4 - Pestizide und Metalle

• Hohe und spezifische Aktivität gegen Schaderreger;

• geringe Aktivität gegenüber Kulturpflanze;

• geringe Toxizität gegen Warmblüter und/oder Nützlinge;

• rückstandsloser Abbau;

• wirtschaftliche Rentabilität

• Schutz von Pflanzen, Tieren oder Menschen, Nahrungmitteln, Vorräten und anderen Materialien

• Medizin: Lokale Behandlung von Parasitosen durch Ektoparasiten

• Atemwege = Atemwege

• Magen-Darm-Trakt = Fraßgifte

• Berührung = Kontaktgifte

i.d.R Nervengifte

• Leicht hydrolisierbar und abbiotisch abbaubar

  • = Keine Kumulation

• Teilweise lipophil = gute Resorption

• Hohe akute Toxizität = geringe Aufwandsmenge

  • Hier: Carbamate höchste

• Große Variabilität der Verbindungen = geringe Gefahr der Resistenzbildung

• Hemmung der Acetylcholinesterase (AChE) 􏰁

• → Dauererregung → Ach Wirkung ↑→ Erschöpfung der Ach Konzentration

• → Tod

• Aufnahme: Berührungs, Fraß und Atemgift gegen Insekte

• Systemische Verteilung in der Pflanze

• Hohe akute Toxizität gegen Mensch und Tier

• Insektizid führte auch zu Kampfstoffen: Tabun und Sarin

= Ester und Amide von Phosphor, Phosphin und Phosphonsäuren

• Inhalativ, peroral → Fulminant

• Dermal → Schleichend

1. Vegetatives Nervensystem: Cholinerges Syndrom („alles fließt“)

2. Muskulatur:

   • Muskelsteifheit (Nacken, Gesicht)

   • Muskelschwäche, Lähmungen

   • Zuckungen

3. Zentrales Nervensystem:

   • Ruhelosigkeit, Angst

   • Schwindel

   • Tremor

   • Sprechstörungen

   • Ataxie

   • zentrale Krämpfe

   • Koma

   • zentrale Atemlähmung

1. Giftentfernung (Aktivkohle)

2. Atropin (Antagonist am m-Acetylcholinrezeptor )

3. Cholinesterase-Reaktivatoren (Pralidoxim, Obidoxim)

   • früher Einsatz, immer nach Atropin

= Salze und Ester der Carbaminsäure

= Eingesetzt als Insektizide, Fungizide und Nematizide

• Vergiftungssymptome

• wie bei Organophosphaten

• Schnellere Rückbildung der Symptome; Weniger Todesfälle

Therapie = Atropin (hohe Dosen); aber keine Oxime (≠ Organophosphaten)

• Fettlösliche, minimal wasserlösliche Verbindungen

• Hohe Beständigkeit gegen physikalische und chemische Einflüsse

• Starke Anreicherung im Fettgewebe

• Neurotoxisch auf Warmblütler (auch dem Menschen)

Vergiftungserscheinungen: Übererregbarkeit und Lähmungen

• Aufnahme: enteral, Haut (geringer)

• Kontaktwirkung: narkotisch und hautreizend

Einteilung:

1. Chlorierte Cyclodiene (Aldrin, Dieldrin, Endosulfan) [in D verboten]

2. Cyclohexane (Lindan)

3. Dichlordiphenyltrichlorethan (DDT)

= Insektizid - Cyclische Chlorkohlenwasserstoffe, Cyclohexan

• Früher: Verwendung u.a. zur Behandlung von Milben, Kopf- und Filzläusen (Pudern, Gels und Salben)

• Seit 2015 von der WHO als krebserregend eingestuft

= Insektizid - Cyclische Chlorkohlenwasserstoffe, Cyclohexan

• Wirkung als Antagonist am GABA A-Rezeptor

• GABA A-Rezeptor = Cl- Kanal der sich nach Bindung von GABA öffnet

• inhibitorische Wirkung im zentralen Nervensystem

• = Verlust der inhibitorischen WIrkung

= Insektizid - Cyclische Chlorkohlenwasserstoffe, Cyclohexan

• Symptome bei Vergiftungen:

  • Krampfanfälle, Lähmungen;

  • Schädigungen des peripheren und zentralen Nervensystems bei chronischer Exposition

= Insektizid - Cyclische Chlorkohlenwasserstoffe, Cyclohexan

• Benzodiazepine wie Diazepam (GABA-Agonist)

• = wirkt dämpfend auf das Zentralnervensystem (ZNS)

= Insektizid - Cyclische Chlorkohlenwasserstoffe

• Einsatz z.B. bei Malaria (Anopheles Stechmücke)

• Gute Wirksamkeit gegen Insekten

• Gering toxisch für Säugetiere

• Einfaches, günstiges Herstellungsverfahren

• Jahrzehntelang das weltweit meistverwendete Insektizid

= Insektizid - Cyclische Chlorkohlenwasserstoffe

1. Anlagerung an Natriumkanäle (in der Präsynapse)

2. Hemmung der Inaktivierung der Na+ Kanäle

3. Konsequenz: Depolarisation unterschwelliger Stimuli 􏰁

4. → Erhöhte Muskelkontraktionen (Tremor) 􏰁

5. → Verlust der Reizweiterleitung durch Erschöpfung der NT

6. Lähmung und Tod des Insekts

Wirkort: sensorische und motorische Nervenfasern; motorischer Cortex

= Insektizid - Cyclische Chlorkohlenwasserstoffe

• Niedrige Dosis

  • Zungentaubheit

  • Parästhesien (Sensibilitätsstörung der Nerven)

  • Schwindel, Kopfschmerzen

  • Zuckungen (Gesichtsmuskulatur, Rumpf, Tremor);

  • Überempfindlichkeit gegenüber externen Reizen (Licht, Geräusche, Berührung)

• Hohe Dosis (ab 16 mg/kg KG):

  • Krämpfe

  • Spastische Lähmungen

= Insektizid - Cyclische Chlorkohlenwasserstoffe

• Tierexperimente: Lebervergrößung und zellnekrosen; Lebertumoren

• Potentiell reproduktionstoxisch in hohen Dosen

  • Bei der Synthese entstehen DDT-Isomere

  • Kaum insektizide EIgenschaften, aber stattdessen östrogene Effekte aufweisen (endokrine Disruptoren)

WHO/IARC: 2015 Einstufung von DDT als vermutlich karzinogen beim Menschen

Problem:

• Hohe Beständigkeit starke Biomagnifikation

• → Anreicherung in der Nahrungskette

• Folge: Verdünnte Eierschalen bei Greifvögeln

• Zerbrechen der Eier bei der Brut Rückgang der Vogelbestände

• DDT-Verbot ab Anfang der 1970er-Jahre

• Stockholmer Konvention (2004): Beschränkung des Einsatzes

Nicotin-Rezeptor-Agonisten

Wirkung ist ähnlich zu Acetylcholin

1. Aktivierung von N Acetylcholinrezeptoren

2. Kein Abbau durch Acetylcholinesterase (versch. Struktur)

3. → Dauerstimulierung Krämpfe und Tod der Insekten

• Struktur des menschlichen N Rezeptors anders dh. greifen nur Insekten an

• Spezifität durch höhere Affinität zu Insekten - als zu Wirbeltier Rez.

= Insektenpulver → pulverisierte Blüten verschiedener Pyrethrumarten

• Gute Wirksamkeit bei Insekten

• Wenig toxisch für den Menschen (1-2 g/kg KG); Allergie?

• Kontakt- und Fraßgift (oft als Fliegen- oder Ameisenbekämpfungsmittel verwendet)

• Wirkt als Nervengift → Wirkungsweise identisch mit DDT

  • Verzögert Schließung des Natrium-Kanals in Nervenzellen

• Natürliches Pyrethrum instabil􏰁 = Zerfällt schnell bei Licht und Luftzufuhr

  
  

• Wirkstoffe im Insekt durch enzymatische Oxidation schnell entgiftet 􏰁

• Wirkung oft nur reversible Bewegungslosigkeit

  • Daher: Zusatz von Antioxidantien

  • z.B: Piperonylbutoxid (Synergist) = ca. 30-fach verstärkt

  • hemmt im Insektenkörper die Entgiftung durch Cytochrom P450

Einige synthetische Pyrethroide sind photostabil 􏰁

→ Wirtschaftlicher Durchbruch 􏰁und Einsatz in der Landwirtschaft

• Typ-I-Pyrethroide: z.B. Permethrin (ohne Cyano-Gruppe)

• Typ-II-Pyrethroide: z.B. Cypermethrin (mit Cyano-Gruppe)

• Medizin:

  • Wirkstoffe in Präparaten gegen Läuse und Krätze

  • Malaria Bekämpfung (Repellent; Imprägnieren von Moskito- Netzen)

• Tiermedizin:

  • Abwehr von Ektoparasiten bei Haustieren

  • z.B. Bremsen, Flöhe, Zecken, Milben

  • Insektenabwehrenden Ohrmarken oder Halsbändern

• Nach oraler Aufnahme:

  • Innerhalb von 10 - 60 Minuten Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall

  • Bei starker Exposition: Tage anhaltende Bewusstseinsstörungen und Krämpfe

  • Bleibende Nervenschäden nach akuter Vergiftung möglich

  
  

  
  

• Hautkontakt:

  • Lokale Parästhesien 􏰁

  • Reizung der sensiblen Nervenenden in der Haut

  • Kribbeln, Brennen oder Jucken

• Im Tierversuch

  • Typ I Pyrethroide: T-Syndrom = Tremor

  • Typ II Pyrethroide: CS-Syndrom = Choreoathetose, Speichelfluss

• Hemmung des Pilzwachstums

• Dient dem Pflanzenschutz beim Obst und Weinbau und dem Gebäude-, Holz-, Textilien und Lebensmittelschutz

• Verwendung in der Medizin = Antimykotika (!)

• Früher: Metalle (Cu, Zn, Cd, Hg)

  • heute verboten wegen Toxizität für Mensch und Umwelt

• Heute: Substanzen mit geringer akuter Toxizität für den Mensch

  • aber: häufig auftretende Haut- und Schleimhautreizungen

• Wirkstoffgruppen:

  • Morpholine

  • Azole

  • Carboxamide

  • Anilinopyrimidine

  • Multisite, Strobilurine (Strobilurin A)

  • Benzimidazole-Carbamate (Carbendazim), u.a.

• Naturstoff aus der Pilzgattung Strobilurus

• Geringe Toxizität für Menschen und Säugetiere

• (in hohen Konzentrationen toxisch für Fische, Krebse und Algen)

• Hemmung der Zellatmung in Mitochondrien

• Unterbrechung des Elektronentransports am Komplex III

• Weltweit häufige Verwendung als Pflanzenschutzmittel

• Breites Wirkungsspektrum

• Aufnahme in Pflanzen über Blätter und Wurzeln → 􏰁Verteilung in der Pflanze􏰁

  • = systemische Fungizide

• Vertreter: Carbendazim, Benomyl (Umwandlung in der Pflanze zu Carbendazim)

• Bindung an Tubulin 􏰁

• Hemmung der Mikrotubuli-Polymerisation 􏰁

• Hemmung:

  • Ausbildung der Mitosespindel (Mitosehemmung)

  • des Stofftransports

  • und der Proteinbiosynthese (Zelltod)

• = Mittel zur Bekämpfung von Nagetieren (lateinisch: rodentia)􏰁

• Fraßköder oder Begasung (von Lagerräumen und unterirdischen Nagetiergängen)

• Zinkphosphid: Fraßgift 􏰁

  • bildet bei Kontakt mit Magensäure giftiges Phosphin (Phosphorwasserstoff);

  • Kontakt mit Luftfeuchtigkeit erzeugt bereits giftige Gase

    
    

• Fluoressigsäurederivate: Hemmung des Krebszyklus-Enzyms Aconitase

  • Vertreter: Natriumfluoracetat, Fluoracetamid

    
    

• Antikoagulantien: chemische Blutgerinnungshemmer 􏰁

  • am häufigsten verwendete Rodentizide (z.B. Warfarin)

• Derivate des 4-Hydroxycumarins (Macumar)

• Einteilung in 2 Generationen:

• Rodentizide der 1. Generation: Warfarin, Chlorphacinon und Coumatetralyl

• Rodentizide der 2. Generation: Bromadiolon, Difenacoum, Brodifacoum, Flocoumafen, Difethialon

  • Länger wirksam

• Anwendung von Rodentiziden mit Wirkstoffen der 2. Generation wird im Wesentlichen auf berufsmäßige Anwender mit Sachkunde oder Schädlingsbekämpfer beschränkt

• Warfarin = Vitamin K-Antagonist

• Hemmung der Neusynthese von Vitamin K- abhängigen Gerinnungsfaktoren in der Leber

• Halbwertszeit von Gerinnungsfaktoren etwa 6 bis 60 Stunden

  • Pool an aktivierten Gerinnungsfaktoren ist irgendwann aufgebraucht

• Auftreten von inneren Blutungen nach 1 bis 3 Tagen

• Schleimhaut-Blutungen (Atemwege, Magen-Darm-Trakt, Urogenitaltrakt)

• Blutungen in Gelenken und im Gehirn􏰁

• Abklingen der Symptome nach 4 bis 5 Tagen

• Bei langwirksamen Wirkstoffen (Brodifacoum)􏰁 → Andauern der Blutungen über mehrere Wochen und Monaten

Weisen als Fraßköder eine relativ geringe akute Toxizität für den Menschen auf

• Giftentfernung durch Aktivkohle (innerhalb von 3 Stunden);

• Gabe von Vitamin K (Antidot) und Substitution von Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren

• Unkrautbekämpfungsmittel 􏰁

  • Substanzen mit phytotoxischen Eigenschaften zum Abtöten von störenden Pflanzen

  • Einsatz vor allem in der Landwirtschaft

• Aufbringung auf die Felder in wässrigen Suspensionen („Spritzen“)

Vergiftung beim Menschen

• hohe akute Toxizität: Unfälle, Suizide

• letale Dosis: 60-70 mg/kg KG

• Aufnahme über die Haut = schmerzfreie Blasen (nach Stunden Latenzzeit); Verätzung am Auge

• Orale Aufnahme: 3 Phasen

  1. nach Stunden: Gastritis mit Ulcusbildung und Enteritis (spontanes Erbrechen)

  2. Leber- und Nierenschäden

  3. ~ 10 d: Bronchiolitis obliterans: Bronchiolen und Alveolen werden zunehmend von fibrösem Gewebe blockiert; kann zum Tod führen

Kein spezifisches Antidot vorhanden = Therapie: Giftentfernung mit Aktivkohle und Magenspülung

• Chemische Verbindung aus der Gruppe der Phosphonate

• Breitbandherbizid

• Einsatz vor der Aussaat

• Unselektive Wirkung gegen Pflanzen (ab 1990 Zulassung für gentechnisch veränderte Pflanzen mit Glyphosatresistenz)

• Weltweit (mengenmäßig) bedeutsamster Herbizidinhaltsstoff

• Geringere Lebensdauer und Toxizität gegenüber Tieren im Vergleich zu anderen Herbiziden

• Seit Jahren andauernde Diskussion über die Gesundheitsgefahren durch Glyphosat

2021: Verbot des Einsatzes von Glyphosat in D ab 2024

• Unterschiedliche, häufig organspezifische Wirkungen

• Lokale pathophysiologische Wirkungen (z.B. Haut)

• Mögliche Ablagerung in Geweben und Freisetzung aus Depots des Körpers (z.B. Blei aus Knochen)

• Verdrängung essentieller Metalle aus Proteinbindungen

• Bindung an funktionelle Gruppen von Proteinen

  • Inaktivierung von DNA-Reparaturmechanismen

  • (-OH, -SH, -NH2, -COOH)

• Bindung an Nukleinsäuren → Mutationen und DNA-Strangbrüche

  möglich → oft abhängig von der Oxidationsstufe

• Interferenz mit zellulären Signalkaskaden → gesteigerte Zellproliferation

= Toxikokinetik

• Hämatopoetisches (blutbildendes) System

• Magen-Darm-Trakt

• ZNS und peripheres NS

• Niere

• Haut- und Schleimhäute

• Symptome: ZNS, Knochenmark, Nierenschäden, Bleikoliken

• Sehr selten nur bei hohen Dosen

  • Übelkeit, Erbrechen, Koliken, Obstipation

  • Schädigung der Leber und Nieren

• Akute Bleiencephalopathie (bei Kindern)

= Toxikokinetik

= Toxikokinetik

1. Aufrechterhaltung von Vitalfunktionen:

   • Kreislauf, Atmung, Plasma- Elektrolyte, Nierenfunktion

2. Verhütung weiterer Resorption:

   • Magenspülung, Erbrechen (nicht bei Verätzung), Diarrhoe, Carbo medicinalis

3. Beschleunigung der Ausscheidung:

   • Dialyse, Forcierte Diurese, Chelat-bildende Stoffe

• Wichtigstes Antidot bei Metallvergiftungen

  • Blei, Arsen, Kupfer, Antimon, Chrom, Kobalt ...

• Vergiftungen mit met., anorgan. und org. Hg-Verbindungen

• Applizierbar p.o. oder i.v.

• Pharmakokinetik: HWZ 1h (i.v.);

  • nur langsamer Abbau von intrazellulären Metalldepots;

  • Metallchelate gut nierengängig;

  • auch Biometalle werden abgeführt(!)

• Indikationen: Pb, Cd, Hypercalcämie

  
  

• Cave: Komplexstabilität pH-abhängig􏰁partielle Dissoziation von Metallen in Nierentubuli (saurer Harn) 􏰁 Nierenschädigungen durch Pb, Fe, As und Hg 􏰁 Kontrolle der Nierenfunktion notwendig

• Nicht-natürliche Aminosäure

• Oral verabreicht

• Metall-Chelate gut harngängig

• Indikation: 1. Wahl bei Cu-Vergiftungen

  • [insbesondere Dauertherapie bei Morbus Wilson (Kupferspeicherkrankheit)]

• Einsatz bei der pharmakologischen Therapie einer Eisenvergiftung

• Natürlicher roter Farbstoff aus der Bakterienart Streptomyces

• Perorale oder parenterale Applikation

  
  

• UAW: Erythem, Fieber, Myalgie, Juckreiz, lokale Ödeme, Durchfall, Anaphylaxie

• Langzeittherapie mit Deferoxamin: Untersuchung auf Innenohrschwerhörigkeit, Linsentrübung und Nierenschäden

• Ca-Na-EDTA

• Komplebildung, gute Löslichkeit zur Ausscheidung

• Dimercaptopropan

• Sulfonsäure

• D Penicilinam

• Deferoxamin