Erstellen eines Gesamtprofils

• Das Spektrum von Gedächtniskomponenten möglichst vollständig zu erfassen

• Einflussfaktoren aus den Bereichen von Motivation, Emotion, Aufmerksamkeit etc. auszuschließen oder zu minimieren

• Vergleiche mit dem sonstigen kognitiven und emotionalen Niveau des Patienten zu bekommen

Folie 79+80 (steht nichts)

Trail Making Test (TMT)

Teil B misst kognitive Flexibilität und ist sehr sensitiv für normale altersbedingte Beeinträchtigungen von Hirnfunktionen!

Teil A

Zahlen aufsteigend in richtiger Reihenfolge verbinden

Teil B

Abwechselnd Zahlen und Buchstaben aufsteigend in richtiger Reihenfolge verbinden

d2-Test

Misst Konzentration und Interferenzkontrolle unter Zeitdruckbedingung

Exekutivfunktionen: Erfassen von wechselnden Regeln

Der Wisconsin Card Sorting Test (WCST)

Handlungsplanung, kognitive Fexibilität (und Arbeitsgedächtnis)

klassischer Stroop-Test: Welche Auswirkung haben inkongruente Farbwörter auf das Lesen der Wörter?

Kontrollbedingung: alle wörter in schwarz

Farb-Wort-Tafel: wörter mit inkongruenten farben (zB das Wort “grün” in roter Farbe)

Instruktion: Lesen sie die Farbwörter so schnell wie möglich vor und lassen sie dabei keinen Fehler unverbessert!

Ergebnis:

KEIN signifikanter Unterschied beim Lesen zwischen schwarz und farbig gedruckten Wörtern (Spalte D)

Folgeexperiment

Welche Auswirkung haben inkongruente Farbwörter auf das Benennen der Druckfarbe?

Nennen sie so schnell wie möglich die Druckfarbe der Wörter bzw. die Farbe der Quadrate und lassen sie keinen Fehler unverbessert!

Ergebnis:

SIGNIFIKANTER Unterschied in der Benennungszeit zwischen Farbwörtern und farbigen Quadraten

Fazit:

• Das Lesen eines Wortes ist so stark

automatisiert, dass es schwierig ist, es zu

unterdrücken.

• Dieser automatisierte Prozess interferiert mit

anderen Informationen, die sich auf das Wort

beziehen.

Stroop interference = stimulus-stimulus conflict

Simon interference = stimulus-response conflict

Ergebnisse:

FAS, Tiere

“Nennen Sie möglichst viele Substantive, die mit F anfangen. Es dürfen jedoch keine Eigennamen sein. Ebenso dürfen keine Wiederholungen von ganzen Wörtern oder deren Anfangssilben (z.B. Großhandel, Großauftrag, Großeinkauf...) auftreten. Sie haben dafür eine Minute Zeit”.

“Nennen Sie jetzt möglichst viele Substantive, die mit A anfangen...”

Nennen Sie jetzt möglichst viele Substantive, die mit S anfangen... “Nennen Sie jetzt möglichst viele Tierarten. Es dürfen auch hier keine Wiederholungen von ganzen Wörtern oder deren Anfangssilben auftreten. Sie haben dafür wieder eine Minute Zeit”

Das Arbeitsgedächtnis wird häufig zu den Exekutivfunktionen gezählt.

Verbales und nonverbales Arbeitsgedächtnis

• Verbal

zb Zahlenspanne (vorwärts und rückwärts)

• maintenance und manipulation

vs. Nonverbal

zb Corsi Blockspanne (vorwärts und rückwärts)

Visual-Spatial Working Memory Paradigm

Conjunction Analysis (Difficulty 1 AND Difficulty 2) > Baseline

Main Effect of WM Difficulty (Difficulty 1 > Difficulty 2)

Funktionelle Reorganisation des Arbeitsgedächtnisses im höheren Alter

-in präfrontalen Regionen

-aber auch in parietalen Regionen

-und occipitalen Regionen

alterssensible Funktionen:

• kognitive Leistungen, die auf akkumuliertem Wissen und geübten Fertigkeiten basieren, sind relativ altersstabil.

  zB semantisches Gedächtnis, Wortwissen

• Eher wissenunabhängige basale kognitive Leistungen zeigen deutlicheren Altersabbau.

  zB exekutive Funktionen, Arbeitsgedächtnis

Neben dem Generalfaktor der Verlangsamung, lässt sich auch das Altern spezifischer Funktionen (“alterssensibler Funkionen”) feststellen.

Im Vergleich zu anderen Funktionen lassen sich in den folgenden Funktionen deutlichere Altersabbaueffekte feststellen:

• exekutive Funktionen

  -> insbesondere Arbeitsgedächtnis und

• einige Gedächtnisfunktionen

  -> insbesondere episodisches Langzeitgedächtnis

• Wissens- und bildungsabhängige Leistungen (kristalline Intelligenz)

• Zugriff auf semantische Informationen (zB Erinnern von Wortbedeutungen)

• implizite Gedächtnisfunktionen (Priming, prozedurales Gedächtnis)

• Altgedächtnis

• Prospektives Gedächtnis (zumindest Alltagsroutinen)

Regionen die ontogenetisch spät reifen (entsprechend auch Region, die phylogenetisch spät entstanden sind), zeigen mehr Abbau als ontogenetisch und phylogenetisch ältere Regionen.

Funktional sind “späte” Regionen besonders wichtig für das flexible Neulernen und die Entwicklungsplastizität.

Dieses permanente Neulernen mit den damit einhergehenden neuronalen Veränderungen könnte verstärkte Alterung als negativen Nebeneffekt haben.

Die hiervon am stärksten betroffene Hirnregion ist der präfontale Kortex.

Das Langzeit- und das Arbeitsgedächtnis sind stärker durch das biologische Altern beeinträchtigt als z.B. das Wortwissen

Nach dem sog. HAROLD-Modell (Hemispheric Asymmetry Reduction in Old Adults) verringert sich zum Beispiel bei Älteren – i. Ggs. zu Jüngeren – die Hemisphärenspezifität (Hemisphärenspezialisierung, Lateralität) beim Enkodieren (Encodierung, Enkodierprozesse) und Abrufen von Erinnerungen. Als Ursache für altersbedingte Unterschiede im Arbeitsgedächtnis werden schwächere kortikale Verbindungen zw. den Gedächtnisregionen (Kortikale Diskonnektions-Hypothese) und eine nachlassende Funktionstüchtigkeit des Dopaminsystems angesehen. Außerdem zeigen Ältere bei Arbeitsgedächtnisanforderungen eher eine Zunahme der präfrontalen Aktivierung, was dafür spricht, dass sie Schwierigkeiten bei der Bewältigung von Aufgaben durch Rekrutierung zusätzlicher Areale kompensieren. Diese zusätzliche Aktivierung geht häufig mit verbesserten Leistungen einher und ist daher weniger Ausdruck der Tendenz zur Dedifferenzierung intellektueller Funktionen (intellektuelle Fähigkeiten, Dedifferenzierung) im Alter (Lebensalter, drittes und viertes, hohes Alter, Hochaltrigkeit) als einer erhaltenen funktionellen Plastizität (Lernpotenziale im Alter, Lernen im hohen Erwachsenenalter; Eyler et al., 2011).

https://dorsch.hogrefe.com/stichwort/kognitive-veraenderungen-im-alter-biologische-korrelate

Neuronale Mechanismen des episodisch-autobiographischen Gedächtnisabrufs bei jungen und älteren gesunden Erwachsenen

cholinerges System:

• Reliabilität

• Validität

• Objektivität

Zuverlässigkeit der Messung mit geringem Messfehler.

präzise = hohe Reliabilität

Wird das Merkmal gemessen was gemessen werden soll?

präzise richtig = hohe Validität

Unabhängigkeit der Ergebnisse von

Untersucher oder Untersuchungssituation.

Anteil der richtig diagnostizierten Kranken in der Gruppe von Kranken.

Anteil der richtig diagnostizierten Gesunden in der Gruppe der Gesunden.

• Subjektiv: zB NEO-FFI, BIS-15

• Exekutiv: zB STROOP, Wisconsin Card Sorting Test, Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung

• Physiologisch: MRT (Volumenuntersuchung), fMRT (Aktivität von bestimmten Hirnregionen), quantitatives EEG (Frequenzspektren. Menschen mit Merkmal - Menschen ohne Merkmal), radioligand-PET, molekulargenetisch, indem das Enzym Catechol

Rezeptorautoradiographie

Radioligand Positronenemmissionstomographie zur Abbildung der Dichte somatodendritischer Serotonin Autorezeptoren (5HT1AR), um so als physiologisches Messinstrument topographisch die hemmende Aktivität des serotonergen Systems im Frontalkortex abschätzen zu können.

z.B. molekulargenetisch, indem das Enzym Catechol O Methyltransferase ( COMT ), das für den Abbau von Dopamin verantwortlich ist, genotypisiert wird, um so diejenigen Versuchspersonen mit hoher und geringer dopaminerger Aktivität im Frontalkortex , der vor allem dopaminerg innerviert ist, identifizieren zu können und diese dann auf psychologische Variablen (z.B. Impulskontrolle, Empathie,…) untersuchen zu können.

quantitatives EEG um die Frequenzspektren der Hirnwellen elektrophysiologisch abbilden zu können, um so als physiologisches Messinstrument topographisch die Symmetrie bzw. Assymetrie (links/rechts) der frontalkortikalen Alpha Band Aktivität (μV2/Hz) messen zu können (hier: Impulskontrolle im Sinne von Ärgerexpressionskontrolle

Ein Hirntumor ist in der T1 gewichteten MRT nach Kontrastmittelgabe (links) nur sehr schwer abzugrenzen. In der FET PET stellt sich der Tumor als stoffwechselaktives Areal dar (rot gelbe Anfärbung ). FET ist die radioaktive Aminosäure 18F Fluorethyltyrosin. Tumore nehmen die Aminosäure Tyrosin besonders intensiv auf.

Functional maps ( P < 0.05, in color) averaged over 10 subjects in fMRI (left) and PET (right) during visual stimulation overlaid onto the T1weighted anatomical image.

Glukosemetabolismus =Funktionelles (FDG-)PET

PET scans can detect the decline in glucose metabolism associated with decreased cognitive function, particularly in the temporal and parietal lobes located on the sides and the back of the brain, the regions associated with memory formation and language. UC Berkeley researchers are finding that brain imaging shows promise as a method of detecting early signs of Alzheimer's disease. On the left is a PET scan showing normal levels of glucose metabolism, indicated in yellow and red. The levels of glucose metabolism in the brain are decreased in patients with mild cognitive impairment (middle) and with Alzheimer's disease (right).

Amphetaminmissbrauch, vor allem der chronischer Missbrauch von MDMA („Ecstasy“) und N-Methylamphetamin („Crystal“) führt zu einem weitläufigen Untergang serotonerger Neuronenverbände. Ein PET Scan mit radioaktiven Serotonin Transporter Liganden („Tracer“) bildet nicht die Aktivität der serotonergen Neuronen ab. Jedoch gibt es keine serotonergen Neurone ohne Serotonintransporter und somit auch keine Aktivität serotonerger Neurone.

Radioligand-PET-Scans: Untersuchung des Dopamin-Transporter (DAT)

PET 200-400mg Modafinil reduziert im Menschen die Bindung von Tracer-Cocain (11C Cocain), d.h. der Dopamintransporter (DAT) wird kompetitiv gehemmt

Tierexperimentelle und (invasiv-)humanexperimentelle (Therapie-)Forschung

Tierexperimentelle und (invasiv-)humanexperimentelle (Therapie-)Forschung

(Nichtinvasive) quasiexperimentelle (Therapie-)Forschung (am Menschen)

Tierexperimentelle Untersuchungsparadigmen dienen der biologischen Erforschung psychologischer Konzepte, für die sich ein humanexperimenteller Ansatz verbietet, z.B. Läsionsstudien , um die Funktion bestimmter Strukturen besser verstehen zu können oder genetische Veränderungen im Organismus, um molekulare Prozesse besser verstehen zu können

Es gibt Untersuchungsparadigmen für unterschiedliche psychologische Funktionen, z.B. Episodisches Gedächtnis ( Morris Watermaze), Semantisches Gedächtnis (Object Recognition), Arbeitsgedächtnis (Skinner-Box), Affekte/Angst (Open Maze, Skinner-Box) oder Sozialverhalten und Mitgefühl/Empathie.

Der Open Field Test beruht auf der verhaltensbiologischen Beobachtung, dass Mäuse, Ratten und viele andere Tiere das Betreten einer ihnen unbekannten, hell erleuchteten Freifläche, die ihnen keinerlei Deckung oder andersartige Rückzugsmöglichkeit gewährt, vermeiden. Werden sie dennoch in einer derartigen Umgebung ausgesetzt, wird sich ihre Aktivität im Spannungsfeld von Ängstlichkeit, Fluchtbereitschaft und Erkunden bewegen . Open Field Tests finden in einem in der Regel oben offenen, weißen Kunststoffbehälter von ungefähr 1m ×1m Grundfläche statt. Die Grundfläche, die auch aus einem runden Behältnis bestehen kann, ist unterteilt in meist 25 oder 36 Quadrate . Nachdem ein Versuchstier wahlweise in eine Ecke, ins Zentrum oder in ein bestimmtes Quadrat gesetzt wurde, werden alle Verhaltensweisen und sämtliche Ortsänderungen über eine festgelegte Zeitspanne hinweg und in ihrer zeitlichen Abfolge in einem Verhaltensprotokoll registriert. Anschließend kann beispielsweise die Häufigkeit jeder Verhaltensweise, die im Testgelände zurückgelegte Wegstrecke, die Geschwindigkeit der Fortbewegung und die Häufigkeit, mit der bestimmte Bereiche (bevorzugte Quadrate, die Nähe zur Außenwand) aufgesucht wurden, berechnet werden, und zwar auch in Abhängigkeit von der Dauer des Aufenthalts in der Versuchsanordnung.

International verbreitete Versuchsanordnung, mit der das Wiedererkennungsgedächtnis bei Nagetieren untersucht wird. Dieser Test basiert auf der Verhaltenstendenz von Nagetieren, mehr Zeit mit der Erforschung eines neuartigen Objekts zu verbringen als mit einem bekannten. Die Entscheidung, das neue Objekt zu erkunden, spiegelt den Lernprozess wider. Die Object Recognition wird im Offenfeld mit zwei versch. Objekten durchgeführt. 24h nach Eingewöhnung an das leere Openfield werden den Tieren zwei identische Objekte in gleicher Entfernung präsentiert. Am nächsten Tag erkunden die Tiere das offene Feld in Gegenwart eines alten und eines neuen Objektes.

Zielvariablen:

Explorationsdauer, woraus ein Diskriminationsindex errechnet wird.

Der Elevated Plus Maze (EPM) ist ein tierexperimentelles Verfahren zur Testung von Angst , das in der pharmakologischen und verhaltensgenetischen Forschung eingesetzt wird. Das Paradigma basiert auf der Verhaltensaversion der Tiere, offene Plätze aufzusuchen bzw. sich in diesen aufzuhalten.

Das erhöhte Plus Labyrinth ist ein Test zur Messung der Angst bei Labortieren. Der Plus Labyrinth Test wird üblicherweise eingesetzt, um bei Nagetieren die Wirkung von anxioloytischen Wirkstoffen zu untersuchen, sowie zur neurobiologischen Angst und PTSD Forschung.

Das Testverfahren basiert auf der Abneigung des Versuchstiers gegenüber offenen Räumen und der Tendenz zur Lokomotion.

Ängstlichkeit wird im EPM dahingehend operationalisiert, dass dass Tier mehr Zeit in den eingeschlossenen Armen verbringt.

Das Morris Wasserlabyrinth (Morris 1979) (auch Morris Milk Maze, MMM) ist eine Versuchsapparatur für Verhaltensexperimente mit Nagetieren. Sie besteht aus einem runden Becken, das mit trübem Wasser gefüllt und seitlich mit ausgeprägten Markierungen versehen ist, sogenannten externen Hinweisreizen. Im Experiment selbst werden die Tiere über mehrere Tage hinweg trainiert, selbständig eine unter der Wasseroberfläche befindliche, nicht sichtbare Plattform zu finden und sich deren räumliche Position zu merken. Das Experiment zielt also vor allem auf die Untersuchung des räumlichen Lernens der Tiere und der Einflüsse auf dieses . Der Vorteil des Paradigmas gegenüber herkömmlichen einfachen Labyrinthen im Tierexperiment besteht darin, dass es keine lokalen Landmarken gibt, sondern nur globale und dass die Aufgabe aufgrund des Fluchtverhaltens der Tiere einen hohen Motivationsfaktor aufweist.

-> Erforschung der Neurobiologie von episodischem Gedächtnis und anderen Hippocampus Funktionen (z.B. Raumkognition); Abhängige Variablen: Reaktionszeit und Trefferquote / Anzahl der Versuche.

Eine Skinner Box (gelegentlich auch: problem box, puzzle box) ist ein äußerst reizarmer Käfig für ein Testtier, in dem es standardisiert und weitgehend automatisiert ein neuartiges Verhalten erlernen kann. Die Bezeichnung Skinner Box verweist auf Burrhus Frederic Skinner, durch den sie weithin bekannt wurde (Operante Konditionierung). Das Gerät ist eine Variante des von Edward Lee Thorndike entwickelten Vexier-, Problem- bzw. Versuchskäfigs. Im typischen Fall besteht eine Skinner Box aus einem vollständig leeren Käfig mit glatten Wänden, in dem ein kleiner Hebel (zum Beispiel für Ratten) oder eine kleine Pickscheibe (zum Beispiel für Tauben) angebracht ist, ein Ausgabeschacht für Futter sowie häufig zusätzlich eine kleine Lichtquelle. Die Hebel oder Pickscheiben sind mit einer Vorrichtung verbunden, die sowohl die Anzahl als auch die zeitliche Abfolge der Hebeldrücke oder des Pickens auf die Scheibe registriert.

Erfolgreich operant konditionierte (z.B. visuelle) Stimuli können anschließend als Target Signale in Arbeitsgedächtnis Untersuchungen Matching To Sample Tasks) eingesetzt werden. Als Abhängige Variablen werden entsprechend die Trefferquote, Omissionen sowie zeitliche Abfolgen während des Antwortverhaltens erfasst.

Bei diesem Test werden Mäuse in einen mit Wasser gefüllten Zylinder gegeben, aus dem sie nicht entweichen können. Nach ein paar Minuten geben die Mäuse den Fluchtversuch auf und schwimmen, sodass sie über Wasser bleiben. Diese Immobilität wird als „depressiver“ Zustand interpretiert. Durch eine Antidepressivagabe kann die Immobilität (anders als bei anderen Arzneimitteln) verringert werden. Der FST hat eine hohe Zuverlässigkeit bei der Identifizierung von Arzneimitteln, die beim Menschen antidepressive Wirkungen besitzen. Er kann zu einem Verständnis der Gemeinsamkeiten und Unterschiede zwischen den versch. Arzneimitteln verwendet werden, die in der Antidepressiva Forschung entwickelt werden.

Experiment zur gelernten Hilflosigkeit aus den 1950er

Jahren:

• Kontrollgruppe: Versuchstiere im FST

• Experimentalgruppe: Vor dem FST machten die

Versuchstiere eine Erfahrung der Hilflosigkeit (sie wurden fest zwischen beiden Händen des Versuchsleiters fixiert, sodass sie nicht entkommen konnten)

Ergebnis: Versuchstiere aus der Experimentalgruppe schwammen im Durchschnitt 15 Minuten bis sie aufgaben (und ertranken). - Tiere der Kontrollgruppe schwammen is zu 60 Stunden.

Neuere tierexperimenteller Verhaltensparadigmen untersuchen die Konzepte Empathie und mitfühlendes Verhalten bei Tieren. Hierbei ist es wichtig, dass die Tiere einander sehen und der „Hilfemechanismus“ eindeutig für das Tier erkennbar sein muss. Operationalisiert wird anhand der Häufigkeit „helfenden“ Verhaltens (siehe Filmausschnitte Empathie 1 und Empathie 2).

Z

Tierexperimentelle Untersuchungsparadigmen dienen der biologischen Erforschung psychologischer Konzepte, für die sich ein humanexperimenteller Ansatz verbietet oder ein humanexperimenteller Ansatz nicht darstellbar ist oder sich verbietet. Hierzu zählen…

• Infektionsstudien (Mikroben, Einzeller, Pilze, etc.)

• Läsionsstudien (Zerstörung oder Reizung ausgewählter Hirnregionen)

• Mutantenstudien (systematische Veränderung des Erbguts)

zur Erforschung derer neurophysiologischer Funktion oder Wechselwirkung.

• Open Field (Gedächtnisforschung, Emotions und Motivationsforschung)

• 4 Arm Maze (Gedächtnisforschung, Emotionsforschung, Angstforschung)

• Morris Watermaze (Gedächtnisforschung)

• Forced Swim Test (Depressionsforschung)

• Skinner Box (Arbeitsgedächtnis und Gedächtnisforschung)

Die humane Elektroenzephalografie ist eine medizinische Standarddiagnostik zur nichtinvasiven Messung der neuronalen Aktivität. Abgeleitet werden Spannungsschwankungen auf der Kopfoberfläche. Diese werden durch elektrische Ströme im Neokortex hervorgerufen. Das nichtinvasive EEG ist in der Lage, neuronale Aktivität in der Großhirnrinde in hoher zeitlicher Auflösung (d.h. Milisekunden) darzustellen.

Die elektrische Hirnaktivität wird durch postsynaptische Potentiale der Pyramidenzellen generiert. Jede einzelne EEG Elektrode zeichnet Summenpotentiale einer Vielzahl aktiver Pyramidenzellen auf. Je synchroner diese Zellverbände feuern, desto gleichmäßiger, langwelliger und hochamplitudiger werden die EEG Wellen.

„Berger-Effekt“ (Wechsel von Alpha zu Beta nach Augenöffnen)

Ereigniskorrelierte Potentiale

Event Related Potentials

Ableitung der elektrischen Aktivität mit Mikroelektroden

• Glaspipetten Elektroden

• Metallmikroelektroden (Wolfram , Stahl, Platin)

• Kohlefaserelektrode (keine toxische Wirkung bei Langzeitableitungen)

• Mehrkanalelektroden (Bündel verschiedener Kapillaren, erlauben zusätzliche Interventionen wie die Injektion von Transmittern etc

• Büschelelektroden : Breit gestreutes Bündel von Kapillaren um die Aktivität vieler Neuronen abzuleiten.

• Unterschiedliche Elektroden messen nicht exakt das gleiche

• Größe der Elektroden hat einen Einfluss auf die Sensitivität der Ableitung, aber auch der Lokalisationsgenauigkeit

Invasive Messtechnik im Versuchstier (minimale Kortex Präparation)

• Messung der elektrischen Aktivität (Aktionspotentiale) kleiner Gruppen von Nervenzellen

• Nach Isolation der neuronalen Reaktionsmuster: Ableitung der spikes “ (Aktionspotentiale) einzelner Neurone.

• Akute Einzelzellableitung: im narkotisierten Tier.

• Chronische Einzelzellableitung: dauerhaft Implantation der Elektrode(n).

• Hohe lokale und zeitliche Auflösung, geringe räumliche Auflösung

in vitro außerhalb lebender Organismen / künstliche Umgebung):

• an Gewebeschnitten (häufig: Hippocampus)

• an vereinzelten Zellen (z.B. das Riesenaxon von Tintenfischen)

in vivo (im lebendigen Organismus)

• am wachen Versuchstier: Implantate (“chronisch”)

• am anästhetisierten Versuchstier (“akut” oder “chronisch”)

• beim Mensch vor Tumor oder Epilepsieoperationen

ex vivo (entnommenes lebendes biologisches Material)

• Lebendes Gewebe wird entnommen und kann eine begrenzte Zeit kultiviert werden

Ortszellen (place cells) sind Pyramidalneurone im Hippocampus, die aktiv werden feuern), wenn ein Tier eine bestimmte Örtlichkeit in seiner Umgebung betritt (= place field ).

Jede Place Cell hat ein festgelegtes Place Field im Laborraum, jedoch mehrere in der freien Natur. Es gibt im Hippocampus keine Topographie (keine topische Struktur) wie in anderen Hirnregionen (z.B. V1 oder A1).

Place Cells stellen die neuronale Repräsentation für ortsgebundene kognitive Prozesse (Raumkognition) dar: die Kognitive Landkarte

Spiegelneurone sind Nervenzellen, die im Gehirn von Primaten beim Beobachten einer Handlung das gleiche Aktivitätsmuster zeigt wie bei dessen eigener Ausführung.

Auch Geräusche, die durch früheres Lernen mit einer bestimmten Handlung verknüpft werden, verursachen bei einem Spiegelneuron dasselbe Aktivitätsmuster wie eine entsprechende tatsächliche Handlung. Es wird diskutiert, ob Spiegelneuronen an Verhaltensmustern von Imitation oder möglicherweise sogar Mitgefühl (Empathie) bei Primaten beteiligt sind.

Die Tiefe Hirnstimulation (THS) (engl Deep Brain Stimulation, DBS), umgangssprachlich als „Hirnschrittmacher“ bezeichnet, stellt eine fest etablierte Behandlung von Bewegungsstörungen dar. Seit ihrer Erstanwendung in den späten 1980er Jahren durch Prof. Benabid in Grenoble (Frankreich) wurde die THS weltweit bei mehr als 85.000 Patienten durchgeführt. Die meisten operierten Patienten sind Parkinson Patienten.

Die THS ist in der EU zugelassen für essentiellen Tremor (seit 1995), Parkinsonerkrankung (1998), Dystonie (2003), Zwangserkrankungen (2009), und Epilepsie (2010) und geht mit beträchtlichen Lebensqualitätsverbesserungen einher. Die Implantation eines Hirnschrittmachers kann Patienten mit Tourette Syndrom partiell von Tics befreien. Die Anwendung der tiefen Hirnstimulation bei der Depression befindet sich im experimentellen Stadium. Positive Resultate konnten bei einer kleinen Gruppe therapieresistenter Patienten bei einer Stimulation der Area subgenualis und des Nucleus accumbens gezeigt werden. Ebenfalls im experimentellen Stadium ist die Verwendung der Tiefenhirnstimulation in der Therapie von Abhängigkeitssyndrom oder Cluster Kopfschmerz.

Zwei dünne Elektroden werden dem Patienten implantiert. Diese sind mit einem Impulsgeber via subkutan verlegten Kabel verbunden. Der Impulsgeber gibt dauerhaft elektrische Impulse in der implantierten Hirnregion ab. Je nach Stromfrequenz wird diese dann entweder aktiviert

oder deaktiviert

Es handelt sich um eine Induktion von „Störfeuer”:

• Axone werden durch wiederholte Depolarisation funktional blockiert.

• Es kommt zur synaptischen Inhibition durch Erschöpfung der Neurotransmitterausschüttung.

• Durch die Stimulation wird die pathologischen Aktivität des neuralen Netzwerkes positiv beeinflusst.

Durch die Elektroden kann nicht nur Strom in das Gehirn eingeleitet werden, sondern auch Summenpotentiale von Neuronenverbänden durch die Elektroden experimentell abgeleitet werden!

• Vorübergehende oder länger andauernde Dysarthrie

• Vorübergehende oder länger andauerndes manisches Verhalten mit inadäquat gehobener Stimmung, abnorme Antriebssteigerung, materiellem Verschwendungsverhalten

• Ein Teil der Patienten wird trotz Besserung der motorischen Störungen (Parkinson) nach der Tiefenhirnstimulation depressiv

• Lichtschalter “ für Nervenzellen für ein besseres Verständnis der Verarbeitungsprozesse von Nervenzellen sowie von intrazellulären Prozessen

• Kombination neuster genetischer und optischer Methoden, um Nervenzellaktivität zu modulieren

• Neurone lassen sich damit spezifisch und mit höchster räumlicher Auflösung aktivieren

• In vitro ebenso wie in größeren neuronalen Netzen im Gehirn lebender Tiere

• Therapieansätze: Patienten mit Sehbehinderungen oder neurologischen Störungen wie Epilepsie oder Parkinson

Optogenetische Verfahren werden verwendet um intrazelluläre Prozesse zu untersuchen. Ein für die Neurowissenschaften relevantes Beispiel ist der Einsatz eines Kanalproteins ( Channelrhodopsin ) als lichtgesteuerten Ionenkanal: Dies ermöglicht eine zielgenaue Photostimulation von Neuronen. Hierzu werden z.B. lichtgesteuertere Kanalproteine aus einer Alge in das Nervengewebe von Versuchstieren eingebracht. Die lichtgesteuerten Kanalproteine ermöglichen das Auslösen und Hemmen von Aktionspotentialen.

Mithilfe von transgenen Tieren, die das Channelrhodopsin in ihren Neuronen exprimieren, kann die neuronale Aktivität auch berührungslos kontrolliert werden.

Erstmalig wurden komplexe Gedächtnisinhalte technisch in ein Gehirn übertragen . Vetere et al., 2019). Bei den induzierten Gedächtnisinhalten handelt es sich um olfaktorische Angst konditionierung (US: Elektrischer Fußschock; CS: Kirschblütenduft).

Die induzierten Gedächtnisinhalte wurden im Verhaltensexperiment getestet : Platzpräferenz im Open Field unter Einwirkung des konditionierten Stimulus . Dabei wurde die Hirnaktivität aus VTA und olfaktorischen Glumeruli mittels optogenetischer Stimulation (Induktion) in die Gehirne naiver Versuchstiere übertragen . Untrainierte Versuchstiere verhalten sich unter Exposition wie olfaktorisch angstkonditioniert , nachdem die Gedächtnisinhalte künstlich übertragen wurden.

Heritabilität

• populationsgenetische Bezeichnung für Vererbbarkeit [franz. hériter = erben]

• Symbol : h 2

• Maß für die Erblichkeit von Eigenschaften, bei deren phänotypischer Ausbildung sowohl die Gene als auch Umwelteinflüsse eine Rolle spielen

• hat ein Merkmal (Phänotyp) eine hohe Heritabilität , dann ist der Unterschied zwischen zwei Individuen genetisch erklärbar

Strukturgleichungsmodelle:

Schätzung von Erblichkeiten psychologischer Faktoren

-> Zerlegung phänotypischer Varianz in einzelne Varianzkomponenten

• a2 (Additive genetische Varianz): Summe der Wirkungen einzelner Allele

• d2 (Gendominanz): Interaktion der Allele am gleichen Genlocus

• i2 (Epistase): Interaktion der Allele an verschiedenen Genloci

Zusatzinformation:

Erbliche Komponente bei…

• IQ

• Leseschwäche

• Schizophrenie

• depressive Störung

• Bipolare Störung

• Kriminalität

• Persönlichkeitsfaktoren

• Suchterkrankungen

Falconer-Formel zur Ermittlung der genetischen Heritabilität von Persönlichkeitsmerkmalen bei Zwillingsstudien (Douglas Scott Falconer, 1960):

h2 = 2*(r_EZ - r_ZZ)

h2 = 2*(0.5-0.3) = 2*0.2 = 0.4

Die molekulare Verhaltensgenetik geht davon aus, dass individuelle Ausprägungen im Verhalten aus Unterschieden in der Neurophysiologie (z.B. Dopamin Aktivität) resultieren, die sich wiederum aus unterschiedlichen Genotypen ableiten lassen. Diese Unterschiedlichkeit in den Ausprägungen nennt man Polymorphismus = Vielgestaltigkeit).

Die quantitative Verhaltensgenetik ermöglicht unter der Zuhilfenahme von Strukturgleichungsmodellen eine Abschätzung der Erblichkeit psychologischer Variablen (z.B. Substanzgebrauchsstörung, Verhaltenssüchte, etc.). Hierzu werden Zwillingsstudien und Adoptionsstudien herangezogen.

Strukturgleichungsmodelle schätzen hierbei die Einflüsse von Vererbung und Umwelt auf die Verhaltensvarianz. Je geringer hierbei die Erblichkeitsschätzung V_G , desto eher ist von einem dominanten Umwelteinfluss auf die Verhaltensvarianz auszugehen.

Auf mögliche (biologische, chemische, physikalische) Umwelteinflüsse wird im Folgenden eingegangen.

Nur Bakterien sind gut für die Gesundheit. Alles andere ist schädlich.

Die Darmgesundheit begünstigende Bakterien (hier: L. rhamnosus JB-1) beeinflussen psychologische Parameter positiv.

Tiere der Experimentalgruppe

• geben weniger schnell auf (im Forced Swim Test)

• schütten weniger Stresshormone aus

• zeigen verbesserte Lern- und Gedächtnisleistungen

im Vergleich zur Kontrollgruppe.

Die Mehrzahl von Patienten mit Autismus Spektrum Störung leidet unter Magen-Darm-Beschwerden und einer veränderten Darmflora.

Eine Behandlung und Normalisierung der Darmflora verbessert sowohl die abdominellen Probleme als auch die Autismus Symptomatik. Mögliche Ursachen für beides sind:

• Stoffwechselprodukte der Parasiten (z.B. Ammoniak)

• Abbau lebensnotwendiger Mikronährstoffe (z.B. Vitamin B12)

• Pathologische Interaktionen mit dem enterischen Nervensystem

Die Ursachen dieser pathogenen Darmflora sind noch nicht abschließend geklärt sie betreffen u.a. die Dysfunktionen des Immunsystems der Patienten.

Entsprechend sind die Ursachen für eine Zunahme pathogener Darmflora bei Menschen ebenfalls nicht geklärt.

Clarke et al. (2014): Fetteinlagerung ist eine Funktion des Mikrobioms

Clarke et al. (2014): Gewichtsverlust ist eine Funktion des Mikrobioms

Die Darmgesundheit begünstigende Bakterien (hier: L. rhamnosus JB-1) beeinflussen psychologische Parameter positiv.

Tiere der Experimentalgruppe

• geben weniger schnell auf (im Forced Swim Test)

• schütten weniger Stresshormone aus

• zeigen verbesserte Lern- und Gedächtnisleistungen

im Vergleich zur Kontrollgruppe

• Klasse der Plattwürmer

Bandwürmer leben als Endoparasiten im Darm und Gehirn von Säugetieren. Ausgewachsene Würmer (bis zu mehreren Metern lang) haften sich durch Saugnäpfe oder einen Hakenkranz z.B. im Darm des Endwirts fest und nehmen hier die durch die Verdauung des Wirtes freigesetzten Nährstoffe direkt durch die Haut auf.

• Pilz der Candidagruppe (gehört zu den Hefepilzen)

• häufigster Erreger der Candidose

• ist bei Gleichwarmen („Warmblütern“) und somitbeim Menschen auf Mund-, Rachen- und Schleimhäuten, im Genitalbereich, zwischen und aufFingern/Zehen und im Verdauungstrakt vorzufinden

• kann bei rund 75% aller gesunden Menschen festgestellt werden (Quelle: DGE)

• ist ein faktultativ pathogener Erreger (= nur unter bestimmten Bedingungen pathogen)

• kann stark zunehmen bei geschwächter Immunabwehr (z.B. Diabetes, Krebs, AIDS, ...) und zu einer Mykose führen (Erreger breiten sich parasitär auf dem oder im lebenden Gewebe aus)

Flegr & Horáček (2018): Candida albicans exposures, sex specificity and cognitive deficitsin schizophrenia and bipolar disorder.

• 1. Kohorte: 261 Schizophrenie, 270 bipolare Störung, 277 nicht-psychiatrische Kontrollen

• Es wurden keine Unterschiede in den Gruppen gefunden bezüglich der Exposition C. albicans...

  ...bis die diagnostischen Gruppen in Geschlechter aufgeteilt wurden

  • Schizophrene C. Albicans-positive Frauen wiesen signifikant schlechtere kognitive Leistungen auf, verglichen mit schizophrenen C. Albicans-negativen Frauen oder den Kontrollen: Kurzzeit-, & Langzeitgedächtnis (RBANS-Test) waren signifikant schlechter in C.albicans-positiven Frauen mit Schizophrenie und bipolarer Störung verglichen mit den entsprechenden C. Albicans-negativen Frauen.

  • Gastrointestinale (GI), urogenitale und neoplastische Bedingungen waren mit dem C.albicans-Level assoziiert: Signifikante C. Albicans assoziierte GI-Symptome und UG-Symptome beeinflussten besonders Männer mit Schizophrenie und Frauen mit bipolarer Störung.

• Verstopfung

• Crohn’s-Krankheit

• Durchfall

• gastroösophagealer Rückfluss

• Reizdarm

• Laktose-Intoleranz

• Norwalk-Virus

• pancreatitis

• Geschwür

• jegliche abdonimale-Operation

• jeglicher abdominaler Schmerz

• Harnwegsinfektionen

• Niereninfekionen

• Zysten

• Inkontinenz

• sexuell übertragbare Krankheiten

• Hypophysen-Adenom

• Melanoma

• Lungenkrebs

• Brustkrebs

• Hodenkrebs

• Gebärmutterhals-Krebs

• Magenkrebs

• Leberkrebs

• Eierstockkrebs

Keine Ahnung. Nachfragen!

Biologische Faktoren umfassen (ebenso wie chemische und physikalische Einwirkungen) sowohl die Anwesenheit als auch die Abwesenheit von physiologisch nützlichen als auchphysiologisch schädlichen Faktoren. Für den Wirt nützliche (Mikro-)Organismen werden als Symbionten bezeichnet; pathophysiologische Wechselwirkungen als parasitär.

Zu den symbiotischen Wechselwirkungen zählen bakterielle Mikroorganismen (Mikroben)unterschiedlicher Zusammensetzung (z.B. Mundflora, Hautflora, Darmflora, etc.). Die Abwesenheit nützlicher Mikroben kann nachweislich zur Ausprägung psychischer Erkrankungen beitragen.

Psychische Krankheiten begünstigende Wechselwirkungen können sowohl durch bakterielle Mikroorganismen entstehen (wenn sie dort sind wo sie nicht sein sollen) als auch durch parasitäre Besiedelung von Pilzen (z.B. Candida albicans) und Einzellern (z.B. Toxoplasmagondii). Zu den weiteren, weniger erforschten schädlichen Organismen zählen Würmer unterschiedlichster Art (z.B. Bandwurm).

Es liegen Hinweise darauf vor, dass die Abwesenheitbestimmter Mineralien wie z.B. Lithiumsalze im Trinkwasser zur Ausprägung ungünstiger Verhaltensweisen beitragen kann.

Schrauzer & Shrestha (1990) konnten in einer Längsschnittstudie (1978-1987) in Texasnachweisen, dass die Häufigkeit von Suiziden und Gewaltverbrechen in einem statistische signifikanten Zusammenhang steht zum Anteil von Lithiumsalzen im Trinkwasser, wobei sich niedrige Lithiumwerte ungünstig auszuwirken scheinen.

Welche konkreten psychologischen Funktionen (z.B.Impulskontrolle, logisches Denken, etc.) hierdurchbeeinflusst werden, ist vorläufig noch unklar.

Unter Vitamin-B12 werden verschiedene Cobolamine gefasst, die wesentlich amStoffwechsel (Folatstoffwechsel & katabolen Stoffwechsel) sowie am Abbau von Fettsäuren beteiligt sind. Reichhaltige Nahrungsquellen für Vitamin-B12 sindFisch, Fleisch, Muscheln Milchprodukte und Eier; in pflanzlichen Lebensmittelnbefindet sich in der Regel kein Vitamin-B12.

Vitamin-B12-Mangel findet zur Zeit nicht nur aufgrund vonNahrungsumstellungen und –vermeidungen an Bedeutung. Neue Studiendeuten darauf hin, dass Vitamin-B12-Mangel in Verbindung mitneurogenerativen Erkrankungen wie Alzheimer-Demenz steht. Auffällig vieleAlzheimer-Erkrankte weisen einen unzureichenden Vitamin-B12-Status auf. Dies hat möglicherweise Auswirkungen auf den Methylstoffwechsel von Nervenzellen und beeinflusst dadurch u.a. den Neurotransmitterstoffwechsel negativ.

Weitere neuropsychiatrische Symptome, die ebenfalls im Alter auftreten, wie Konzentrationsschwierigkeiten und depressive Verstimmungen, können hiermit in Verbindung gebracht werden.

Einen vorübergehenden Vitamin B12 Mangel kann der Körper zunächst ausgleichen, da Vitamin B12 in der Leber gespeichert wird. Erst nach Erschöpfung dieses Speichers treten schwerere Mangelsymptome auf.

Cholecalciferol ist an vermutlich über 1000 unterschiedlichen Stoffwechselprozessen des Körpers beteiligt.

Ein Vitamin-D3-Mangel ist ubiquitär und kann zu einer Vielzahl an Krankheitsbildern beitragen, u.a. an der Ausprägung neuropsychiatrischer Erkrankungen.

Es wird aufgrund der Entdeckung von Vitamin D assoziierten Rezeptoren vermutet, dass Vitamin-D3 wesentlich die Hirnfunktionen und damit unser psychisches Wohlbefinden beeinflusst. Mehrere Studien berichteten einen Zusammenhang von 25 OH D Mangel und psychischen Störungen wie Depressionen, Autismus und ADHS. Eine bundesweite Querschnittsanalyse bei Kindern und Jugendlichen (Husmann, et al., 2017) festigte den zuvor berichteten Zusammenhang zwischen Vitamin D3 Mangel und psychischen Erkrankungen:

• Vitamin D3 Mangel wird assoziiert mit depressiven Symptomen wie Peer Group Problemen, Verhaltensproblemen und anderen emotionalen Problemen ;

• ob eine Vitamin D Supplementierung eine kostengünstige Erweiterung der derzeitigen therapeutischen Optionen für K. & J. mit emotionalen und behavioralen Problemen darstellt, wird diskutiert;

Andere Folgen von Vitamin-D3-Mangel sind: Konzentrationsschwierigkeit, Leistungsschwäche, Müdigkeit , Schwindel , Kopfschmerzen, Osteoporose, Immunschwäche, Atemwegserkrankungen, Herzrhythmusstörungen, Diabetes mellitus, Neurodegenerative Erkrankungen, Demenz…

Als weitere kritische Chemikalien sind die Gruppe der Antipsychotika und Neuroleptika zu nennen. Hierbei verdichten sich die Hinweise darauf, dass eine Langzeitbehandlung mit Neuroleptika die Entwicklung atrophischer Prozesse begünstigen kann (Frost et al. 2010).

Schlimmstenfalls kann eine jahrelange neuroleptische Behandlung zu einem Zelluntergang von Neuronen des zentralen Nervensystems führen (Ho et al. 2011). Dies wiederum könnte in einen Zusammenhang mit dem vermehrten Auftreten früher Formen von Demenz gebracht werden.

Increased rates of bipolar disorder diagnoses among US child adolescent and adult inpatients 1996-2004.

40-facher Anstieg zwischen 1995-2003 an „bipolaren Kindern “: Daten offenbaren, dass die Anzahl an bipolaren Kindern parallel zur Verschreibung von Stimulanzien und Antidepressiva auftritt!

… genau diese Schwankungen zwischen Erregung und Dysphorie beschriebt das Nationale Institute für Mentale Gesundheit als Charakteristiken einer bipolaren Störung.

-> Jedes Kind, was Stimulanzien nimmt wird „ein bisschen bipolar“

• Massachusetts General Hospital, 1996:

  15 von 140 Kindern mit ADHS entwickelten innerhalb von 4 Jahren bipolare Symptome, die zu Beginn der Behandlung nicht existent waren

• Wenn die Gesellschaft 3,5 Millionen Kindern/Jugendlichen Stimulanzien verschreibt, sollte erwartet werden, dass 400 000 Kinder & Jugendliche bipolar werden.

• Die meisten Kinder mit einer bipolaren Störung, wurden zuerst mit einer anderen psychiatrischen Störung diagnostiziert

Gesundheitsschädliche chemische, auf den Organismus einwirkende Stoffe werden als Toxine (Giftstoffe) bezeichnet. Neben Umweltgiften (Arsen im Grundwasser, Stickoxide in der Luft, Herbizide wie z.B. Glyphosat in der Nahrungskette) wirken gesundheitsbeeinträchtigende Chemikalien auch in Form von Drogen oder Medikamenten auf den menschlichen Körper ein.

Zu den bedeutsamen neurotoxischen (hirnschädigende) und dauerhaft die psychische Leistungsfähigkeit beeinträchtigenden Drogen gehören die Amphetamine (z.B . Dexamphetamin , Levamphetamin , Methamphetamin). Diese können bei dauerhaftem Gebrauch u.a. zu Abhängigkeitssyndrom, Persönlichkeitsveränderungen, Gedächtnisstörungen, paranoiden Wahnvorstellungen, Depressionen, chronischen Psychosen, Herzinfarkt, Schlaganfall und Nierenversagen führen.

Es liegen Hinweise darauf vor, dass antriebssteigernde Medikamente wie z.B. SSRI Antidepressiva (z.B. Citalopram) und/oder Amphetamine wie z.B. Methylphenidat (Ritalin) die Entwicklung einer bipolaren Störung mindestens begünstigen können DelBello et al. 2001, Martin et al. 2004, Faedda et al. 2004).

Bei den für die Umweltmedizin relevanten physikalischen Einwirkungen auf den Organismus handelt es sich vor allem um

• akustische (Lärmwirkungen wie z.B. Bluthochdruck),

• optische (z.B. Lichtverschmutzung),

• ionisierende (radioaktiv verseuchende) und

• elektromagnetische (z.B. MIkrowellen)

Wirkfaktoren.

Mikrowellen z.B. können als tödliche oder nichttödliche Waffen eingesetzt werden, abhängig von der Dosis (Leistung, Energieeintrag) in Watt pro Quadratzentimeter Körperoberfläche (W/cm 2 ). Im nichttödlichen Wirkungsbereich steht Mikrowellenstrahlung in einem Zusammenhang zu psychosomatischen Symptomen wie z.B. Herzrasen, Tinnitus/Hörsturz, Kopfschmerzen, Schwindel und Angstzuständen.

ist ein Trivialname für den Frequenzbereich elektromagnetischer Wellen von 1 bis 300 GHz (Wellenlänge von 300 mm bis 1 cm) und umfasst Teile des Dezimeterwellenbereiches sowie den Zenti und Millimeterwellenbereich und wird nach unten begrenzt durch den Begriff Radiowellen und nach oben hin durch den infraroten Bereich des optischen Spektrums.

Mikrowellen werden im Mobilfunk, in der WLAN und in der 5G Technologie (z.B. Smart Meter) eingesetzt

Morris Watermaze

… Elektrosensiblere Menschen?

Rezeptor und Genaktivität durch physiologische Botenstoffe und Enzyme

Bei Botenstoffen handelt es sich um Moleküle, die der Kommunikation zwischen Lebewesen (z.B. Pheromone, Kairomone ) oder der Kommunikation innerhalb eines Organismus dienen (z.B. Hormone, Transmitter). Bei letzterer wird unterschieden zwischen niedermolekularen (z.B. Acetylcholin) und höhermolekularen Neurotransmittern (z.B. Catecholaminen ), peptidergen (z.B. Enkephalin ) und nichtpeptidergen Neuromodulatoren (z.B. Stickoxid), sowie zwischen Peptidhormonen (z.B. Melatonin) und Steroidhormonen (z.B. Cortisol).

Die Unterscheidung zwischen dem Begriff Transmitter und Hormon ist fließend. Immer dann, wenn ein Botenstoff keine schnelle (direkte) Zellantwort auslöst (wie z.B. durch Bindung an einen Ionenkanal) kann von einem Hormon gesprochen werden. Neuromodulatoren können insofern den Hormonen zugeordnet werden.

Steroidhormone leiten sich von Cholesterin ab, sind daher gut fettlöslich und können im Gegensatz zu den anderen Hormongruppen direkt in die Zelle gelangen um dort an einen cytosolischen Rezeptor zu binden. Der aktivierte Rezeptorkomplex stellt einen Transkriptionsfaktor dar, durch den Genaktivität reguliert werden kann.

Serotonin ist ein Botenstoff, der vielfältige Aufgaben nicht nur im ZNS, sondern im gesamten Organismus wahrnimmt Es wird aus der Aminosäure Tryptophan gebildet Außerhalb des ZNS beeinflusst Serotonin die Konstriktion bzw Dilatation der Arteriolen in Lungen, Nieren und an der Skelettmuskulatur Darüber hinaus erregt es die glatte Muskulatur im Gastrointestinaltrakt in Uterus und Bronchien Durch die Barriere der Blut Hirn Schranke stehen das Körperserotonin und das zentralnervös vorhandene Serotonin jedoch nicht miteinander in Kontakt.

Im ZNS existieren zwar nur etwa 500 000 serotonerge Zellen, diese projizieren jedoch in fast alle kortikalen und subkortikalen Regionen des Gehirns Aus diesem Grunde kann das serotonerge System trotz seiner verhältnismäßig geringen Zellzahlen einen modulierenden Einfluss auf sehr viele verschiedene Gehirnfunktionen entfalten Impulsivität und Aggression, Schmerz, Schlaf Wach Rhythmus, Suizidalität, Nahrungsaufnahme und viele andere basale Funktionen sind eng mit dem zentralen Serotoninhaushalt verknüpft sowie klinische Störungsbilder Depressionen (James et al 1990 Migräne (Wang et al 1996 oder Anorexia nervosa (Rothenberger et al 1991.

Das serotonerge System (Ausschnitt) und seine Funktionen:

aktuell 14 Serotonin-Rezeptoren in 7 Familien

• Thermoregulation

• Peristaltik

• Tonus der Blutgefäße

• Blutgerinnung

• Augeninnendruck

• Schlaf-Wach-Rhythmus

• Schmerzverarbeitung

• Stimmung

• Affektregulation

Intrazerebrale Mikrodialyse erlaubt eine tatsächliche Messung der physiologischen Aktivität des serotonergen Neurotransmittersystems

LDAEP reflektiert die durch intrazerebrale Mikrodialyse quantifizierte physiologischen Aktivität des serotonergen Neurotransmittersystems

LDAEP = Level Dependency of Auditory Evoked Potentials

—> Pegelabhängigkeit akustisch evozierter Potentiale

• A1 (Primärer auditorischer Cortex) ist stark serotonerg innerviert

• Gleichzeitige intrazerebrale Anwendung von Mikrodialyse und EEG zeigt im Tiermodell, dass synaptisch verfügbares Serotonin inhibitorisch ( dämpfend) auf die Amplitude akustisch evozierter Potentiale wirkt

• Je geringer der Amplitudenanstieg akustisch evozierter Potentiale bei ansteigenden Schallpegeln desto ausgeprägter die zerebrale Serotonin Aktivität

• Über Kopfhörer werden wiederholt kurze, unterschiedlich laute Töne appliziert (55, 65, 75, 8 5, 9 5 dB Schallpegel)

• Gleichzeitig werden mittels EEG akustische evozierte Potentiale (AEP) abgeleitet

• Die akustisch evozierte P2 Amplitude steigt in Relation zu den Maximalpegeln der Schallereignisse

LDAEP = N1oo-P2oo-Differenz

Die Unterscheidung zwischen dem Begriff Transmitter und Hormon ist fließend. Immer dann, wenn ein Botenstoff keine schnelle (direkte) Zellantwort auslöst (wie z.B. durch Bindung an einen Ionenkanal) kann von einem Hormon gesprochen werden. Neuromodulatoren können insofern den Hormonen zugeordnet werden.

Der Rezeptor für Cortisol ist der Glukokortikoidrezeptor. Cortisol ist ein Steroidhormon. Insofern ist der Glukokortikoidrezeptor ein intrazellulärer Hormonrezeptor bzw. Kernrezeptor (NR, nuclear receptor ). Aktuell sind mindestens 48 Kernrezeptoren bekannt. Der intrazelluläre Rezeptor befindet sich anfangs im Cytosol und bindet dort das Hormon (Cortisol). Diese Bindung induziert u.a. eine Translokation in den Zellkern. Dort wird die T ranskription bestimmter Gene durch Aktivierung oder Hemmung der RNA Polymerase reguliert. Insofern handelt es sich bei dem ligandenaktivierte Glukokortikoidrezeptor um einen Transkriptionsfaktor. Dieser reguliert z.B. die Antikörperproduktion, indem das Ablesen von Genen mit dem Bauplan für Antikörper gehemmt wird. Folge ist eine reduzierte Proteinbiosynthese von Antikörpern und eine reduzierte Aktivität des Immunsystems.

Der Vitamin-D-Rezeptor ist ein Transkriptionsfaktor, der an der DNA eine Genexpression einleitet.

Aktivierte Rezeptorkomplexe sind Transkriptionsfaktoren. Transkriptionsfaktoren sind Signalproteine, die u.a. an der Initiation der RNA Polymerase beteiligt sind und anzeigen, welches Gen transkribiert werden soll. Dabei binden Transkriptionsfaktoren an die DNA und aktivieren z.B. den Promotor (die Promotorsequenz TATA Box) indem sie eine Art "Landeplattform" für die RNA Polymerase erzeugen. Die Polymerase bindet an diese "Plattform" und leitet die Transkription ein. Weitere DNA Bindungsorte von Transkriptionsfaktoren sind Enhancer und Silencer Sequenzen.

Aktivierte Rezeptorkomplexe sind Transkriptionsfaktoren. Transkriptionsfaktoren sind Signalproteine, die u.a. an der Initiation der RNA Polymerase beteiligt sind und anzeigen, welches Gen transkribiert werden soll. Dabei binden Transkriptionsfaktoren an die DNA und aktivieren z.B. den Promotor (die Promotorsequenz TATA Box) indem sie eine Art "Landeplattform" für die RNA Polymerase erzeugen. Die Polymerase bindet an diese "Plattform" und leitet die Transkription ein. Weitere DNA Bindungsorte von Transkriptionsfaktoren sind Enhancer und Silencer Sequenzen.

Rezeptoren sind Strukturen, die eine Signaltransduktion vermitteln. In der Sinnesphysiologie sind das z.B. Rezeptorzellen, die eine Sinneswahrnehmung ermöglichen (Lichtrezeptoren: Sehen, Mechanorezeptoren : Druck, etc.).

In der Zellphysiologie ermöglicht ein Rezeptormolekül eine Signaltransduktion in die Zelle selbst. Dies kann z.B. in einer Signalweiterleitung ( Membranrezeptoren ) oder in Genaktivität (Kernrezeptoren) resultieren.

Stoffe, die spezifisch an ein Rezeptormolekül (Rezeptor) binden, werden als Liganden bezeichnet. Typische Liganden sind Hormone, Transmitter, Medikamente (z.B. Opiate, Blutdrucksenker, etc.), Drogen (z.B. Opiate, THC, etc.) und Toxine (z.B. Opiate, Strychnin, etc.).

Die Wirkung eines Botenstoffes wird nicht durch den Botenstoff selbst bestimmt, sondern durch seine Rezeptorwechselwirkung.

Es gibt eine Vielzahl unterschiedlicher Botenstoffe. Die Biologische Psychologie beschäftigt sich vor allem mit Hormonen und Neurotransmittern (und Pheromonen). Neben den Botenstoffen selbst sind vor allem die für den Aufbau und den Abbau von Botenstoffen verantwortlichen Enzyme für die Forschung interessant.

Die Signaltransduktion erfolgt an membranständigen und an Kernrezeptoren. Membranständige Rezeptoren transduzieren Neurotransmitter und Hormone (Second Messenger). Kernrezeptoren binden vor allem Steroid Hormone.

Ionotrope Rezeptoren unterscheiden sich vor allem in der Lokation ihrer transmembranen Domänen.

Das glutamaterge System ist das wichtigste exzitatorische Neurotransmitter system. Im klinischen Bereich liegen Befunde für eine Beteiligung des gutamatergen Transmittersystems an der Ausprägung schizophrener Symptome vor:

1. Anti NMDA Rezeptor Enzephalitis Patienten zeigen psychoseänhliche Verhaltensauffälligkeiten. Der NMDA Rezeptor ist ein glutamaterger Rezeptor.

1. Phencyclidin löst schizophrenieähnliche Symptome aus. Phencyclidin blockiert den NMDA Rezeptor.

1. Mutanten ohne NMDA Rezeptor zeigen schizophrenieänliche Symptomatik. (Versuchstiere, die aufgrund von genetischer Manipulation über weniger NMDA Rezeptoren verfügen, zeigen ein untypisches Rückzugsverhalten und meiden sozialen Kontakt.)

2. Darmmikrobiom schizophrener Patienten verändert das glutamaterge System in Versuchstieren und induziert Schizophrenie relevantes Verhalten.

Moleküle, die an einem Rezeptor binden, bezeichnet man als orthosterische Liganden.

Liganden, die einen Rezeptor aktivieren, bezeichnet man als Agonisten. Liganden, die einen Rezeptor hemmen oder deaktivieren und selbst keine pharmakologische Wirkung auslösen, werden Antagonisten genannt. Liganden, die an einem (spontanaktiven) Rezeptor zu einer entgegengesetzten Wirkung führen, werden inverse Agonisten genannt.

Hinsichtlich der Bindungsstelle am Zielprotein unterscheidet man orthosterische von allosterischen Liganden. Allosterische Liganden binden an einer anderen Stelle als orthosterische Liganden und induzieren eine Konformitätsänderung (Verformung) des Rezeptormoleküls, wodurch eine Bindung erschwert wird. Allosterische Liganden wirken daher antagonistisch.

Führen zwei Agonisten über unterschiedliche Rezeptoren zu entgegengesetzten Effekten, spricht man von einem funktionellen Antagonismus.

Man beachte die Tatsache, dass das erregende Glutamat und das hemmende GABA in nur einem Schritt ineinander umgewandelt werden können!

GABA-A-Rezeptor

• ionotrop

• ligandengesteuerter Ionenkanal (Chlorid Ionen) an der Postsynapse

• wirkt inhibitorisch (Chlorid Einstrom = Hemmung) sobald GABA bindet

• Benzodiazepine verstärken agonistisch GABA A induzierte Chlorid Einströme

GABA-B-Rezeptor

• metabotrop

• G-Protein gekoppelter Rezeptor

• hyperpolarisiert die Zellmembran durch Kalium Ausstrom (=Hemmung) sobald GABA bindet

• präsynaptisch (Autorezeptor) wird durch GABA der Calcium Einstrom (=Erregung) vermindert, was präsynaptisch in einer Hemmung der Transmitterausschüttung resultiert

• Alkohol hemmt den GABA B Autorezeptor („hemmt die Hemmung“) am Autorezeptor

Serotonin-Synthese:

Verstoffwechselung von Serotonin:

Die Seotonerge Synapse:

• 5-HT1-Rezeptoren wirken inhibitorisch auf die Reizweiterleitung

• 5-HT2-Rezeptoren wirken exzitatorisch auf die Reizweiterleitung

• 5-HT1-Rezeptoren (A, B, D, E und F)

• 5-HT2-Rezeptoren (A, B, C)

• 5-HT3-Rezeptoren (ionotrop)

• 5-HT2-Rezeptoren

• 5HT5, 5HT6, 5HT7

u.a. beteiligt an…

• Lernvorgängen

• Temperaturregulation

• Blutdruckregulation

• Genese von Angstzuständen

• Depression

• Migräne

Wirkung (Potential): inhibitorisch

Zusatzinformation:

5-HT1A: Hemmung der Entladungsfrequenz von 5-TH-Neuronen in den Raphekernen des Hirnstamms (somatodentritische 5-HT-Autorezeptoren). Anxiolyse, Blutdrucksenkung

5-HT1B: emmung der 5-HT-Freisetzung im ZNS (präsynaptische 5-HT-Autorezeptoren). Vasokonstriktion in bestimmten Gefäßgebieten (zB Koronararterien, Meningealgefäße)

5-HT1D: Hemmung der Freisetzung von Neuropeptiden aus sensorischen Nervenendigungen in Blutgefäßen der Hirnhäute, Hemmung der Transmission von Schmerzsignalen im trigeminalen System.

• Wundverschluss

• Genese zahlreicher zentralnervöser Störungen z.B. Wirkung von Psychedelica und Halluzinogene (LSD, Meskalin)

• chronischer und pulmonale Hypertonie

• Ess und Sexualverhalten

• Suchtverhalten

• Schlaf

• Thermoregulation

Wirkung (Potential): exzitatorisch

Zusatzinformation:

5-HT2A: psychotrope Wirkungen! Kontraktion der glatten Magen-Darm-Muskulatur. Vasokonstriktion. Förderung der Thrombozytenaktivierung.

5-HT2B: Freisetzung von NO aus dem Endothel von Blutgefäßen

5-HT2C: Appetitverminderun über Rezeptoren im Hypothalamus

• Übelkeit und Erbrechen

• gastrointestinale Motilität

• Lernen und Gedächtnis

• Suchtverhalten

Wirkung (Potential): exzitatorisch

Zusatzinformation:

5-HT3: Stimulation vagaler Afferenzen aus dem Herzen und dem Darm: Auslösung des Bezold-Jarisch-Reflexes bzw. von Nausea und Emesis. Stimulation der Acetylcholinfreisetzung im Gastrointestinaltrakt. Stimulation der Cholezytokininfreisetzung aus Neuronen des ZNS.

• Darmaktivitätsregulation

• Atmung

• Stimmung

• Lernen und Gedächtnis

Wirkung (Potential): exzitatorisch

Zusatzinformation:

Stimulation der Acetylcholinfreisetzung im Gastrointestinaltrakt und folglich Motilitätssteigerung. Positiv inotroper und positiv chronotroper Effekt (= Wirkung auf die Herzschlagfrequenz)

Aktivität noch nicht geklärt. ggf…

• circadianer Rhythmus

• Schlaf

• Atmung

• Vasokonstriktion

• Stimmung

• Lernen und Gedächtnis

Wirkung (Potential): exzitatorisch (außer 5HT5)

Die Serotonin- Hypothese der Depression besagt, dass depressive Zustände durch einen Mangel an Serotonin im synaptischen Spalt verursacht werden. Diese Hypothese gilt inzwischen als

widerlegt

• Selektive Serotonin-Reuptake-Inhibitoren (SSRI) werden als Antidepressiva eingesetzt (= nichtkompetitiver Antagonismus am aktiven Serotonin-Transporter 5-HTT);

• infolge bindet mehr Serotonin (5-HT) im synaptischen Spalt an die inhibitorischen Serotonin (5-HT1B) Autorezeptoren;

• infolge wird weniger Serotonin in den synaptischen Spalt ausgeschüttet; das Ausgangsgleichgewicht wird wieder hergestellt.

Durch die antidepressive Medikation verbleibt zunächst tatsächlich mehr Serotonin im synaptischen Spalt. Zum Zeitpunkt des Wirkeintritts des Wiederaufnahmehemmers (SSRI) ist die Serotoninausschüttung (durch die erhöhte Aktivität inhibitorischen Serotonin Autorezeptors) jedoch wieder soweit gedrosselt ( -> synaptische Plastizität dass das Ausgangsgleichgewicht wieder hergestellt ist (Andrews et al. 2012, Frontiers in Psychology)

Fournier et al.(2010) JAMA 303 (1) 47-53:

Die größte wissenschaftliche Untersuchung (Meta-Analyse) zum Nutzen von Antidepressiva zeigt, dass ein relevanter antidepressiver Effekt erst bei schwerwiegenden Depressionen (HDRS>25) eintritt. Bei leichten und mittelschweren Depressionen sind Antidepressiva der Wirkung von Placebos deutlich unterlegen.

Unter Toleranz versteht man die Abschwächung der akuten Wirkung eines Liganden (Pharmakon, Droge) nach lang wiederholter Verabreichung. Infolge muss die Dosis erhöht werden, um den ursprünglichen Effekt aufrechtzuerhalten (Collier 1984).

Auf synaptischer Ebene wird dies hauptsächlich durch eine Abnahme von Oberflächenrezeptoren vermittelt (Desensibilisierung). Dies geschieht durch vermehrte Endocytose von Rezeptoren bei gleichzeitig weniger Aufbau neuer Oberflächenrezeptoren.

Die Rezeptor-Herabregulation (receptor down regulation) ist eine Form postsynaptischer Plastizität.

• beschreibt ein aktivitätsabhängige Änderung der Stärke der synaptischen Übertragung z.B. durch Enzyme , die das Verhalten der Neurotransmitter im synaptischen Spalt verändern;

• ist ein neurophysiologischer Mechanismus für Lernen und Gedächtnis;

• kann sowohl prä als auch postsynaptisch verursacht sein.

Hier ändert sich die Menge des pro Aktionspotentials freigesetzten Transmitters oder die Geschwindigkeit der Wiederaufnahme des Neurotransmitters in die präsynaptische Zelle.

Dabei ändert sich die Größe der postsynaptischen Antwort auf eine bestimmte Menge von Transmitter. Transmitter. Das geschieht z. B. durch Regulation der Menge von postsynaptischen Transmitter-Rezeptoren.

Bei lang anhaltendem Ligandenüberschuss bilden sich Cluster dieser Rezeptorkomplexe in speziellen Bereichen der Zellmembran. Diese werden über Endocytose in das Zellinnere aufgenommen ( -> receptor downregulation).

Im umgekehrten Fall kommt es zu einer Aufregulation von Rezeptoren ( -> receptor upregulation), was eine Sensibilisierung der Zelle zur Folge hat.

Transporter (Transportproteine)

sind Proteine, die einen Transport von bestimmten Substanzen ermöglichen, z.B. durch die Zellmembran (Membran Transportproteine). Diese membranständigen Transportproteine (sitzen stationär in der Zellmembran) können Transportprozesse durch die Zellmembran passiv erleichtert (Beispiel: Ionenkanal) oder aktiv bewerkstelligt (Beispiel: Ionenpumpe, z.B. Na+ - K+ - ATPase). Passiver Transport erfolgt mit dem Konzentrationsgefälle. Aktiver Transport erfolgt gegen das Konzentrationsgefälle unter Energieverbrauch.

Membran-Transportproteine werden folgendermaßen unterteilt:

• Carrier-Transporter (Uniport, Symport, Antiport),

• Ionenpumpen (ATPasen, Protonenpumpen),

• Ionenkanäle (Ionotrope Rezeptoren, Natriumkanäle) und

• Aquaporine (den Wasseraustausch fördernde Kanäle).

insb. Kanalprotein, Phospholipid-Doppelmembran

• Uniporter (transportieren nur eine Art von Teilchen)

• Symporter (transportieren mehrere Teilchenarten in die gleiche Richtung)

• Antiporter (transportieren verschiedene Teilchenarten in entgegengesetzter Richtung)

• Primär Aktiver Transport

  benötigt zelleigene Energie in Form von ATP, um Moleküle durch die Membran zu transportieren. Größere Stoffmengen können so auch entgegen dem Konzentrationsgradienten transportiert werden - auch größere und geladene Teilchen, die sonst nicht die Membran passieren können.

Symporter:

Antiporter:

sind Natrium-Neurotransmittersymporter:

Serotonin (außen) + Na+(außen) → Serotonin (innen) + Na+ (innen).

Der SERT entfernt Serotonin aus dem synaptischen Spalt und beendet dadurch die synaptische Serotoninwirkung. Hemmstoffe des Serotonintransporters finden in der Behandlung der Depression Anwendung (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRIs).

Der Serotonintransporter ist im Tierreich weit verbreitet. Homologe des humanen Serotonintransporters finden sich in allen Vertebraten (Wirbeltieren) und Invertebraten (Wirbellose wie z.B. Krustentiere) bis hin zu relativ primitiven Tierspezies wie z.B. dem Fadenwurm (Caenorhabditis elegans).

Der SERT gehört zu den in der Verhaltensgenetik am meisten untersuchten molekularbiologischen Strukturen (Serotonintransportergen: SLC6A4).

Varianten eines Gens für bestimtes Merkmal / Allele dieses Gens

Gene befinden sich an einem bestimmten Ort auf einem Chromatid (=Genlocus). Das mütterliche und das väterliche Chromatid bilden zusammen das Chromosom.

Jedes Allel des Gens befindet sich auf seinem Chromatid am gleichen Genlocus.

Das Gen bestimmt, was ausgeprägt wird. Das Allel entscheidet darüber, wie es ausgeprägt wird.

Beispiel für einen autosomal-rezessiven Erbgang:

Der Nachkomme ist Träger des kranken Allels [a]. Der Genotyp ist heterozygot. Das gesunde Allel [A] ist dominant, setzt sich durch und erzeugt einen gesunden Phänotyp.

Wenn das dominante Allel („R“) anwesend ist, setzt sich immer die rote Blütenfarbe durch; sonst nicht („entweder oder”).

Dominant-rezessive Erbgänge = entweder/oder.

Beispiel: Augenfarbe des zuküftigen Kindes

Bei den Nachkommen zeigen sich spezifische relative Häufigkeiten, in denen sich ein Merkmal (Augenfarbe) in Abhängigkeit vom Phänotyp (Augenfarbe) der Eltern ausprägt.

In Wirklichkeit ist die Augenfarbe der Nachkommen natürlich vom Genotyp abhängig, nicht vom Phänotyp; den Genotyp kennt man aber i.d.R. nicht.

Es gibt keine dominanten oder rezessiven Allele; es können sich Mittelwerte bilden (z.B. Blütenfarbe der Wunderblume).

Kodominant = Kein entweder oder und auch keine Mischform sondern: sowohl als auch!

Beispiel für Polygenie: Intellgenz

Beispiel für Pleiotropie: Mukoviszidose

Polygenie: Epistase (i2)

• Interaktion der Allele an verschiedenen Abschnitten auf der DNA (=Genloci) während eines polygenetischen Erbgangs

• Epistase bedeutet: Der Einfluss auf ein beobachtetes Merkmal (Phänotyp) hängt nicht nur vom Genotyp am entsprechenden Genlocus selbst ab, sondern auch vom Genotyp eines anderen Genlocus.

Ein Nukleotid ist ein elementarer Baustein der DNA und besteht aus eine Zuckermolekül (Desoxyribose), einem Phosphatrest und den Nucleinbasen Adenin [A], Guanin [G], Cytosin [C] und Thymin [T].

Chromatide sind am Centromer miteinander verquickt.

Chromatid = mütterlicher oder väterlicher Teil des Chromosomenpaars (=Diploider Chromosomensatz).

Ein Chromatid besteht aus Chromatin.

Chromatin = DNA und Strukturproteine (Histone)

Nukleosom = einzelner Histon-Oktamer (2A, 2B, 3, 4) und der auf ihm aufgewickelte DNA Abschnitt.

Die Nukleosome werden nochmal zu einem dickeren Strang zusammengewickelt; dieser Strang entwickelt eine dreidimensionale Struktur, diese bildet ein Chromatid ; zwei Chromatide bilden jeweils ein Chromosom.

Chromosome bzw. Chromatide sind die kondensierte (verdichtete, strukturierte) Form des Chromatins.

Diese Form liegt nur zu einem kurzen Zeitpunkt bei der Zellteilung vor.

Die überwiegende Zeit liegt das Chromatin in einer lockeren = aktiven Form vor (und sieht dann etwa so aus wie Spaghetti Salat).

Ist die DNA sehr eng auf die Histon-Proteine aufgewickelt (kondensiert), kann die DNA nicht abgelesen werden; es handelt sich dann um inaktives Chromatin.

23 Chromosomenpaare: 22 Autosome und 1 Gonosom (= Geschlechtschromosom, X und Y)

Das menschliche Genom ist auf 23 Chromosomen paaren verteilt, auf 22 Autosomenpaaren und den zwei Gonosomen X und Y bei der männlichen Zelle, beziehungsweise zwei X-Gonosomen bei der weiblichen. Die genetische Information liegt somit mit der Ausnahme der männlichen Gonosomen jeweils doppelt vor, wobei je ein vollständiger Chromosomensatz von der Mutter und einer vom Vater stammt.

Das gesamte Genom mit einer Länge von drei Milliarden Basenpaaren enthält 30.000 bis 35.000 Gene, dabei ist ein Gen ein Abschnitt der DNA, der ein funktionelles Produkt (Protein) kodiert.

Neben den kodierenden Bereichen, den Exons, besitzen Gene auch nicht kodierende Bereiche, die Introns, deren Länge die der Exons oft um ein Vielfaches übertreffen. Mit einer durchschnittlichen Länge von ungefähr 20.000 bis 50.000 Basenpaaren, wovon etwa 90%. Introns oder nicht kodierend sind, machen die Gene jedoch nur einen geringen Prozentsatz der DNA (des Gesamtgenoms) aus.

Proteine bestehen aus Aminosäuren. Die Abfolge der Aminosäuren bestimmt die Art des Proteins.

Die genaue Abfolge der Aminosäuren wird aus der Sequenz der Messenger-RNA (mRNA) abgelesen -> Translation

Die genaue Sequenz der mRNA wird aus der Sequenz der DNA (Gensequenz) abgelesen -> Transkription

Cytosol = Interstitium

Im Zellkern wird eine Kopie (=mRNA) von der DNA angefertigt (=Transkription).

Die mRNA wird aus dem Zellkern ins Zytoplasma transportiert. Dort wird aus der Information der mRNA die Aminosäurekette gebildet (=Translation).

Im Zytoplasma befinden sich Enzyme, die die mRNA abbauen können. Die Bildung der mRNA ist ein relativ zeitaufwendiger Vorgang, der im Zellkern ohne Störung durch abbauende Enzyme stattfinden kann.

Bei der Transkription wird die Geninformation von der DNA auf die Messenger-RNA (mRNA) umgeschrieben. Hierzu spult das Enzym RNA Polymerase zunächst die Wasserstoffbrückenbindungen zwischen den gegenüberliegenden Basenpaaren der DNA Doppelhelix auf. Gleichzeitig wird durch die RNA Polymerase der genetische Code (=Sequenz der Basenpaare) der DNA abgelesen und es wird als „spiegelverkehrte“ Abfolge der Basenpaare die mRNA codiert

Für Aminosäuren codierende Genabschnitte werden als Exons bezeichnet.

Die übrigen Genabschnitte bezeichnet man als Introns.

Gene können viel oder wenig abgelesen werden (oder irgendetwas dazwischen). Verantwortlich hierzu sind Nukleotid Sequenzen auf der DNA, die eine regulierte Expression eines Gens ermöglichen ( -> Genregulation).

Vor dem eigentlichen Genabschnitt auf der DNA gibt es weiter entfernte, die Genexpression beeinflussende Kontrollsequenzen, die entweder einen förderlichen Einfluss ausüben ( -> Enhancer) oder einen inhibitorischen Einfluss ( -> Silencer).

Den Beginn eines Genabschnitts definiert die Promotor-Region; hier stattfindende Genregulation wird der -> Epigenetik zugeordnet.

Das Ende eines Genabschnitts definiert die Terminator-Region.

Die ersten drei Nukleotide des Transkripts (=mRNA) werden als Start-Codon bezeichnet.

Während der Translation im Zytoplasma wird mRNA zu Ribosomen (=Zellorganellen) transportiert. Ribosome sind wichtige Funktionseinheiten der Proteinbiosynthese.

Im Ribosom wird die codierte Basensequenz abgelesen und passende Aminosäuren aneinandergefügt.

Die passenden Aminosäuren werden durch die Transfer-RNA (tRNA) zum Ribosom transportiert.

Jede Aminosäure wird durch eine Sequenz aus genau drei Basen definiert. Dieses Triplett bezeichnet man auch als Codon.

Das erste Codon einer mRNA ist immer eine Sequenz aus Adenin, Uracil und Guanin. Dieses Triplett codiert für die Aminosäure Methionin. D.h. die erste Aminosäure eines Proteins ist immer Methionin.

(siehe ganz unten, 3. von rechts)

Mutation (f.)

• dauerhafte Veränderung an der Abfolge der Nukleotide (DNA) [lat . mutare = ändern, verwandeln]

• kann Auswirkungen auf den die Merkmale eines Organismus (Phänotyp) haben (=Mutante) oder auch nicht (=stille Mutation

• kann negative, positive oder auch gar keine Folgen hinsichtlich der Lebens oder Fortpflanzungsfähigkeit haben

• mit einem stabilen Anteil über 1 Prozent des Phänotyps in einer Population nennt man Polymorphismus

SNP (“Snip”), engl. Single Nucleotide Polymorphism = Einzelnukleotid Polymorphismus:

Zusatzinfo DNA-Profiling: Analyse der Short Tandem Repeats (STR)

Zusammenfassung:

Die molekulare Verhaltensgenetik untersucht verschiedene Genvarianten innerhalb einer Population. Diese Vielgestaltigkeit wird als Gen-Polymorphismus bezeichnet.

Als „Substrat“ der (klassischen) Molekulargenetik gelten DNA Sequenzvariationen.

Beispiele:

• SNPs (Einzelnukleotidpolymorphismen);

• Kopienzahlvarianten: (z.B. Tandem-Repeat-Polymorphismen);

• INDELs : Insertions und Deletionspolymorphismen <50 nt.

Ein Protein-Polymorphismus liegt vor, wenn ein Gen Polymorphismus auch eine Unterscheidbarkeit des jeweiligen Genprodukts bedeutet, im Transkriptom *und* im Proteom.

Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNP):

Polymorphismus an Position 158: (Valin; Methionin)

Zusatzinformation:

Catechol-O-Methyl-Transferase Val158Met SNP auf dem Gen rs4680 Exon 4 Sequenzstelle 1347 (G/A)

• Binärer Längenpolymorphismus:

  • Kurze Allel Variante (S, short)

  • Lange Allel Variante (L, long)

• kurze Allel Variante korreliert mit Ängstlichkeit, Neurotizismus und Störungen der Affektregulation

• Homozygote Träger der kurzen 5HTTLPR { s;s } zeigen höhere Amygdala-Aktivität bei der Betrachtung von negativen Gesichtsausdrücken

Wie die molekulare Verhaltensgenetik versucht, spezifische Gene zu identifizieren, die Verhaltensunterschiede erklären sollen:

Linkage-Studien: Untersuchung von Merkmalen, die in Familien besonders häufig auftreten ↔ nahe beieinander liegende Gene auf dem gleichen Chromosom

Kandidatengene: Hypothesengeleitete Untersuchungen (z.B. Zielsystem: serotonerg -> Kandidatengene: Serotonintransportergen und seine Tandem Repeat und Einzelnukleotid-Polymorphismen

GWAS: Genomweite Assoziationsstudien (cave: α Fehler Inflation!)

agonistisch und antagonistisch: Wechselwirkungen am Rezeptor

exzitatorisch (disinhibitorisch) und inhibitorisch: Gesamtwirkung eines Ligand-Rezeptor-Komplexes

Beispiel 1:

GABA ist deswegen ein inhibitorischer wirkender Ligand, weil er agonistisch auf den postsynaptischen (inhibitorischen) GABA-Rezeptor wirkt und die Postsynapse hyperpolarisiert indem in die Postsynapse Chlorid einströmt und dadurch das Membranpotential gesenkt wird und es zu einem inhibitorischen postsynaptischen Potential (IPSP) kommt und dadurch statistisch weniger Aktionspotentiale ausgelöst werden.

Beispiel 2:

Benzodiazepine wechselwirken agonistisch am GABA-A-Rezeptor. Benzodiazepine wirken inhibitorisch auf das postsynaptische Potential (außer bei ein paar Menschen mit paradoxer Reaktion, da wirken Benzos auch mal erregend statt hemmend.

Beispiel 3:

Alkohol wechselwirkt antagonistisch auf den GABA B Autorezeptor, der eigentlich inhibitorisch wirkt. Wenn ein Ligand hemmend auf einen inhibitorischen Rezeptorkomplex wirkt (= es zu einer antagonistischen Wechselwirkung an einem inhibitorischen Rezeptor kommt), dann würde man nicht von einem „Agonismus“ sprechen, sondern von einer „Disinhibition”.

Exzitatorisches postsynaptisches Potential = eine lokale Depolarisation der Zellmembran

• erzeugt durch Einstrom von Natriumionen

• Vorausetzung für ein Aktionspotential am Axonhügel

Inhibitorisches postsynaptisches Potential = eine lokale Hyperpolarisation der Zellmembran

• erzeugt durch Einstrom von Chloridionen(-) oder Ausstrom von Kaliumionen(+)

• Neurophysiologische Prozesse im Allgemeinen und die entwicklungsbiologische Morphogenese neuroanatomischer Strukturen im Speziellen werden durch Gene reguliert.

• Genanalysen ermöglichen somit einen Einblick in die neurobiologische Funktionalität wo humanbiologische Methoden an ihre Grenzen stoßen (z.B. in vivo Mikrodialyse).

• Molekulargenetische Befunde können in einen Zusammenhang gesetzt werden mit psychophysiologischen, leistungspsychologischen und Fragebogendaten und so einen Rückschluss auf die Wirkung spezifischer Botenstoffe (z.B. Neurotransmitter) ermöglichen.

Enzyme sind biologische Riesenmoleküle (i.d.R. Proteine). Sie katalysieren chemische Reaktionen, indem sie die Aktivierungsenergie herabsetzen. D.h. sie stabilisieren den energetisch ungünstigen Übergangszustand. Erst so können die chemischen Reaktionen auch bei Körpertemperatur in der notwendigen Geschwindigkeit ablaufen. Es gibt

tausende unterschiedliche Enzyme.

Zusatzinformation:

• Oxidoreduktasen: katalysieren Redoxreaktionen.

• Transferasen: übertragen funktionelle Gruppen von einem Substrat auf ein anderes.

• Hydrolasen: spalten die Atombindungen unter Einsatz von Wasser auf.

• Lyasen: katalysieren die Synthese komplexerer Produkte aus einfachen Substraten.

• Isomerasen: beschleunigen die Umwandlung von chemischen Isomeren.

• Ligasen: oder Synthetasen katalysieren Additionsreaktionen mithilfe von ATP.

Genpolymorphismus (SNP) -> Proteinpolymorphismus

(siehe Valine oben rechts & Methonine unten 3. von rechts)

Funktionen des mesokortikalen dopaminergen Systems (Frontalkortex + Mesokoritkales System): Arbeitsgedächtnis, Emotionale Bewertung, Problemanalyse, Exekution und Entscheidung, Selbst und Impulskontrolle…

Die Dosis-Wirkungsbeziehung von Catecholaminen (z.B. Dopamin ) ist nichtlinear!

Eine typische nichtlineare Funktion ist z.B. die umgekehrte U-Kurve.

• Steuerung der Extrapyramidalmotorik

• Steuerung von Frontalhirnfunktionen (Mesokortikales Dopaminsystem)

• Beteiligung an psychischen Krankheitsbildern

• Beteiligung an Suchtverhalten (Belohnungszentrum im basalen Vorderhirn)

• Haupthemmer der Prolactin Freisetzung im Hypothalamus (Prolactin -> Brutpflegeverhalten)

• Förderung der Nierendurchblutung

Methode:

• Genotypisierung des Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNP) zur Identifikation des Protein-Polymorphismus der der Catechol-O-Methyltransferase (COMT)

• Risikobereitschaft-Verhaltenstest (Gambling task)

• Arbeitsgedächtnis-Verhaltenstest (N back task)

• Placebokontrollierte Doppelblindstudie:

Pharmakologische COMT-Inhibition (Wirkstoff: Tolcapone) erhöht den Dopamin-Spiegel.

Ergebnisse:

• Kognitive Leistung und Risikovermeidung werden durch das verfügbare Dopamin mittels COMT gesteuert.

• Träger des Valin-Allels werden durch eine COMT-Inhibition in den günstigen Dopaminlevel gedrückt, wodurch deren Leistung ansteigt.

• Träger des Methionin-Allels werden durch eine COMTInhibition in den ungünstigen Dopaminlevel gedrückt, wodurch deren Leistung sinkt.

Methode:

• Meta-Analyse von Fall-Kontroll-Studien

• Genotypisierung des Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNP) zur Identifikation des Protein-Polymorphismus der der Catechol-O-Methyltransferase (COMT)

Deutlicher Einfluss des Met-Genotyps bei männlichen Patienten:

Wisconsin Card Sorting Test

Methode:

• Meta-Analyse

• Wisconsin-Card-Sorting-Test

• Genotypisierung des Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNP) zur Identifikation des Protein-Polymorphismus der der Catechol-O-Methyltransferase (COMT)

Ergebnisse:

• Homozygote Träger des Val-Protein-Polymorphismus (geringere Dopaminaktivität) und des Met-Protein- Polymorphismus (erhöhete Dopaminaktivität) unterscheiden sich in ihrer kognitiven Leistung

• Bedeutsamkeit der Menge des verfügbaren Dopamins in Abhängigkeit von Gesundheit (Patienten vs. Kontrolle), d.h. Patienten und Kontrollen unterscheiden sich in Bezug auf ihren Dopaminlevel.

Eine sozialpsychologische Dopamin Studie

[Reuter et al.: Investigating the genetic basis of altruism: the role of the COMT Val158Met polymorphism. Social Cognitive and Affective Neuroscience (SCAN) 2011]

• 5 € für die Teilnahme an einem Experiment zur Genetik kognitiver Leistung (mit der Möglichkeit den Geldbetrag zu erhöhen)

• Blutentnahme zur Genotypisierung der COMT ( Prädiktorvariable)

• Anschließend Präsentation eines Bildes von einem kleinen Mädchen aus Peru

• Möglichkeit das Geld komplett zu behalten oder insgesamt oder teilweise an ein Kind aus einem Entwicklungsland zu spenden

• Spende = freiwillig und anonym, d.h. VP konnte Geld ohne Beisein des VL in eine Spardose werfen

• Höhe der Spende = Operationalisierung des Mitgefühls (Altruismus) (Abhängige Variable)

• Geldmenge, die bereits in der Spardose war, war dem VL bekannt und Höhe der Spende konnte rekonstruiert werden

Längenpolymorphismus der Promotorregion des 5-HTT Gens SLC6A4 (Serotonin Transporter Linked Polymorphic Region 5 HTTLPR):

Genetische Untersuchungen bieten theoretisch einen guten Ansatzpunkt um aus Blutproben einen Rückschluss auf die zentralnervöse Aktivität ziehen zu können, führen jedoch zu widersprüchlichen Ergebnissen (1996 bis 2011. 3x im Zusammenhang mit affektiven Störungen, 2x nicht)

Gen -> Protein -> Merkmal

Gene (Genpolymorphismen) spiegeln sich nicht automatisch in der Proteinbiosynthese wider, weil Gene up oder down reguliert werden können (hohe vs. g eringe Genaktivität). Hierbei werden die Begriffe Genregulation und Epigenetik oftmals synonym verwendet (was eigentlich nicht korrekt ist):

Genregulation

kann aus einem normalen, in der DNA kodierten Mechanismus erfolgen (z.B. Genexpression im zirkadianen Rhythmus) über Kontrollsequenzen (Enhancer , Silencer).

Epigenetik

beschreibt Mechanismen, die dazu führen, dass DNA (ein Gen) gut oder schlecht abgelesen werden kann (z.B. durch DNA Methylierung oder Histon Modifikation).

• DNA-Methylierung / Cytosin-Methylierung

• Histon-Acetylierung / Histon-Modifikation

• Micro-RNAs / RNA-Interferenz

Die Verhaltensepigenetik ist ein sehr junges Fach. Untersuchungstarget sind Methylierungs- und De-Methylierungsprozesse(Histon-Modifikationen und miRNA-Aktivität werden in der Psychologie aktuell noch nicht untersucht). Für die Routinediagnostik grundsätzlich nachteilig ist der Umstand, dass zerebrale Methylierungsmuster nur in Biopsiematerial aus Hirngewebe sicher nachgewiesen werden können. Eine zuverlässige Vorhersage zerebraler Methylierungsmusteraus DNA-Analysen peripherer Blutzellen ist nicht gegeben.

Frei zirkulierende microRNAs hingegen erfüllen diese Voraussetzung. Sie sind u.a. an der Regulation von Rezeptorgenen und wichtigen Enzymen für die Neurotransmittersynthese beteiligt und können möglicherweise Unterschiede erklären, die aus der Sequenzvariation selbst nicht erklärt werden können.

DNA-Methylierung bedeutet, dass an bestimmte Nukleotide der DNA (nämlich die Cytosin-Base) bestimmte Moleküle (Methylgruppen = ein Kohlenstoffatom mit drei Wasserstoffatomen) binden. Diese Methylierungsmuster entfalten unterschiedliche epigenetische Funktionen, die bewirken, dass bestimmte Genaktivitäten auf-oder abreguliert werden.

Histon-Modifikation bedeutet dass bestimmte Moleküle an die Arme v. Histon-Proteinen binden. Wenn es bei diesen Molekülen um Acetylgruppen(= zwei Kohlenstoffatome mit fünf Wasserstoffatomen) handelt, nennt man den Vorgang Acetylierung.

Eine solche Acetylierung kann bewirken, dass sich die DNA von den Histon-Proteinen abwickelt und so bestimmte Gene auf der DNA besser erreichbar sind für Transkriptionsfaktoren (z.B. Cortisol). Bei der Histon-Modifikation handelt es sich auch um einen epigenetischen Mechanismus.

Zusatzinformation 1:

Zusatzinformation 2:

Zusatzinformation 3:

Zusatzinformation 4:

Es zeigten sich keine Hautpeffektevon Genotyp oder Methylierungsmuster auf die Traumatisierung (AV = AAI-Summenscore) sondern nur Interaktionseffekte zwischen dem Genotyp des 5HTTLPR (ss, sl, ll) und der Methylierung der Promotorregion des Serotonintransportergens.Dies bedeutet, dass unter Berücksichtigung von Genotyp und Epigenetik statistisch deutlich mehr Varianz aufgeklärt werden kann!

Studien-Zusammenfassung:

• Klassische Konditionierung (Kirschblüten-Duft x Elektroschock) bei Mäusen (Kontrollbedingung: Propanol-Duft-Exposition);

• Nachkommen (F1) und deren spätere Nachkommen reagierten unter Kirschblüten-Duft (Acetophenon) mit ängstlichem Verhalten (erhöhte Startle-Response);

• F1 und F2 zeigten morphologische Veränderungen in Hirnregionen, die an der Verarbeitung von Gerüchen beteiligt sind (Bulbus Olfactorius);

• die Veränderungen zeigten sich auch nach künstlicher Befruchtung;

• epigenetische Veränderungen (Methylgruppen CH3) in Spermatozoen an Genen der Dufterkennung (Olfr151).

Nachkommen zeigen eine erhöhte Aversion auf Kirschblütenduft.

[Katharina Gapp, Ali Jawaid, Peter Sarkies, Johannes Bohacek, Pawel Pelczar, Julien Prados, Laurent Farinelli, Eric Miska& Isabelle M Mansuy(2014). Implication of sperm RNAs in transgenerational inheritance of the effects of early trauma in mice. Nature Neuroscience 17, 667–669]

Mäuse wurden frühkindlichem Trennungsstress ausgesetzt (MSUS) oder nicht (Control). Nach den Stresserfahrungen verhielten sich die Mäuse deutlich anders: Sie verloren zum Teil ihre natürliche Scheu vor offenen Räumen und hellem Licht. Diese Verhaltensauffälligkeiten übertrugen sich auf die nächste Generation.Bestimmte microRNAs kamen häufiger vor, andere weniger als in entsprechenden Zellen der Kontrolltiere: Stress führt zu einem Ungleichgewicht der microRNAs in Blut, Gehirn und in Spermatozoen.