Testat 1, Pharmadynamik

= beschreibt wie ein Medikament an seinem Zielort (in Abhängigkeit von der Dosis und anderen Faktoren) wirkt

• Wirkung an Rezeptoren

  • Membranständig (G- Protein gekoppelte Rezeptoren, Ionenkanäle, rez. Porteinkinasen)

  • intrazellulär

• Wirkung an Enzymen

• Wirkung an DNA

• Wirkung durch physikalischen/chemischen Einfluss

• Ligand:

  • besetzt Rezeptor und übt rezeptorvermittelte Wirkung auf Zielzelle aus

• Agonist:

  • Pharmakon hat ähnlichen Effekt wie natürlicher Transmitter —> meist Aktivierung des Rezeptors

• Antagonist:

  • Pharmakon hemmt oder reduziert die Wirkung eines Agonisten

• partieller Agonist:

  • entfaltet agonistische Wirkung am Rezeptor, ist aber geringer als bei einem reinen Agonisten

• Wirkstärke

• Potenz:

  • quantitatives Maß für die Stärke und Wirkung einer Droge: hoch potent=geringe Dosis ist ausreichend

• kompetitive Antagonisten

  • Agonist und Antagonist konkurrieren um den gleichen Rezeptor, Agonist bzw Transmitter kann nicht an Rezeptor binden —> keine Aktivierung

• nicht-kompetitive Antagonisten

  • Bindung außerhalb der Rezeptorbindungsstelle führt zu einer Änderung der räumlichen Struktur der Rezeptorbindungsstelle —> Transmitter kann nicht binden

• funktioneller Antagonist

  • unterschiedliche Wirorte zweier Transmitter, die in ihrer Funktion gegensätzlich sind

• Signalübertragung durch Acetylcholine

• Cholinerg=auf Acetylcholine reaagierendes Syndrom

• Ach= Parasympathisch und muskelkontraktion

  • Sympatikus—> nur Übertragung von Prä zu Post Synapse

• Cholin + Acetyl CoA= Acetylcholine

• Ach wird von prä synapse ausgeschüttet, kann binden an

  • M-Autorezeptoren der prä synapse —> Ach Ausschüttung wird geblockt

  • Muscarinrezeptoren (metabotrop) der post synapse (M1-5)

  • Nicotinrezeptoren (ionotrop) der post synapse )Na+ Einstrom, K+ Ausstrom

  • Ach kann von Ach-Esterase gespalten werden in Cholin und Acetate—> Cholin via Transporter in prä Synapse für Neumachug von Ach

• Agonisten/Antagonisten binden an Muscarin-Rezeptoren oder Nicotinrezeptoren

• Cholinesterase Hemmstoff blockt Ach-Esterase—> keine Spaltung/Elimination von Ach —> wirkt wie Ach Rezeptor Agonisten

• Wirkung ist abhängig davon, in welchem Gewebe welcher Rezeptor ist

• Agonisten:

  • Muscarin (Pilze)

  • Carbachol

  • Bethanechol

  • Pilocarpin

  • Arecolin

• Erregung der Muscarinrezeptoren by Agonisten= parasympatomimetische Wirkung

  • direkte: vermitteln cholinerge Wikrung

  • indirekte: Hemmen Ach-Esterase und verlängern Wirkung des körpereigenen Ach

• Parasympatomimetisch N/M Agonisten

  • Antagonist der Esterase

  • Agonist der Ach Wirkung

• M3 Rezeptor: Kontraktion Glatte Muskulatur

  • Miosis, Akkomodation, Bronchokonstriktion, Motilität von Magen, Darm erhöht, Kontraktion von Gallen- und Harnblase

• M3 Rezeptor: Drüsen Sekretion erhöht

  • Schweis-, Speichel-, Tränensekretion, Magen und Bronchialsekretion erhöht

  • M2 Rezeptoren: Herz —> Frequenz niedriger, Kontraktionskraft niedriger, Leistungsgeschwindigkeit niedriger

    • Vasodilation, Bradykardie

      
      

  
  

• wirken wie Ach Rezeptor Agonisten—> parasympathomimetische Wirkung

  • Ach wirkt auf Muscarin und Nicotinrezeptoren—> auch Wirkung auf ZNS und Skelettmuskulatur

• = Giftstoff: Insektizide, Chemische Kampfstoffe

• =Medikament: Glaukom

• Cholinesterase=Ach Esterase: spaltet Cholin Verbindungen (Hydrolase)

  • Ach wird zu Acetate (Recycling) und Cholin (Urin Exkretion)

  • wenn Cholinesterase niedrig, dann Ach Konzentration hoch = verstärkte Aktivierung

• Leitsubstanz: Physostigmin (Samen der Calarbarbohne Physistigma venenosum)

• reversible Cholinesterasehemmer: Carbaminsäureester und Komplexbildner

  • Physostigmin, Neostimin, Pyridostigmin und Donepezil, Edrophonium

    • —> Medikamente

• irreversible Cholinesterasehemmer: Phosphorsäureester

  • Insektidzide: Parathion (E605), Fluostigmin

  • Kampfstoffe: Tabun, Sarin, VX

• Cholinesterasehemmer mit tertiären N-Verbindungen: ZNS gängig

• Cholinesterasehmmer mit quartären N-Verbindungen: kaum ZNS-gängig

• Struktur der Substanz (tertiäre oder qurtiäre Aminogruppe) wichtig für pharmakokinetische Eigenschaften und therapeutische Anwendung

• Tertiäre:

  • sehr gute Resoprtion aus magen Darm Trakt

  • durchdringen gut die Blut-Hirn-Schranke: zentrale Wikrung

• Quartäre:

  • geringe Resorption nach oraler Applikation

  • gelangen kaum ins ZNS: kaum zentrale Wirkung

• Myasthenia gravis = starke Muskelschwäche

  • seltene Autoimmunkrankheit

  • abnorm rasche Ermüdung der Skelettmuskulatur

• Therapie: Neostigmin, Pyridostigmin

  • =quartäre Substanzen, kein ZNS Zugang

  • meist oral appliziert, mehrmals täglich

  • individuelle Anpassung der Dosis

  • Beginn: 15mg Neostigmin, 20-60mg Pyridostigmin

  • Cave: Cholinerge Nw bei zu hoher Dosis

• Ablauf: erhöhtes Ach bindet an Muskulären Nikotinrezeptor und kompetiert mit Autoantikörpern AAK (Krankheit)

• Tubocurarin = Nicotinrezeptor-Antagonist (Skelettmuskulatur) gehört zu den nicht-depolarisierenden Muskelreaxantien

• Neostigmin, Pyridostigmin= Esterasehemmer= erhöhter Ach

• Cave: Ach wirkt aber auch auf Muscarinrezeptoren, daher: gleichzeitige Gabe mit Atropin zur Dämpfung parasymp. Nebenwirkungen

  • Atropin hemmt Parasympathikus

• Curare= Antagonist Ach, besetzt Rezeptoren ohne Aktivierung, Ach kann dann nicht mehr binden

• Glaukom= zu hoher Augeninnendruck durch Kammerwasser: Sehnervschädigung

• Ziel der Therapie: Ach bewirkt Kontraktion des M. ciliaris—> weitet Trabekelwerk und Schlemm-Kanal: Kammerwasser fließt ab

• Muscarinrezeptor Agonisten: Carbachol, Pilocarpin

• Cholinesterase Hemmstoff: Physostigmin

• Merke: Muscarinrezeptor-Atagonisten und Cholinesterase Hemmstoffe sind zueinander: funktionelle Antidoten (=Gegengift, das im Körper bereits vorhandene Gifte unschädlich macht)

• Physostigmin:

  • Antidot bei Vergiftungen mit Atropin-artigen Substanzen

• Atropin:

  • Antidot bei Vergifrungen mit Cholinesterase Hemmstoffen

  • Alkylphosphat-Insektizide (zB Parathion)

  • Chemische Kampfstoffe (Tabun, Sarin, VX)

• Alzheimer-Demenz entsteht durch Degeneration von Neuronen, besonders cholinerge Neuronen —> Ach-Mangel im Gehirn

• Therapie mit ZNS gängigen Cholinesterase Hemmstoffen:

  • Donepezil, Rivastigmin

  • verzögert das Fortschreiten

  • verbessert kognitive Leistungen in bei manchen Patienten

• Alkylphosphat=Cholinesterase Hemmstoff mit sehr hoher Toxizität für den Menschen (tödlich)

• Einsatz als insektizide und chemische Kampfstoffe

• Wirkmechanismus: Hemmung der Cholinesterase: Ach Vergiftung

  • ab 50% Enzymhemmung: massive Symptome

  • ab 80% Enzymhemmung: lebensbedrohlich

• sehr lipophile Substanz: Gute Resorption

  • enterale oder inhalative Aufnahme: fulminante Wirkung

  • dermale Aufnahme: schleichender Verlauf

1. über Muscarinrezeptoren der parasympathischen Nervenendigungen

   1. Miosis*

   2. Übelkeit, Erbrechen, Koliken, Durchfall

   3. Schwitzen, Speichelfluss, Tränenfluss, Starke Bronchialsekretion*

   4. Bronchospasmus*

   5. Bradykardie*, Blutdruckabfall, Gefäßdilatation

2. über Nicotinrezeptoren der veg. Ganglien und der mot. Endplattte:

   1. Muskelfaszikulation

   2. Muskelschwächen, Lähmung

   3. Muskelzuckungen, Tremor, Krämpfe

   4. Parästhesien

3. über Ach Rezeptoren im Gehirn

   1. Ruhelosigkeit, Verwirrtheit

   2. Bewusstseinstörung

   3. Sprachstörung

   4. Cave: Atemlähmung*

*: cholinerges Syndrom

Merke: endogene Ach-Vergiftung = Summe der Symptome von Nicton- und Muscarinvergiftung

1. schnelle Giftentfernung: Abwaschen von der Haut, Aktivkohle

2. Atroping als spezifisches Antidot (= Muscarinrezeptor-Antagonist)

   1. bis zur Normalisierung vegetativer Symptome geben

3. Cholinesterase-Reaktivatoren: Oxime (nur bei Alkylphosphaten)

   1. Obidoxim

   2. Pralidoxim

   ! Oximgabe immer NACH Atropine

• Leitsubstanz: Atropin, Gift der Tollkirsche

  • Letale Dosis: Erwachsener> 100 mg (10-15 Beeren)

    • Kind: 1-4 Beeren

      
      

• ab 0,5-1mg Atropin

  • Mundtrockenheit*

  • trockene Haut

  • leichte Bradykardie

• ab 2-5mg

  • Durst

  • Trachykardie

  • weite Pupillen*, Lichtscheu

  • Akkomodationsprobleme (“starre Augen”)*

  • sehr geringe Drüsensekretion: Schluckbeschwerden, Sprachstörungen, Hyperthermie (heiße, trockene, rote Haut)*

• ab 10-100mg

  • ZNS Symptome*: Erregung, Ruhelosigkeit, Wein/Lachanfälle, zentrale Depression, Koma

  • Cave: Atemlähmung und Kreislaufversagen!*

• * anticholinerges Syndrom

• Giftelimination:

  • Aktivkohle, evtl. Magenspülung, Asservierung!!

• Symptomatische Therapie

  • Überwachung (EKG; Atmung, Blasenfüllung)

  • Schleimhäute anfeuchten

  • Augentropfen

  • kalte Wickel/Bäder gegen Hyperthermie

• spezifisches Antidot (abhängig vom Vergiftungsgrad)

  • Physostigmin

    • Therapieerfolg Überwachen!

• Atropin und atropin-artige Substanzen: Affinität zu Muscarinrezeptoren

  • konkurrieren mit Ach um Rezeptorbindung, aber keine intrinsische Aktivität!!

• Atropin= kompetitive Antagonisten zu Ach und exogene Muscarinrezeptoren-Agonisten

• hemmen muscarinartige Ach-Wirkung: Parasympatholytika

• Hemmung der Ach-vermittelten zellulären Effekte und Organwirkungen: meist gegenteilige Wirkungen

SLIDE 30

• ZNS

  • Atropin:

    • erst leicht stimulierend, dann sedierend

    • Scopolamin: stärkere ZNS Wirkung als Atropin (wird besser ins ZNS aufgenommen), bewirkt direkt Sedierung

• —> Therapeutische Anwendung:

  • Behandlung der Reisekrankheit (Akinetosen) mit Scopolamin Pflaster

  • antiemetische Wirkung

  • Nebenwirkung: evtl. Müdigkeit

• in toxischen Dosen: Ruhelosigkeit, Halluzinationen, Koma!!!

• Wirkungen=können Nebenwirkungen sein

• Musdtrockenheit, Schluck-Sprachschwierigkeiten

• Auge: Lichtscheu

  • Cave: bei zu engem Kammerwinkel: akuter Glaukomanfall

• Tachykardie

• Miktionsstörung

• ZNS: Müdigkeit

• gestörte Selbstreinigung der Bronchien

! Struktur der Substanzen bestimmt pharmakokinetische Eigenschaften und damit therapeutische Anwendung

1. Natürliche Alkaloide mit tertiären Aminogruppen

   1. gut membrangängig!!

   2. gute Resorption nach oraler Gabe

   3. ZNS-gängig:zentrale Wirkung

2. Derivate mit quartärer Aminogruppe

   1. schlecht membrangängig!!

   2. geringe Resorption nach oraler Gabe

   3. kaum ZNS-gängig: keine zentralen Nebenwirkungen

   4. günstig für lokale Anwendung (Bronchien, Magen/Darm)

• Natürliche Alkaloide: Atropin, Scopolamin

• Quarternisierte Derivate: Ipatropium, Butylscopolamin

• kurz wirkende Mittel für lokalen Einsatz am Auge: Tropicamid, Cyclopentolat

• Mittel zur Therapie des M.Parkinson: Biperiden

• Rezeptorsubtyp-selektive Substanzen: Pirenzepin (gewisse M1 Selektivität), Tiotropium (gewisse M3 Selektivität, quartäre Substanz), Darifenacin (gewissen M3 Selektivität)

• Atemwege: Therapie von Asthma bronchiale & chronisch obstruktiver Bronchitis

  • Inhalation von Ipatropium, Tiotropium

• Spasmen im GIT, ableitende Harnwege, Gallen udn Nierenkolik

  • Butylscopolamin

• Überaktive Blase

  • Darifenacin

• Decurarisierung nach OP, gemeinsam mit Cholinesterase Hemmstoffen

• Antidote

  • Atropin bei Vergiftungen mit Cholinesterase-Hemmstoffen

• Augenheilkunde: Mydriatika für Augenspiegeluntersuchung

  • Cyclopentolat-, Tropicamid, Atropin

• Herz: Bradycarde Herzrythmusstörung

• ZNS

  • Reisekrankheit (Kinetosen): Scopolamin als Pflaster

  • M. Parkinson-Therapie: Biperiden

• Degeneration Dopaminerger Neuronen

  —>

• Dopamin Mangel

• —>

• Fehlende Hemmung der cholinergen Interneuronen

• —>

• Überschiessende Ach Signale

• —> überaktive striatale M Rezeptoren —> Fehlsteuerung von Bewegungen

• 
  

• M Rezeptor Antagonist: Biperiden

  
  

• Parathion:

  • zahlreiche Vergiftungen und Morde

  • vergällt

• blockt irreversible Cholinesterase

• entgiftung von malathion durch Esterhydrolyse: ein grund fpr die selektive Toxizität gegen Insekten

• Insektizid, Fungizid, Nematizid

• Mechanismus:

  • Hemmstoff der Acetylcholinesterase

  • aber: reversible Hemmung

• Vergiftungssymptome

  • wie bei Alkylphosphaten

  • verschwinden aber schneller, weniger Todesfälle

• Therapie

  • Atropin (hohe Dosen)

  • keien Oxime (verstärken die Wirkung)

SLIDe 44

• SLIDE 42

SLIDE 44

• Quartäre Ammoniumverbindung

  • schelchte Resortion aus Magen/Darm

  • gelangen kaum ins ZNS

  • Carbachol, Bethanechol: praktisch resistent gegen Cholinesterase

• Tertiäre Ammoniumverbindungen

  • gute Resortion aus Magen/Darm

  • ZNS-gängig (zentrale Wirkung)

• Auge: Mydriasis, Akkomodationslähmung, kaum Tränensekretion

• Bronchialsystem: Bronchodilation, Sekretionshemmung

• GIT: Hemmung der Speichelsekretion, Herabsettzen von Tonus und Motilität

• Harnblase: Hemmung der entleerenden Blasenwand-Muskulatur, Stimulation der Sphincteren, Cave: kontraindiziert bei Prostata-Hypertrophie

• Schweißdrüsen: Hemmung der Sekretion: Hyperthermie, Cave: Kleinkinder hier besonders empfindlich

• nicht veresternde Inhibitoren sind keine Substrate der Ach Esterase

• Komplexbildung mit Esterase

  • reversible Wirkung

  • Medikamente

    • Endrophonium

    • Donepezil

SLide 50