5 - Antiinfektiva

• Urspünglich 􏰁→ Chemisch-synthetisch hergestellte, antimikrobiell wirksame Substanzen

• Heute → Bezeichnung für Wirkstoffe in der antineoplastischer Chemotherapie („Zytostatikatherapie“) zur Tumorbekämpfung

• Ursprünglich → Biosynthetisch gewonnene, antibakteriell wirksame Naturstoffe

• Heute → Bezeichnung für alle antibakteriell wirksamen Pharmaka

1. 1902: Paul Ehrlich

   • Salvarsan erstes Chemotherapeutikum gegen Syphilis

   • Magic bullet = „chemisch zielen lernen“

2. 1932: Gerhard Domagk

   • Prontosil Azofarbstoff = Wirkung u.a. gegen Streptokokken

3. 1928/1929: Alexander Fleming

   • Entdeckung des Penicillin G (Benzylpenicillin)

   • Naturstoff aus dem Schimmelpilz Penicillium chrysogenum

4. 1941: E.B. Chain & H.W. Florey

   • Erster klinischer Test von Penicillin G am Menschen

5. 1944: Mary Hunt („Mouldy Mary“)

   • Suche nach Penicillin-überproduzierenden Stämmen

   • Bereitete den Weg für die industrielle Herstellung von Penicillin

• Bakteriostase: Reversible antibiotische Hemmung

  • Bakterienwachstums bzw. der Vermehrung

• Bakterizidie: Bakterien werden irreversibel geschädigt und abgetötet

• MHK - niedrigste AB-Konzentration (in vitro) → Bakteriostase

• MBK - niedrigste AB-Konzentration (in vitro) → 99,9%igen Abtötung der Bakterien

• Natürliche Resistenz

• Mutationsbedingte Resistenz

• Austausch extrachromosomaler, genetischer Elemente

• Kreuzresistenz

• Enzymatische Inaktivierung

• Unzureichende Aufnahme am Wirkort

• Effektiver „Auswärtstransport“

• Molekulare Zielstruktur ist/wird unempfindlich

• Kompensation des Wirkstoff-induzierten Defizits

• Vermeidung unnötiger Breitspektrum-Therapie; evtl. Kombinationstherapie → synergistische Effekte

• Vermeidung unnötiger Antibiotikatherapie/-prophylaxe → auch in der Tierzucht!

• Diffusionstest

• Nötig für eine adäquate Therapiewahl!

• Entscheidend für den Erfolg der antibiotischen Therapie → Antibiotika-Konzentration am Wirkort!

Nebenwirkungen (NW) durch AB generell häufig in 3 Organsystemen:

• GIT: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö (s.u.)

• Haut: Immunallergische Reaktionen, Exantheme, Urticaria

• ZNS: Kopfschmerzen, Schwindel, Schlafstörungen

• Ausscheidungsorgane (Leber, Niere) können ebenfalls betroffen sein

• Antibakterielle Therapie = Eingriff in körpereigene Flora!

  • z. B.: Verschiebungen der physiologischen Besiedelung im Darm

  • Pseudomembranöse Colitis durch Clostridioides difficile

  • Gibt Cl. Difficile die Möglichkeit sich auszubreiten

• Zellwandsynthese

• Struktur und Funktion der Zellmembran

• Struktur und Funktion der DNA

• DNA abhängige RNA Polymerase

• Proteinsynthese

  • Blockade der 50S Untereinheit

    • Hemmung der Transpeptidierung

    • Hemmung der Translokation

  • Blockade der 30S Untereinheit

  • Fehlsteuerung der Synthese

  • Hemmung der Bildung des Initialkomplexes

• Folsäure Metabolismus

• Peptidoglykan = Mureinschicht

• Transpeptidierung

• Porine (nur Gr-)

• Blockade der Bindung → Glykopeptid AB

• Verhinderung der Quervernetung und Polymerisation → Glykopeptid AB

• Inaktitivierung → ß Lactam AB

• Hemmung der Bildung von NAM → Epoxid AB

• Hemmung der Peptidoglykansynthese (bei Zellteilung)

• Transpeptidase = PBP (Penicillin bindendes Protein)

• Penicilin (Grundgerüst) ist strukturähnlich zu D Alanin (Substrat der Transpeptidase)

• Penicilin bindet Transpeptidase → Acetylierung

• Bakterizide Wirkung der β-Lactam-Antibiotika auf proliferierende Bakterien

• Kaum Wirkung auf ruhende, langsam wachsende Bakterien (Mykobakterien)

• Unwirksam gegen zellwandlose oder intrazellulär wachsende Bakterien

  • Mycoplasmen und Chlamydien

β Lactamasen

• Spaltung des β-Lactam-Rings durch β-Lactamasen

• → Antibiotikum wird unwirksam

  
  

• Strukturelle Einteilung in vier Klassen (A, B, C, D)

• TEM-1, SHV-1, SHV-2 (ESBL), IMP, NDM-1, NDM-2, OXA-48

• Binden irreversibel an β-Lactamasen

• Selbst nicht bakterizid oder bakteriostatisch

• Werden meist in Kombination mit β Lactam Antibiotika verwendet

• Verhindern Wirkung der Lactamasen gegen Antibiotika

  • verhindern unwirksam machen

• Amoxicillin/Clavulansäure

• Ampicillin/Sulbactam

• Piperacillin/Tazobactam

• Meropenem/Vaborbactam

  • erste Carbapenem/β-Lactamase-Inhibitor-Kombination bei schweren Infektionen mit Enterobacteriaceae

  • (Carbapenem-resistenten, KPC-bildenden)

  • EU-Zulassung: 10/2018

= Unerwünschter Arzneimittel Effekt

Große therapeutische Breite → greift viel an

• Veränderung der körpereigenen Darmflora

  • → Störungen des Gastrointestinaltrakts

  • → Antibiotika-assoziierte Kolitis (Clostridioides difficile)

• Allergie

• Anaphylaxie (0,05%)

  
  

• Nach langer Therapie:

  • Arzneimittelfieber, Neutropenien, Thrombozytopenien, Neurotoxizität, Hämostasestörungen (Nach langer Therapie)

Dürfen nicht mit Aminoglykosiden in Infusionsflaschen vermischt werden

→ Inaktivierung der Substanzen

• Penicillin-Allergie (sehr häufig 1-10%)

  • Häufiger bei parenteraler Applikation

  • Pseudoallergische Reaktionen 40% → Exantheme

• Penicillin-plus-Cephalosporin-Allergie

• Penicilin

• Cephalosporin

• Carbapenem

• Monobactam

• Penicillin G

• Penicillin V (Oralpenicillin)

• Isoxazolylpenicilline

  • Flucloxacillin

• Aminopenicilline

  • Ampicillin

  • Amoxicillin

• Acylaminopenicilline

  • Piperacillin

  • Azlocilin

  • Mezlocilin

• Hauptsächlich Gr+ Bakterien

• Strepto-, Pneumo-, Meningo- und Gonokokken;

• Bacillus anthracis;

• Clostridium perfringens;

• Diphtherie-Bakterien;

• Borrelien;

• Treponema pallidum

Keine Wirkung gegen intrazelluläre Erreger!!

= Benzylpenicillin

• Sepsis

• Osteomyelitis

• Endokarditis

• Meningitis

• Pneumonie

• Syphilis

• Gasbrand

• Milzbrand

• Tetanus

• Diphtherie

• Lyme-Borreliose

• Salze des Penicillins G mit organischen Verbindungen (cave: nur i.m.-Gabe)

  
  

• Benzylpenicillin-Procain (Zulassung heute nur für den Einsatz bei Tieren)

• Benzylpenicillin-Clemizol (Dosierungsintervall 24 h)

• Benzylpenicillin-Benzathin (monatliche Injektion; Syphilis!)

• Wird kaum metabolisiert

• bis zu 70% findet sich erneut im Urin

• → mikrobiologisch wirksam

• Instabil im sauren Milieu des Magens

• → oral nicht wirksam → daher nur i.m./i.v.-Gabe

Penicilin G = gepspritzt; Penicilin V = verschluckt

• Plasmaproteinbindung 50%

• Plasmahalbwertszeit 30-40 min

Geringe Toxizität und Resistenzentwicklung bei größter Wirksamkeit

= Phenoxymethylpenicillin

• „Oralpenicillin“ (Eselsbrücke: V, verschluckt vs. G, gespritzt)

• Säurestabil und daher oral applizierbar

Wirkspektrum wie Penicillin G; Resorption ↑; Wirksamkeit ↓

• Angina

• Scharlach

• Phlegmone

• Otitis, u.a.

• Flucloxacillin (Staphylex); Dicloxacillin

• Methicillin (Testsubstanz ohne therapeutische Bedeutung)

Penicillinasefeste „Staphylokokken“-Penicilline

Säurestabil: Orale und parenterale Gabe

• Plasmahalbwertszeit 50 min; hohe Plasmaproteinbindung

• Renale Ausscheidung in nahezu unveränderter Form

• Leichtere Infektionen mit penicillinasebildenden Staphylokokken

• Cave: Nicht bei Methicillin-resistenten S. aureus-Stämmen

  • (MRSA; weisen eine veränderte Transpeptidase auf)

UAW: Hepatotoxizität (Flucloxacillin)

• Ampicillin; Amoxicillin

• (bessere Resorption; orale Therapie)

• Säurestabil dh. oral

• bessere Resorption

• Nicht penicillinasestabil;

• Kombination mit β-Lactam-Inhibitoren

  • Amoxicillin/Clavulansäure

  • Ampicillin/Sulbactam

• Erweitertes Wirkspektrum

• u.a. Enterokokken, Listerien, Haemophilus influenzae, Proteus

• auch zusätzlich Gr- (durch die Porine)

• HäufigeAnwendung im HNO-Bereich (ua CAP)

  • community aquired pneumoniae

• Helicobacter pylori (Amoxicillin)

• Pseudoallergische Reaktionen (Hautexantheme)

• Störungen GIT (C. difficile)

• Allergie

• = Ureidopenicilline

• Piperacillin, Azlocillin, Mezlocillin

• Breitspektrumpenicilline

• „antipseudomonale“ Penicilline → Pseudomonas aeruginosa

• Enterobakterien

• Behandlung schwerer Infektionen durch gramnegative Erreger

• Urogenitaltrankt, Gallenwege, Septikämie, Endokarditis, Pneumonie, infizierte Verbrennungen, u.a.

Nicht säurestabil; nur parenterale Gabe

• Nicht penicillinasestabil;

• Kombination mit β-Lactam-Inhibitor

  • Piperacillin/Tazobactam

• Zellwandsynthese Inhibition = beta Lactam Antibiotikum

• Unterscheidung von oral und enteraler Einnahme

• Teilweise wirksam gegen MRSA

• Enterokokken Lücke!!

• Substanzen mit sehr unterschiedlichen Wirkspektren

• Enterokokken Lücke!!

• ESBL (Extended Spectrum Beta-Laktamase)- und Carbapenemase-positive Erreger sind resistent gegen Cephalosporine ggf.

• → dh. Kombination mit β-Lactamase-Inhibitoren

• Typische UAW von β-Lactam-Antibiotika;

• Magen-Darm-Trakt;

• Allergische Reaktionen;

• Veränderungen der Mikroflora

1. Generation: Cefazolin

2. Generation: Cefuroxim

3. Generation: Cefotaxim, Ceftazidim, Ceftriaxon

4. Generation: Cefepim

5. Generation: Ceftobiprol

• Hohe Aktivität gegen Staphylokokken

• u.a. auch wirksam gegen Streptokokken, E. coli

  
  

• Perioperative Prophylaxe bei infektionsgefährdeten Operationen

• Wirkung gegen Gr+ Bakterien ↓ und Gr- Bakterien ↑

  • im Vergleich zu 1. Generation

• Wirksam v.a. gegen H. influenzae und Enterobacteriaceae

• Stabil gegen Penicillinase aus S. aureus

• Geeignet zur kalkulierten Therapie (z.B. ambulant erworbene Pneumonie)

• Liquorgängig = 􏰁Einsatz bei Meningitis möglich

• Überlegene Wirkung gegen Gr- Bakterien;

• kaum/keine Wirkung gegen Staphylokokken

• Ceftazidim auch gegen P. aeruginosa wirksam

  
  

• Stabil gegenüber zahlreichen β-Lactamasen Gr- Bakterien

• Behandlung schwerer, lebensbedrohlicher Infektionen

  • (u.a. bei immunsupprimierten Patienten)

    
    

• Ceftriaxon Besonderheiten: HWZ 8 h; liquorgängig

• Wirkspektrum ähnlich Ceftazidim (3. Generation)

• höhere Aktivität gegen Staphylokokken

  
  

• Indikationen: Sepsis; schwere Infektionen (Atemwege, Harn- und Gallenwege, Bauchraum)

• Rote-Hand-Brief: Vorsicht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion 􏰁→ neurologische NW

• Wirksam gegen MRSA (!) 􏰁

• Behandlung von nosokomial und ambulant erworbenen Pneumonien

Ceftobiprol (5. Generation)

• Cefuroxim (2. Generation)

• Ceftriaxon (3. Generation)

• 3 Gruppen

• HWZ: ~ 1-2 Stunden;

• überwiegend renale Elimination

  
  

• Anwendung bei:

  • bakteriellen Infektionen der oberen/unteren Atemwege

  • bei Harnwegs-, Haut- und Weichteil- Infektionen

• UAW:

  • β-Lactam-Antibiotika-spezifische UAW;

  • Störungen der Darmflora = Durchfälle

• Gruppe 1 = Cefalexin, Cefadroxil

  
  

• Wirkung hauptsächlich im Gr+ Bereich

• und gegen penicillinasebildende Staphylokokken

• Gruppe 2 = Cefuroxim-Axetil, Cefaclor

• „Einschleuse“-Ester 􏰁= Enterale Resorption ↑

  
  

• Derivate mit höherer Aktivität im Gr- Bereich

• Gruppe 3 = Cefpodoxim-Proxetil, Cefixim, Ceftibuten

  
  

• Derivate mit weiter gesteigerter Aktivität gegen Gr- Bakterien

• deutlich reduzierter Aktivität gegen Gr+ Bakterien

Meropenem, Imipenem, Ertapenem, Doripenem, Faropenem, Tebipenem

Sehr breites Erregerspektrum

• Fast alle Gr+ Bakterien (u.a. Penicillinase-bildende S. aureus)

• Gr- Bakterien (inkl. Pseudomonas [außer Ertapenem])

• Therapeutisch relevante Anaerobier

• Nicht wirksam bei MRSA und Enterococcus faecium (= Enterokokken)

• Wirkungslücke bei Legionellen, Chlamydien (intrazelluläre Keime!!)

• Keine ausreichende Resorption aus dem Magen = parenterale Therapie

• (Ausnahme: Tebipenem-Pivoxil; noch keine EU-Zulassung)

= Rasche Spaltung in der Niere (durch Dehydropeptidase I)

dh. fixe Kombination mit Cilastatin notwendig!! 1:1

Cilastatin = Dehydropeptidase I Inhibitor

• Meropenem 1h

• Ertapenem 4h

• Zunahme von nosokomialen Infektionen mit Carbanemase-bildenden Stämmen

• (CRE: Carbapeneme-resistant Enterobacteriaceae)

Häufig z.B. Klebsiella pneumomniae mit Resistenz gegn Carbapenemes

(bes. Griechenland)

• UAW: Wie bei β-Lactam-Antibiotika;

• zentralnervöse Nebenwirkungen bei Imipenem/Cilastatin

• Interaktionen:

• Plasmakonzentration des Antiepileptikums Valproinsäure ↓, bei gleichzeitiger Gabe mit Carbapenem

• β-Lactam-Antibiotika mit monozyklischer Ringstruktur

• Werden von bestimmten gramnegativen Bakterien gebildet

• Aztreonam

• Carumonam, Pirazmonam, and Tigemonam

• Einsatz zur Therapie von:

  • Aeroben

  • Gramnegativen Erregern

    
    

• Stabil gegen zahlreiche β-Lactamasen, aber nicht gegen ESBL

• keine Aktivität gegen grampositive Kokken und anaerobe Keime

• Keine Resorption über Magen-Darm-Trakt;

• daher Applikation i.v., i.m. oder inhalativ

• HWZ: 1,7 h (parenteral) bzw. 2,1 h (inhalativ);

• überwiegend renal eliminiert

• HWZ: 1,7 h (parenteral) bzw. 2,1 h (inhalativ);

• überwiegend renal eliminiert

• Suppressive Behandlung per Inhalation von chronischen Lungeninfektionen mit P. aeruginosa bei Patienten mit Mukoviszidose

• Schwerwiegende UAW bei parenteraler Gabe möglich

• (u.a. toxische epidermale Nekrolyse)

= Zellwandsynthese Inhibitoren → beta Lactam

Vancomycin, Teicoplanin, Telavancin, Dalbavancin und andere

• Bakterizide Wirkung

• Hemmung der ZW Gr+ Bakterien

• Unwirksam gegen Gr-

• Infektionen mit multiresistenten grampositiven Erregern;

• Therapie von MRSA- und Enterokokken-Infektionen

• Binden an D-Ala D-Ala Gruppe der Peptidoglykanvorstufe

• Verhindern Polymerisation und Quervernetzung durch Blockade des Substrats

  • Polymerisation (Transglykosylase)

  • Quervernetzung (Transpeptidase)

• Verankerung in der bakteriellen Membranen mithilfe der Seitenketten

• Keine Resorption nach oraler Gabe

• Wirkung nur im Darmlumen

• Indikation: Behandlung von Clostridium difficile-assoziierter „pseudomembranöser“ Enterokolitis

• 5 h (Vancomycin)

• 70 h (Teicoplanin)

• Deutlich länger als die anderen ß Lactame!!

• UAW:

  • Ototoxizität

  • Nephrotoxizität (Vorsicht bei der Ko-Medikation mit weiteren nephrotoxischen Wirkstoffen)

  • Allergie

  • Blutdruckabfall mit Hauterythrem („red man ́s syndrome“ bzw. Vancomycin-Flush-Reaktion) und

• Lokale Reaktionen (Schmerz, Phlebitis) bei zu schneller Infusion

• Weil weniger spezifisch = mehr/ andere UAW

Kontraindikationen:

• Allergie;

• akutes Nierenversagen;

• bei Gravidität und Schwerhörigkeit

• VISA (Vancomycin intermediär-resistenter S. aureus)

  • → Verdickung der Zellwand

• VRE (Vancomycin-resistente Enterokokken)

  • → 􏰁D-Ala in Lipid II ersetzt durch Milchsäure (oder D-Serin)

  • →keine Bindung von Glykopeptid-AB (Zusatzinfo: Avoparcin)

• VRSA (Vancomycin-resistenter S. aureus)→ 􏰁wie bei VRE

= Zellwandsynthese Inhibitoren → beta Lactam

z.B. Fosfomycin

• Irreversibler Hemmstoff des Enzyms MurA

• → Sterisches Analogon von PEP

• → Hemmung der Bildung von N- Acetylmuraminsäure

• Bakterizide Wirkung gegen zahlreiche Gr+

  • Steptokokken, Staphylokokken, MRSA

• und Gr- Erreger

  • E. coli, H. influenzae sowie Proteus-, Klebsiella-, Enterobacter-Arten

• häufig auch aktiv gegen ESBL-bildende Stämme

Peptid- und Lipopeptid-Antibiotika:

• Colistin (Polymixin E) → Peptid-AB

• Polymixin B → Peptid-AB

• Daptomycin → Lipopeptid-AB

• Parenterale Gabe als Prodrug Colistimethat-Natrium (CMS); Ausscheidung unverändert über die Nieren

• Wirkung gegen P. aeruginosa und Enterobacteriaceae (außer Proteus);

• Gegen Neisserien und grampositive Bakterien unempfindlich

Indikationen: Systemische Therapie nosokomialer Pneumonie und komplizierter Harnwegsinfektionen; Aerosol-Therapie bei Atemwegsinfektionen durch P. aeruginosa bei Zystischer Fibrose

• Nierenfunktionsstörungen, selten: Nierenversagen;

• neurotoxische Effekte

  • (Parästhesien, Muskelschwäche, Schwindel, undeutliche Sprache, vasomotorische Instabilität, Sehstörungen, Verwirrtheit, Psychose, Apnoe);

• Überempfindlichkeitsreaktionen (Hautausschlag, Angioödem)

Vorsicht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion → verringerte Ausscheidung von CMS → erhöhte Umwandlung in Colistin (toxisch)→Halbierung der Dosis notwendig

• Zyklisches Lipopeptid bestehend aus 13 Aminosäuren

• + lipophile n-Decanoylsäure-Seitenkette = Lipophil

• Wirkung gegen:

  • Gr+ Bakterien

  • MRSA, VRE und Linezolid-resistente Erreger

Enzyme der CW Synthese auch gehemmt ! → Indirekte CW lnibitor

• Indikationen: Therapie komplizierter Haut- und Weichteilinfektionen (cSSTI); S. aureus-verursachte Endokarditis

• UAW:

  • Gastrointestinale Symptome (Übelkeit; Obstipation);

  • Reaktionen an Injektionsstelle

  • Myopathie → Bei Therapie ist Überwachung der CPK,(Creatinphosphokinase)-Werte notwendig

• Myopathie-auslösende Medikamente

• z.B. Statine; Wirkstoffe, die die renale Filtration vermindern

• z.B. COX-2-Hemmer, nichtsteroidale Antirheumatika

• Blockade der 50S UE

  • Hemmung der Transpeptidierung = Cloramohenicol, Streptogramine

  • Hemmung der Translokation = Makrolide, Azalide, Ketolide

• Blockade der 30S UE

  • = Tetracycline, Glycylcycline

• Fehlsteuerung der Synthese

  • = Aminoglykoside

• Hemmung der Bildung des Initialkomplexes

  • = Oxazolidinone

• Streptomycin (erstes Tuberkulotikum)

• Gentamicin

• Tobramycin

• Amikacin

1. Bakterizide Wirkung durch Bindung an 30S-UE der Ribosomen

   • im Zytosol

2. → Fehlsteuerung („Misreading“) der Proteinsynthese

3. → Bildung von „Nonsense“-Proteinen

Bakterizidie und „postantibiotischer Effekt“ treten konzentrationsabhängig auf

• beruht der hohen Bindungsaffinität eines Antibiotikums zu bestimmten bakteriellen Strukturen, insbesondere Proteinen

• → langanhaltenden Funktionsstörung im bakteriellen Stoffwechsel auch wenn kein antibiotischer Wirkstoff mehr in der Umgebung vorhanden ist

• Auswirkung: verminderte Virulenz

• Aminoglykoside binden an die 30S UE im Zytosol

• Gelangen in das Zytosol über sekundär aktiven Transport: 2 Wege

• Durchtritt nur durch Protonierung möglich (in beiden Fällen)

  
  

1. Aufnahme durch Porine (wie bei ß Lactamen)

2. Aufnahme durch Protonierungszustand

   1. Protonierung von NH2-Gruppen im sauren Milieu → NH3+ Form kann äußere Membran über Weg II. nicht überqueren → Wirksamkeit ↓

   2. Transport über Poren der Innenmembran (Weg I. und II.) nur in geladener Form→Protonierung von NH2-Gruppen im Periplasma zu NH3+ notwendig sowie Membranpotential

Stichwort: Transport durch Membranpotential (dh. auch keine Anaerobier)

• Nur wirksam gegen aerobe Bakterien (erfordern aerobe Bedingungen)

• v.a. gegen Enterobakterien Gr-

  
  

• Mäßig wirksam bis resistent gegen: Gr+ z.B. B-Streptokokken, Enterokokken

  
  

• NUR in Kombination mit beta Lactam AB wirksam gegen Gr+

• steigern Wirkung gegen Gr+

Tobramycin im Allgemeinen effektivstes Aminoglykosid gegen P. aeruginosa

• Einmalig hohe Konzentrationen

• Einmal-tägliche Dosierung, „postantibiotischer Effekt“

• → geringere unerwünschte Wirkung am Zielort der Toxizität

• In Kombination mit beta Lactamen wirksam gegen Gr+

• Viele OH-Gruppen = Hydrophil → keine Resorption → Kurzinfusion über 60 min

• Keine Plasmaproteinbindung

• Keine Metabolisierung

  
  

• HWZ 1,5 – 2 Stunden

• Renale Elimination durch glomeruläre Filtration; eingeschränkte Nierenfunktion → verzögerte Ausscheidung → Gefahr der Kumulation → Drug Monitoring erforderlich

• Gut hämodialysierbar

• Aminoglykosid-modifizierende Enzyme im Periplasma → u.a. Modifikation der NH2-Gruppen

• Parallelresistenz gegen Gentamicin und Tobramycin; Amikacin wird weniger leicht modifiziert

• Erstes Antituberkulotikum (Erstisolierung 1943 durch Selman Waksman; Nobelpreis Medizin 1952)

• Heute: Anwendung in Kombination mit anderen Antituberkulotika

• Parenterale Behandlung lebensbedrohlicher septischer Infektionen in Kombination mit β-Lactam-Antibiotika

  • (cave: nicht in einer Infusionsflasche mischen → Inaktivierung!)

• Endokarditis

• Schwere Pseudomonas-Infektionen

• Mykobakteriosen

• Schwere Enterokokken-Infektionen (gemeinsam mit β-Lactam-Antibiotika)

• Listerien

• Staphylokokken

• Enterobakterien

• Gentamicin → Einbringung in Trägermaterial (z.B. Knochenzemente) → Knochenchirurgie

• Einsatz als Gentamicin-PMMA-Ketten → Osteomyelitis: Behandlung und Infektprophylaxe

• Ototoxizität (irreversibel)

  • → Gentamicinvergiftung NW → Gehörverlust

  • Donna Leon → Vergiftung des Dirigenten

• Nephrotoxizität (reversibel) → strenge Indikationsstellung und Dosierung nach der Nierenfunktion

• Neuromuskuläre Blockaden

• Allergische Reaktionen (<1% parenteral; häufiger bei topischer Anwendung)

• Aminoglykoside weisen eine geringe therapeutische Breite auf → Anreicherung in Tubuluszellen der Niere und in den Haarzellen des Innenohrs über lokale Transportmechanismen

• → hier langsame Elimination → Zytotoxizität

• Nephrotoxische Arzneimittel

  • Schleifendiuretika (z.B. Furosemid)

  • Immunsuppressiva (z.B. Ciclosporin)

  • Chemotherapeutika (z.B. Amphotericin B)

• Muskelrelaxantien (z.B. d-Tubocurarin, Suxamethonium)

• Inaktivierungen durch β-Lactam-Antibiotika (Zumischung zu Injektionslösungen vermeiden)

• Gravidität

• Aminoglykosid-Allergie

• Vorschäden des Innenohrs

• Fortgeschrittene Niereninsuffizienz (strenge Indikation)

• Lokale Anwendung im Mittelohr/Gehörgang bei offenem Trommelfell

• Makrolide

  • Erythromycin (Isolierung aus Streptomyces erythreus)

  • Roxithromycin, Clarithromycin, Azithromycin (Der. des Erythromycins)

• Azalide

• Ketolide (hemmen 30S und 50S)

• Linocsamide

  • Clindamycin

• 50S-UE → Angriffspunkt der Makrolide

• → Blockade der Translokation der Peptidyl-t-RNA von der Akzeptorstelle zur Donorstelle des Ribosoms

• → Arretierung der Proteinsynthese während der Elongationsphase

• → Bakteriostase

• Erythromycin - Säureinstabil

• Clarithromycin - Säurestabil = oral

• Azithromycin - Säurestabil = oral

u.a. gängige Erreger von Atemwegsinfektionen und Sexualerkrankungen

• Grampositive Bakterien

  • Nocardien resistent

• Gramnegative Bakterien

  • Neisseria, Haemophilus, Bordetella, Legionella, Brucella

• Anaerobier

• Zellwandlose Bakterien (Mykoplasmen, Chlamydien, Rickettsien)

• Schraubenförmige Bakterien (Treponemen, Borrelien, Campylobacter)

• I.d.R. p.o.-Gabe oder i.v. (Clarithro- und Azithromycin)

• Langsame Resorption; Einfluss durch Nahrungsaufnahme

• Gute Gewebeverteilung, sehr membrangängig;

  • auch Penetration von Phagozyten (insbesondere Azithromycin)

• Kaum liquorgängig, aber plazentagängig

• Größtenteils Metabolisierung in der Leber; biliäre (unveränderte) Elimination

Indikationen:

• Oft Alternative zu Penicillinen bei Allergien

• Scharlach, Tonsillitis, Erysipel, Prophylaxe des rheumatischen Fiebers

• Eitrige Infektionen der oberen und unteren Atemwege

• Keuchhusten

• Diphtherie, Listeriose

• Interstitielle Pneumonie

• Nichtgonorrhoische Urethritis und andere sexuell übertragbare Infektionen

• Legionellapneumonien

• Enteritis (C. jejuni)

• Früher: H. pylori (in Kombination) → Achtung: neue Leitlinie

• Lues und Gonorrhö

• Gastrointestinale Störungen; Erythromycin → Bindung an Motilinrezeptor → Peristaltik ↑

• Allergische Reaktionen (selten)

• ZNS-Störungen (Schwindel, Kopfschmerzen)

• Teratogenität (Hinweise bei Clarithromycin aus Tierexperimenten)

• Bei i.v.-Gabe:

  • Thrombosen (u.U. Thrombophlebitis)

  • Verlängerung des QT-Intervalls (Risiko für ventrikuläre Tachykardien ↑)

Interaktionen:

• Hemmung von Cytochrom P450-Enzymen (CYP3A4) durch Makrolide

• Ausnahme: Azithromycin

• Stillzeit (Übertritt in die Muttermilch)

• Allergie (Unverträglichkeitsreaktionen)

• Gleichzeitige Gabe von QT-verlängernden Medikamenten (z.B. Terfenadin, Pimozid)

• Abkömmling von Lincomycin (aus Streptomyces lincolnensis)

• Bakteriostatische Wirkung

• 50S-UE → Angriffspunkt der Makrolide

• → Blockade der Translokation der Peptidyl-t-RNA von der Akzeptorstelle zur Donorstelle des Ribosoms

• → Arretierung der Proteinsynthese während der Elongationsphase

• → Bakteriostase

• Wirkspektrum:

  • grampositive Bakterien (insbesondere Staphylokokken);

  • gramnegative, anaerob wachsende Stäbchen;

  • Bacteroides fragilis-Stäbchen

• Applikation oral: Rasche und nahezu vollständige Resorption

• Gut gewebegängig, Nicht liquorgängig

• Metabolisierung überwiegend in der Leber; HWZ ~2-3 h

• Furunkulose, Spritzenabszess, Erysipel, Tonsillitis

  • bei Penicillin- bzw. Cephalosporin-Allergikern

• Akute Infektionen mit Anaerobierbeteiligung (z.B. Peritonitis) in Kombination mit anderen AB

• Infektionen der Knochen und Gelenke

• Endokarditisprophylaxe (bei Penicillinallergie)

• Früher: Häufige Anwendung bei zahnärztlichen Behandlungen

  • Breitspektrum AB und gut gewebegängig

  • mittlerweile: Amoxycilin Clindamycin n u r bei Penicillin Allergie

• Diarrhö (Störung der anaeroben Darmflora)

• Pseudomembranöse Kolitis

• Überempfindlichkeitsreaktionen

• Hämatologische Störungen

• Nausea, Herzrhythmusstörungen und Blutdruckabfall

  • bei zu schnellen Infusionen

Interaktionen: Muskelrelaxantien

(neuromuskulär blockierende Eigenschaft von Clindamycin)

• Allergie gegen Lincomycin/Clindamycin

• Stillzeit

• Neugeborene und unreife Frühgeborene

• Chronische Darmerkrankung (Nutzen-Risiko-Abwägung)

• Tetracycline

  • Doxycyclin

  • Tigecyclin

• Glycylcycline

• Doxycyclin

• Tigecyclin

  
  

• Bindung an die 30 S ZE der bakteriellen Ribosomen

• Verhindert so Anlagerung der Aminoacyl tRNA an die ribosomale Akzeptorstelle

• → Bakteriostatischer Wirkung

• werden über Wasserporen über die bakterielle ZW transportiert

• mittels aktivem Transport über die Zellmembran

• gegen: Gr+ und Gr- Bakterien → großes Behandlungsspektrum

• auch gegen nicht-färbbare Bakterien

  
  

TC-Resistenzen: TC = Tetracycline

• Natürliche Resistenz:

  • Proteus-Spezies, Providencia, P. aeruginosa, Serratia marcenses

• Erworbene Resistenz (plasmidvermittelt):

  • Staphylokokken, Enterokokken, Pneumokokken, Gonokokken, Enterobacteriaceae (u.a. Salmonellen, Shigellen)

• Doxycyclin → gute Resorption nach oraler Gabe

• Tigecyclin → nur i.v.

  
  

• TC und GC:

  • gut gewebegängig → Wirkung auch gegen IC Erreger

  • passieren die Plazentaschranke;

• Liquorgängigkeit unzureichend zur Therapie von Meningitiden

  
  

• Doxycyclin → Kopplung an Glucuronsäuren in Leber → Ausscheidung zum Teil über Galle → u.a. Abbau durch Darmflora

• Andere Tetracycline (Tetracyclin, Oxytetracyclin) → renale Ausscheidung → KI: Niereninsuffizienz

• Tigecyclin → Elimination unverändert größtenteils über den Stuhl

• Atemwege: akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis (H. influenzae, Pneumokokken, u.a.); atypische Pneumonien (u.a. M. pneumoniae)

• Harnwege: nichtgonorrhoische Urethritis (Chlamydien, Mykoplasmen)

• Haut: Akne, Lyme-Borreliose

• Darm: Cholera, Yersiniose

• Weitere: Pelveoperitonitis und Salpingitis (Chlamydien); Morbus Whipple; Actinomykose; Brucellose; Leptospirose; Tularämie; Rickettsiosen; Melioidosis; Pest; Trachom; Malaria (Chloroquin-resistente Plasmodien)

• Behandlung komplizierter Haut- und Weichteilgewebsinfektionen

  • nicht bei diabetischem Fuß

• Komplizierte intraabdominelle Infektionen (falls keine Alternativen)

• Fototoxizität → Fotodermatosen → Bei TC-Therapie keine Sonnenbäder!

  
  

• GI Störungen (aber: selten pseudomembranöse Kolitis)

• Leberfunktionsstörungen → insbesondere bei Überdosierung

  • Pankreatitis und nephrotoxische Schäden (begleitend)

  • Tigecyclin → Erhöhung von Transaminasen = Leberschäden

• ZNS-Störungen (Kopfschmerzen, Übelkeit, Fotophobie, Ataxie, Schwindel; selten intrakranieller Druckanstieg mit Papillenödem)

• Allergien und lokale Reizerscheinungen

  • Anaphylaxie selten;

  • Phlebitis/Kreislaufstörungen bei zu rascher i.v.-Gabe;

  • Einnahme von Kapseln/Tabletten mit viel Flüssigkeit → Vorbeugung von Ulzerationen der Ösophagusmucosa

• Blutbildveränderungen, erhöhte Rest-N-Werte (Harnstoff), Creatininanstieg, Proteinurie, u.a. reversible Stoffwechselstörungen

• Bildung von schwer löslichen Chelaten mit bi- und trivalenten Kationen

• Zsm mit eisenhaltogen Medikamenten: TC vermindern Bioverfügbarkeit von Eisen

• Antiepileptika → Enzyminduktion → Abbau TC ↑

  
  

• TC-Therapie → Schutz von Schwangerschaft durch orale Kontrazeptiva ↓ Hemmt Wirkung der Pille

• Kontraindikationen:

  • Während Schwangerschaft und bei Kindern (<9 J.)

    • Gefahr von Knochen- und Zahnschäden

  • Tigecyclin erst ab 18 J. zugelassen

  • Myasthenia gravis (bei parenteralem Einsatz von Mg2+ haltigen TC)

  • TC-Allergie

• Cloramphenicol

• Streptogramine

• → Einsatz stark eingeschränkt wegen hohen Resistenzquoten und hämatotoxischem Potential

• → in D nicht mehr im Einsatz zur systemischen Therapie

• Bindung an 50S UE der Ribosomen

• → Hemmung der Bildung neuer Peptidbindungen (Transpeptidierung)

• → Hemmung der Proteinsynthese

• → grampositive (Streptokokken, Pneumokokken)

• → gramnegative Bakterien (Salmonellen)

• Applikation: Rasche Resorption nach oraler Gabe; gute Gewebegängigkeit;

• Elimination: Glucuronidierung zu 70-90% in der Leber → renale Ausscheidung

• Topische Anwendung am Auge (z.B. Augensalbe)

• Hämatotoxisch → Panzytopenie (selten) oder aplastische Anämie;

• Neurotoxisch → N. opticus → Visusschäden;

• bei Neugeborenen: Grey-Syndrom aufgrund Glucuronidierungsschwäche

Oxazolidinone = Linezolid, Tedizolid

• Bindung an 23S-rRNA der 50S-UE der Ribosomen

• → Veränderung der fMet-tRNA- Bindestelle

• → Initiationskomplex wird nicht mehr ausgebildet

• → Hemmung der Proteinsynthese

• Linezolid

• Tedizolid

• Wirkung nur gegen grampositive Erreger

• und MRSA!

• Vollständige Resorption nach oraler Gabe

• Ambulante oder im Krankenhaus erworbene Pneumonie durch grampositive Keime (insbesondere mit multiresistenten Erregern);

• Schwere Haut- und Weichgewebeinfektionen (durch Staphylokokken und Streptokokken)

• Zulassung zur Therapie von Haut- und Weichgewebeinfektionen durch grampositive Erreger

• Gastrointestinale Störungen;

• Anstieg Transaminasen;

• Lactatazidose;

• Kopfschmerzen;

• Exantheme;

• Myelosuppression (wöchentliche Blutbildkontrolle);

• periphere und optische Neuropathie (bei lang anhaltender Behandlung);

• Verminderte Fertilität bei Ratten beobachtet

• LZ und TZ hemmen Monooxygenasen

  • → Serotonin-Syndrom bei gleichzeitiger Gabe von adrenergen oder serotonergen Substanzen;

• Vermeidung von Tyramin-haltigen Speisen

• Thrimethoprim (Diaminopyrimidinen)

• Sulfonamide

  • Sulfamethoxazol, Sulfanilamid, Sulfadiazin, Sulfadoxin

Freie Aminogruppe ist essentiell für die Wirkung!

• Sulfamethoxazol,

• Sulfanilamid,

• Sulfadiazin,

• Sulfadoxin

• ursprünglich sehr breit (gram-positiv und –negativ)

• mittlerweile plasmidvermittelte Resistenzen

  • Überproduktion PABA; Dihydropteroinsäure-Synthetase-Isoformen

Anwendung von Sulfonamiden meist in Kombination mit Diaminopyrimidinen (Trimethroprim, Pyrimethamin)

• Gebräuchlichste Kombination: Cotrimoxazol (Sulfamethoxazol plus Trimethoprim)

  • Cotrimoxazol ≠ Clotriaxol

• Funktion: → Erniedrigung der MHK und bakterizider Effekt

• Trimethoprim 1000-10000x höhere Affinität zu bakterieller als zu humaner DHFR

• In Kombination: Wird mit Sulfonamiden kombiniert → Cotrimoxazol (Sulfamethoxazol plus Trimethoprim)

• Einzelsubstanz: 0 bis 100 fach antibakterielle Aktivität als Sulfonamide gegen:

  • Staphylokokken,

  • Pneumokokken,

  • H. influenzae,

  • Y. enterocolitica

  • , E. coli,

  • Salmonellen und andere Enterobacteriaceae

  • cave: Rasche Resistenzbildung bei Monotherapie

• HWZ: 12 h (Trimethoprim) bzw. 10 h (Sulfamethoxazol) ≠ ß Lactame

• Sulfamethoxazol → teilweise Abbau zu Hydroxylamin in der Leber;

• Trimethoprim → überwiegend renale Ausscheidung und in geringem Maße Metabolisierung über CYP-Enzyme

• Liquorgängigkeit ca. 20% (Trimethoprim) bzw. 12% (Sulfamethoxazol) der Serumkonzentrationen

CAVE: Kumulationsgefahr bei Niereneinschränkung

= (Sulfamethoxazol plus Trimethoprim)

• Harnwegsinfektionen (Empfindlichkeit der Erreger überprüfen)

• Ciprofloxacin-Alternative zur Sanierung von S. typhi-Dauerausscheidern

• Immun supprimmierte Patienten􏰁 → Prophylaxe von Pneumocystis jiroveci Infektionen (Pilz)

• Gastrointestinale Störungen

• Überempfindlichkeitsreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom; Lyell-Syndrom, TEN) TEN → Toxic epidermal necrosis

  H a u tabschürfung kann zu toxic epidermal hecrosis werden

• Selten: Neurotoxizität (u.a. Sehstörungen, Depression) und Hepatotoxizität (Cholestase, Nekrosen)

• Hämatotoxizität (u.a. Leuko- und Thrombozytopenie)

• Nephrotoxizität (Auskristallisation der Sulfonamide; seltener bei ausreichender Flüssigkeitszufuhr)

• Teratogene Wirkung im Tierexperimente

• Hyperbilirubinämie bei Neugeborenen 􏰁 Gefahr von Kernikterus (Bilirubin-Ablagerung in Basalganglien)

• Gastrointestinale Störungen

• Überempfindlichkeitsreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom; Lyell-Syndrom, TEN) TEN → Toxic epidermal necrosis

• Fototoxizität (Sonneneinstrahlung während Therapie vermeiden)

  
  

• Selten: Neurotoxizität (u.a. Sehstörungen, Depression) und Hepatotoxizität (Cholestase, Nekrosen)

• Hämatotoxizität (u.a. Leuko- und Thrombozytopenie)

• Nephrotoxizität (Auskristallisation der Sulfonamide; seltener bei ausreichender Flüssigkeitszufuhr)

• Teratogene Wirkung im Tierexperimente

• Hyperbilirubinämie bei Neugeborenen → Gefahr von Kernikterus (Bilirubin-Ablagerung in Basalganglien)

• Inhibierung CYP 2C8 und CYP 2C9 → Wirkverstärkungen (Phenytoin, Warfarin, orale Antidiabetika, u.a.) = durch geringere Metabolsierung

• Bei hohen Dosen 􏰁 Hyperkaliämie (Vorsicht bei Niereninsuffizienz und Kalium-erhöhende Arzneien)

• Wirkverstärkung bei Kombination mit anderen Folsäureantagonisten (Methotrexat)

• Gleichzeitige Gabe Lokalanästhetika 􏰁 Wirkminderung bei Cotrimoxazol

• Sulfonamid-Überempfindlichkeit;

• Nieren- und Leberschäden;

• Herzmuskelschwäche;

• Exsikkose;

• Hämatologische Anomalien;

• Folsäuremangel;

• Gravidität/Stillzeit;

• Früh- und Neugeborene

• Chinolone

  • Ciprofloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin

• Nitrofurane

  • Nitrofurantoin

• Nitrimidazole

  • Metronidazol

• Hemmstoffe der bakteriellen Topoisomerase II und Topoisomerase IV

  • Topoisomerase II = DNA-Gyrase; „Gyrasehemmer“

    
    

• Topoisomerase II: kann Helixwindungen auflockern und lösen

  • Hemmung = negatives supercoiling􏰁 „Entwindung“ der DNA

• Topoisomerase IV: Trennung von zwei verbundenen DNA-Molekülen nach der Replikation

= Enzyme, die für Änderungen der Topologie von DNA-Molekülen verantwortlich sind, welche bei einer Superspiralisierung notwendig sind

Ciprofloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin

• Fluorierung an Position 6 des Grundgerüsts von Chinolonen → Aktivitätssteigerung 􏰀

• Gruppen an Positionen 3 und 4 → Chelatbildung mit mehrwertigen Kationen 􏰁 Essentiell für die Wirkung

• Gute Resorption nach oraler Gabe; auch Infusionstherapie möglich

• Hohes Verteilungsvolumen (2 L/kg KG) 􏰁 gute Gewebegängigkeit und intrazelluläre Anreicherung

• Ciprofloxacin: unverändert renal sowie biliär und transintestinal;

  • Dosisreduktion bei Nierenfunktionseinschränkungen

• Levofloxacin: Fast ausschließlich renale Ausscheidung;

  • Dosisreduktion bei Nierenfunktionseinschränkungen

• Moxifloxacin: Überwiegend hepatische Elimination

  • Glucuronidierung; Sulfatierung

= Nitrofurantoin

• 􏰀 Wirkmechnismus: Unklar, Schwach bakteriostatische Wirkung;

  • induziert u.a. DNA-Strang-Brüche;

  • hemmt Enzyme für die DNA-Synthese

• Kinetik:

• Gute Resorption nach oraler Gabe,

• rasche renale Elimination (HWZ 20 min) 􏰁

• eignet sich nur zur Behandlung von Harnwegsinfektionen

Metronidazol → Imidazol-Ring als Grundgerüst mit freier Nitrogruppe an Position 5

• Schwerwiegende Lungenreaktionen (Lungenfibrosen; schleichend; abhängig von Therapiedauer)

• Allergische Reaktionen (u.a. anaphylaktische Reaktionen; „Nitrofurantoin-Pneumonie“)

• Störungen des Gastrointestinaltrakts

• ZNS-Symptome (insbesondere bei eingeschränkter Nierenfunktion)

• Hämatologische Veränderungen (Anämien, Leukozytopenien)

• Mutagenes und kanzerogenes Potential

• Wirksam erst nach intrazellulärer Umwandlung

• Reduktion der Nitrogruppe unter anaeroben Bedingungen

  • reaktive Zwischenprodukte haben mutagenes Potential