Immunsuppression

Ziele der immunsuppressiven Therapie: Proliferation, Migration, sekretorische und zytotoxische Aktivität von B- und T-Zellen zu reduzieren

• welcher immunologische Mechanismus letzlich überwiegt/therapeutisch relevant ist, ist sehr variabel

• Immunsuppressiva variieren sehr stark in ihrer Selektivität für Zielmoleküle bzw. für ihren immunsuppressiven Mechanismus

Angriffspunkt: B- Zellen, T-Zellen, Zytokine, usw….

I:

• Autoimmunerkrankungen: Verlust der Toleranz gegen körpereigene Antigene

• Organtransplantation: jedes Organ/ jedes Gewebe/ jede Zellsorte kann betroffen sein, allogene Organtransplantationen

• Systemerkrankungen: rheumatoide Arthritis, Sacrolitits/ Spondylitits ankylosans, Vasculitiden, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, allergisches Asthma, Multiple Sklerose

• unselektiv wirkende Immunsuppressiva erhöhen das Infektionsrisiko in der Regel stärker als sehr selektive Immunsuppressiva, aber Dosiseffekte und Erregertyp sind auch wichtig

• typische Erreger bei Immunsuppression:

  • Viren: CMV, VZV, EBV

  • Bakterien: Pneumokokken, Staphylokokken, Mykobakterien

  • Pilze: Aspergillus, Candida

• deutliche Latenzzeit des Wirkeintritts bei vielen Immunsupressiva - kritische bei TX am Anfang

• problematisch ist die oft lebenslang notwendige Immunsuppression

• problematisch ist die oft enge therapeutische Breite

• problematisch sind “off target”" Effekte

Schwangerschaft:

• für viele Immunsuppressiva bisher keine Daten

Impfung

• STIKO-Empfehlung

• RKI-Empfehlung

  • Totimpfstoffe können grundsätzlich angewendet werden

  • Personen ohne bzw. vor geplanter immunsuppressiver Therapie sollen Lebendimpfstoffe erhalten

  • während Therapie mit Immunsppressiva nicht mit Lebendimpfstoffen impfen da schwere bis tödliche Komplikationen mgl. sind nur bei begründeter, individueller Risiko-Nutzen-Abschätzung

• Hemmung Il-2: mTor und damit T-Zellproliferation

• Hemmung IL-1

• Hemmung TNF: keine Stimulation des TNFR

• Hemmung proimmflammatorische Enzyme

• Hemmung Zelladhäsionsmoleküle (Integrine)

Genomische Effekte: Latenz von Stunden bis Tagen

• Hemmung Transkriptionsfaktor AP-1 und NFKappaB (Proliferation)

• direkte Suppression proinflammatorischer Gene

• Stimulation antiinflammatorischer Gene (IL-10)

Nicht-genomische Effekte: Wirkung nach wenigen Minuten (bei bei akuter Abstoßung, akuten AI)

• bei sehr hohen Dosen (>200 mg Prednisolon-Äquivalent)

• Membranstabilisieurng

• verstärkte Freisetzung von Adernalin (bei anaphylaktischer Schock oder Hirnödem)

• lokal: Lösung, Creme, Salben, Rektalschaum

• inhalativ

• per os

• systemisch (i.v., i.m.)

• K: Hydrocortison (Kortisol), Kortison = K (90 min, 30 min)

• M: Prednison (60min), Prednisolon (200 min), Methylprednisolon (180)

• L: Betamethason (100-300 min), Dexamethason ( 100-300min)

Systemische Gabe muss an Eigenproduktion angepasst werden, die Therapie blockiert die NNR (Absetzung darf nur schleichend erfolgen), da die Hormone in der Therapie nicht mehr gebildet werden. (NNR-Insuffizienz: ACTH massiv reduziert, da Cortison nicht mehr vom Körper gebildet wird)

Cushing-Schwellendosis: Prednisolon-Äquivalent von 3.75-7,5 mg bei Frauen und 7,5 -10 mg bei Männern

• Gewichtszunahme

• Verschlechterung der Glukose-Toleranz bis hin zum D.m. - bei Notfall Insulingabe

• Nebenniereninsuffizienz (wenn T>7d)

• oberhalb der Cushing-Schwelle: Natrium- und Wasserretention mit Hypokaliämie und Hypertonie (Mineralokortikoide-NW)

• Cushing-Syndrom: Stammfettsucht, Stiernacken, Striae rubrae

• Akne, Hautatrophie

• Muskelabbau

• Osteoporose - Osteoporose-Prophylaxe bei Dauermedikation

• Katarakt, Glaukom

• Wundheilungsstörungen

• Induktion von Schleimhautshcäden im Magen

• neuropsychatrische Störungen

• Infektionssrisiko erhöht insbesondere für pyogene Bakterien, intrazelluläre Erreger (Listerien, HSV, Amöbiasis, Strongylodiases), bei altenter Tbc Primärprophylaxe notwendig

• initial große Dosis 30-70 mg/d - 2 Tage kein Schaden danach wieder absetzen

• Dosis rasch Richtung Cushing-Schwelle reduzieren

• morgendliche EInnahme (zw. 6-8 Uhr, Ströung der Achse am geirngsten)

• alternativ: doppelte Prednisolon-Tasgesdosis jeden zweiten Tag

• wenn Unterschreitung der Cushing-Grenze längere Zeit nicht möglich war, jetzt aber probiert werden kann: sehr vorsichtige Dosisreduktion

• das Ausmaß der Immunreaktion wird moduliert

• klassische Zytostatika wirken immunsuppressiv und manche werden auch so eingesetzt: Cyclophosphamid (proliferation), 6-MP, MTX

• durch niedrige Dosis

• spezifisch immunsuppressiv: Leflunomid, Mycophenolat

Ziel: möglichst selektiver Angriff gegen T-Zellen ohne massive Schädigung anderer Gewebe (wie bei zytostatischer Tumortherapie)

Leflunomid: Hemmung Pyrimidinbiosynthese

Azathioprim: Hemmung der DNA-Biosynthese (Proliferation)

Mycophenolat: Hemmung der Purinbiosynthese (Proliferation)

Mitoxantron: Hemmung T-Zell-Proliferation

MTX: Hemmung am Adenosin (Proliferation)

• bei einer Neutropenie (bekämpfen Bakterien) < 500/µl steigt das Risiko für Infketionen:

  • gramposititve Bakterien

  • Enterobactericaecae und Pseudomonas aeruginosa

  • invasive Pilzinfektionen

  • Infektlokalisationen: Haut, Oropharynx, Lunge, Ösophagus, Kolon mit Perinanalregion

  • insbesondere im TX-Bereich: CMV und HSV und JC-Virus (Humanes Polyomavirus 2)

I: alle bei TX, Kombinationstherapie zur Prävention von Organabstoßung

Calcineurin-Inhibitor: Ciclosporin, Tacrolismus

mTOR: Sirolismus

• Ciclosporin A (über Cyclophillin), Tacrolismus (über FKPB12)

• Hemmung Calcineurin - NFAT (nuclear factor of activated t-cells) wird nicht dephosphoryliert - keine Tranlsokation in den ZK - Hemmung der IL-2-Synthese - Hemmung T-Zell-Proliferation

• Bindung von Mediatoren und Blockade von Rezeptoren

Basalixmiab: Hemmung IL-2R

Ustekinumab: Hemmung IL-12, IL-23

Etanercept, Infilximab, Adalimumab: Hemmung TNF

Natalizumab: Hemmung von Zelladhäsionsmolekülen (Integrinen)

Muromonab: Hemmung CD3 auf T-Zellen

Alemtuzumab: Hemmung CD52 auf B-Zellen und T-Zellen

Rituximab: Hemmung von CD20 auf B-Zellen durch Bindung - Komplememntaktivieurng - zytotoxisch = Besonderheit, Einsatz auch bei Tumortherapie

Prednisolon: Mittel der Wahl, wenn orale GC induziert sind

Azathioprin: mgl. ggf. Blutbildkontrolle beim Neugeborenen

Ciclosporin: mgl.

Adalimumab: mgl.

KI: MTX, Leflunomid, Cyclophosphamid, Mycophenolat - teratogen

• Leflunomid: 2 Jahre Wartezeit nach Therapie vor SS

Für viele AK gibt es bislang keine Daten