1 - Einführung (Kinetik und Dynamik)

• Was macht der Körper mit dem Wirkstoff? K= Körper

• Faktoren die den Blutplasmaspiegel von Pharmaka beeinflussen

Pharmakodynamik = Was macht der Wirkstoff mit dem Körper? D= Droge

Pharmakokinetische Phasen LADME

• Invasion (Anfluten)

  • Liberation (Freisetzung)

  • Absorption (Resorption)

  • Distribution (Verteilung)

• Elimination (Abfluten)

  • Metabolisierung

  • Exkretion

• Blutplasmakonzentration

  • Plasmakonzentrations-Zeit Kurve

  • Bioverfügbarer Anteil

  • AUC

• Therapeutische Breiute/ Bereich

• Toxischer Bereich, Unwirksamer Bereich

• Bioverfügbarkeit

• Clearance

• Elimination

  • Exkretion

  • Metabolisierung

  • Eliminationsgeschwindigkeit

  • Eliminationshalbwertszeit

• Halbwertszeit

• Dosierungsintervall

• Erhaltungsdosis

• Sättigungsdosis

• Formen der Freisetzung: oral, inhalativ, dermal, rektal, injektion (iv., intramuskulär, subkutan)

• Seltenere Formen: buccal, sublingual, intraartikulär

• max. Wirkstoffkonz. hängt von Art der Applikation ab

  • iv. Applikation -> Keine Resorptionsverluste (= 100% der Initialdosis)

• Plasmakonzentration - Zeit Kurve

• Vergleich verschiedener Applikationsmechanismen

• Messparameter für die vorliegende Endkonzentraion im Zielgewebe/organ

• Korreliert mit therapeutischen Wirkung

• Plasmakonzentration c kann direkt gemessen werden

• → Plasmakonzentration Zeit Kurve

Stichpunkte: therapeutische Breite, topxischer Bereich,m unwirksamer Bereich

• = Fläche unter der Plasmakontrations Zeit Kurve

• Aufsummierung

• Korreliert mit dem Anteil der Initialdosis der im systemischen Blutkreislauf gelangt ist = bioverfügbarer Teil

• Bei einmaliger Gabe = Bateman Funktion

• Verlauf wird von Invasion und Elimination bestimmt (1. Ordnung)

• cmax = max. gemessene Plasmakonzentration

• tmax = Zeitpunkt zu dem cmax gemessen wurde

• → Bestimmung der AUC

• Applizierte Substanzmenge M

• Bioverfügbarkeit F

• Art der Applikation (bestimmt u.a. F)

• Clearance CL

• Relevante Größen: Bioverfügbarkeit und Bioäquivalenz

• Verteilungskoeffizient und Ionisierungsgrad bestimmen Diffusion über Membranen

• Resorptionsflächen des menschlichen Körpers

• Substanz wird einmal peroral und einmal iv. appliziert

• Die jeweils gemessenen Plasmakonzentration werden gegen die Zeit aufgetragen

• → zwei verschiedene Kurvenverläufe

  • AUC peroral = niedriger

  • durch First Pass Effekt

• First Pass Effekt = Verringerung der Bioverfügbarkeit in der 1. Leberpassage

  • beim Durchtritt durch die Leber erste Verstoffwechselung

• Fähigkeit zur Passage von Membranen: Abhängig von Sustanzcharakter (hydro o. lipophil)

  • lipophil = membrangängig = Diffusion durch Lipidmembranen

• Hohe Lipophilität = schnelle Resorption

  • Hydrophil = schnelle Elimination, langsame Resorption

• Ungeladen

• Verteilung erfolgt zunächst durch den Blutstrom

• Initiale Verteilung zuerst in die am stärksten durchbluteten(!) Organe

Wichtig zur Einschätzung der Verteilung in den Geweben sind:

• Verteilungskoeffizient

• Verteilungsvolumen

• Plasmaproteinbindung

• Pharmaka binden mit unterschiedlicher Affinität an Plasmaproteine

• Nur ungebunden wirksam

Spezifisch: Transportproteine

Unspezifisch: Albumin (bes. saure Pharmaka), alpha1Glykoprotein (bes. lipophile)

• Wirksam ist nur der freie, ungebundene Anteil (gebunden pratisch unwirksam)

• Pharmaka können um die Plasmaproteinbindung konkurrieren

• Interaktion mit anderen Pharmaka: Verdrängung aus der Bindung

• Verteilung im Gewebe eingeschränkt

• Elimination eingeschränkt

• Speicher Effekt (spätere Freisetzung möglich)

= Maß für die Polarität/ Hydrophilie eines Stoffes

• Beschreibt die Verteilung eines Pharmakons zwischen Plasma und Gewebe

• Lipophiler Stoff = großes Verteilungsvolumen

• Sättigungsdosis

  • vor allem vom Verteilungsvolumen

  • großes Verteilungsvolumen = hohe Sättigungsdosis

  • alle Bindungsstellen müssen erstmal belegt werden

• Erhaltungsdosis

  • hängt vor allem von der HWZ und der CL ab

  • d.h. je schneller aus dem Plasma eliminiert wird, desto häfiger muss dosiert werden

• Proportionalitätsfaktor zwischen Ausscheidungsgeschwindigkeit und Plasmakonzentration

• Je größer die CL = desto mehr Substanz eliminiert pro Zeiteinheit

• Korreliert umgekehrt mit der AUC; AUC = 1/CL

• Korreliert direkt mit M(iv)

• Miv = F x CL

• AUC = Miv / CL

• CL = (F x Dosis) / AUC

• = Abnahme der wirksamen Form

• durch Ausscheidung der Substanz

• oder enzymatisch vermittelte Reaktionen

  • → unwirksame Form durch Fremdstoffmetabolismus

Unwirksam = Eliminiert

• Hängt direkt von der Plasmakonzentration ab

• Je höher die Plasmakonzentration desto schneller die Eliminations

  • z.B. Substanzen können sich in Fettgewebe “verstecken“

  • CAVE: Akkumulation

• Elimination 1. und 0. Ordnung

  
  

• 1. Ordnung:

  • Elimination ist abhängig von der Plasmakonzentration

  • Höhere Konzentration = Schnellere Elimination

  • Exponentialfunktion

• 0. Ordnung:

  • Unabhängig von Plasmakonzentration

  • begründet darin dass Faktoren zum Abbau limitiert zur Verfügung stehen

  • pro Zeiteinheit wird die eine konstante Menge metabolisiert

  • z.B. Ethanol (NAD), Linearfunktion

• Phase-I-Reaktion:

• Entstehung eines polaren Metaboliten

  • (vorwiegend mittels Ox. durch Cytochrom-P450-System)

• Ermöglicht Phase-II-Reaktion

• Phase-II-Reaktion: Konjugationsreaktion

• Kopplungen des Metaboliten mit:

  • Glucuronsäure, aktivierter Essigsäure, Schwefelsäure, Aminosäuren oder Glutathion

• Phase II Enzyme: Transferasen

  • Glutathiontransferasen, Sulfotransferasen, Acetyltransferasen, Glucoronosyltransferasen, Methyltransferasen, Aminoscyltransferase

• Summe aller Vorgänge die zum Unwirksamwerden von Substanzen im Körper beitragen

  • Exkretion (Ausscheidung)

  • Biotransformation (Fremdstoffmetabolismus)

• Lipophile Stoffe: bessere Invasion durch die Zellmembran (Plasmakonz. höher)

• Hydrophile Stoffe: bessere Exkretion (schlechtere Invasion)

• Proportionalitätsfaktor zw. Ausscheidungsgeschwindigkeit und Plasmakonzentration

• CL = CL(renal) + CL(external)

• Renale Exkretion: Bestimmung der Clearance

  • Beispiele: Inulin Clearance, Kreatinin Clearance

  • glomeruläre Filtration/ Filtrationsleistung Niere

• Nach etwa 5 HWZ ist die Elimination eines einmalig applizoerten Pharmakons abgeschlossen

• → Abschätzen der Verweilsdauer

• Bei kontinuierlicher Zufuhr des Pharmakons:

  • nach ca 5. HWZ steady state erreicht

  • Zufuhr = Eliminations

• → Bestimmung des Dosierungsintervalls (Tau)

• Fluktation verhindern durch:

  • Gabe von nicht zu hohen Einzeldosen

  • und einem nicht zu groß gewähltem Dosierungsinterval

Area under the curve (AUC) = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve eines Pharmakons im Blut