nur Immunsupression

(Immunsuppressiva) = Glucocorticoid

I: Immuntherapie bei TX, Autoimmunerkrankungen

• Mittel der Wahl bei SS, wenn orale GC induziert sind

Zum AM

• 2 Wirkmechanismen

  • langsame genomische Effekte (Beeinflussung der Genexpression): Hemmung von NFKappaB - Hemmung von Mediatoren von Entzündungs- und Immunreaktion (IL-1, IL-2, TNFAlpha)

  • schnelle nicht genomsiche Effekte (Membranstabilisierung)

• mineralokortikoide Restwirkung

• verzögerter Wirkeintritt - mehrstündige Latenz (auch bei i.v.)

• Gabe p.o., i.v. - bei längerfristiger T. frühmorgendlich

• M: 200 min Plasma HWZ, 5 mg

WW

• NSAID - GIT-Ulzera, Blutungen

• Barbiturate, Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin - CYP3A4-Induktion - verminderte GC-Wirkung

• Schliefendiuretika, Thiazide, Laxantien - Hypokaliämie

• Digitalis - Hypokaliämie, verstärkte Digitaliswirkung

• orale Antidiabetika, Insulin - verminderte BZ-Senkung

• ACE-Hemmer - Blutbildveränderungen

• orale Antikoagulation - abgeschwächte Antikoagulantienwirkung

KI

• Ulcus duodenie

• Osteoporose

• Infektionskrankheiten

• Glaukom

UAW

• Gewichtszunahme

• Verschlechterung der Glukose-Toleranz bis hin zum D.m. - bei Notfall Insulingabe

• Nebenniereninsuffizienz (wenn T>7d)

• oberhalb der Cushing-Schwelle: Natrium- und Wasserretention mit Hypokaliämie und Hypertonie (Mineralokortikoide-NW)

• Cushing-Syndrom: Stammfettsucht, Stiernacken, Striae rubrae

• Akne, Hautatrophie

• Muskelabbau

• Osteoporose - Osteoporose-Prophylaxe bei Dauermedikation

• Katarakt, Glaukom

• Wundheilungsstörungen

• Induktion von Schleimhautshcäden im Magen

• neuropsychatrische Störungen

• Infektionssrisiko erhöht insbesondere für pyogene Bakterien, intrazelluläre Erreger (Listerien, HSV, Amöbiasis, Strongylodiases), bei altenter Tbc Primärprophylaxe notwendig

(Immunsuppressiva)

I: Prophylaxe der akuten Abstoßung nach NIerentransplantation, Leber- und Herz-TX

• in Kombi mit Ciclopsorin und Glucocorticoiden

Zum AM

• nichtkompetetive, reversible Hemmung der Inosinmonophosphat-Dehydrogenase - selektive Proliferationshemmung von Lymphozyten durch Hemmung der Purinsynthese - Hemmung Proliferation B- und T-Lymphozyten

CAVE: macht keine Hypertonusinduktion, nicht nephrotoxisch

UAW

• Diarrhoe, Leukopenie, Sepsis, Erbrechen, Infektionen

KI

• SS

(Immunsuppressiva) = biologisches DMARD, AntiTNFAlpha

I: mäßige/ schwere RA(1), Psoriasis Arthritis, ankylosierende Spondylitits, MC, CU, polyarthikuläre juvenile idiopath. Arthritis, Mb. Bechterew

• (1) bei unzureichendem Ansprechen auf MTX

• (1) schwere RA auch ohne MTX davor

Zum AM

• humaner m IgG1-AB

• Ziel: TNFAlpha

• Umsatzstärkstes AM in D

• in SS mgl.

KI

• Kinder <4 - keine Untersuchung

UAW

Infektionsrisiko bei TNF:

• intrazelluläre Erreger: Mykobakterien, Listerien, Legionellen, Salmonellen, Nocardia , Pneumocystis, Systemmykosen, Hepatitis B und Herpesviren

• Reaktivierung einer latenten TB-Infektion - Screening: wenn vorliegend vor Beginn der Therapie Prophylaxe mit einem Tuberkulostatikum, Screening auf Hep B sollte auch erfolgen

(Immunsuppressiva) = Antizytokin-Biologika, biologisches DMARD, AntiTNFAlpha

I: rheumatoide Arthritis (1), juvenile idiopath. Arthritis, Mb. Bechterew, Psoriasis

• (1) Mittel der Wahl bei unzureichendem Ansprechen auf MTX

• (1)schwere RA auch ohne MTX zuvor

Zum AM

• chimärer m-IgG1-AB

• Ziel: TNFAlpha - erster TNFalpa-Blocker

• Kombi mit MTX

KI

• < 18 - bisher nicht geprüft

• SS + Stillzeit

UAW

• Lymphome

• vermehrte Infektion/ Sepsis

• Erhöhte Infektanfälligkeit

• Störungen des Blutbildes

(Immunsuppressiva) = biologisches DMARD

I: aktive rheumatoide Arthritis, B-Zell-NHL

• Mittel der Wahl bei unzureichendem Ansprechen auf TNFAlpha-Blocker (werden bevorzugt) (oder Unverträglichkeit) - STandardtherapie ist MTX

Zum AM

• chimärer anti- CD20-AB

• Ziel: selektive B-Zelle-Depletion - Lyse, NK-Zellaktivierung, Apoptose

• Kombination mit MTX

KI

• aktive Infektionen - incl. Hepatitis B

• Herzinsuffizienz NYHA IV

UAW

• Tumorlysesyndrom durch zerstörte Zellen

(Immunsuppressiva) = mTOR-Inhibitor

I: Prophylaxe von Abstoßungsreaktionen nach Nieren-TX, Sirolismus-beschichtete Stents

Zum AM:

• Inhibition von mTOR über FKBP12 - Hemmung der T-Zell-Aktivierung

• in Kombination mit Ciclosporin und Glukokortikoid für 2-3 Monate, bei Erhaltungstherapie mit Glucocorticoiden (nur wenn Ciclosporin abgesetzt werden kann)

• SS bei strenger Indikation

• Vorteil gegenüber Tacrolismus und Ciclopsporin wegen weniger UAW

WW

• keine Dosisreduktion bei NI erforderlich

• CYP3A4-Substrat: Abbau - regelmäßige TDM-Kontrolle

  • Induktoren: Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin

  • Inhibitoren: Verapamil (Ca-Blocker), Erythromycin (Makrolid), Grapefriutsaft

KI

• Stillzeit

UAW

• Tumorinduktion (v.a. Haut, aber nicht darauf beschränkt)

• insbesondere respiratorische Infektionen, Pilzinfektionen, virale Infektionen (Herpes, Hepatitis), Parasiten

(Immunsuppressiva) = Folsäureantagonist

I: AI: RA, Psoriasis; Chemotherapie

• 1. Wahl DMARD bei RA: Gabe 1x/Woche (s.c)

Zum AM

• obligate Kombination mit Folsäure - gastrointestinale + hepatische NW werden abgeschwächt

• hohe Dosis (> 50 mg-20g) - Hemmung der Dihydrofolat-Reduktase

• niedrige Dosis (7,5-25 mg/Woche) - Hemmung der Neutrophilen-Chemotaxis (Verminderung: IL-1,6,8, TNF-Alpha)

• Wirkeintritt brauch 4-10 Wochen

• MTX verdrängt Dihydrofolsäure von Dihydrofolat-Reduktase + hemmt es - Tetrahydrofolat fehlt - Purinnukleotidsynthese vermindert

• Antidot: Tetrahydrofolsäure (=Folinsäure)

WW

• bei Nierenschädigung CAVE bei NSAID und Coxiben

• Kombi mit NSAID verminderte MTX-Elimination - erhöhte Toxizität - durch Verminderung der renalen Ausscheidung

CAVE: keine Kombi mit: Cotrimoxazol, Folsäuremangel, Niereninsuffizienz, NSAID incl. ASS, Penicillinen, anderen Zytostatika, Radiatio

UAW

• nephrotoxisch - Dosisreduktion ab <80 ml/min

• hepatotoxisch - Erhöhung der Transaminasen

• knochenmarktoxisch - dosislimitierend

• Mukositis - teils dosislimitierend

• Todesfälle

KI

• < 60 ml/min

• chron. Leberschaden/ Alkoholismus

• SS, Stillzeit

(Immunsuppressiva), Calcineurin-Inhibitor

I: Immunsuppression bei Organ-/Knochenmarks-TX

Zum AM

• selektive immunsuppressive Wirkung im Gegensatz zu Kortikoide o. zytotoxischen Substanzen, keine Knochenmarksdepression

• Hemmung Calcineurin - NFAT nicht in ZK - Hemmung der IL-2 Produktion und Freisetzung - Unterdrückung der zellulären Immunantwort

• ist in der Prävention von Abstoßungsreaktion sehr effektiv

• in SS mgl. - strenge Indikationsstellung

• Basistherapie nach TX: Calcineurininhibitoren (Ciclosporin o. Tacrolismus) + Mycophenolat

CAVE: Ist für Therapie einer akuten Abstoßung ungeeignet.

WW

• CYP3A4-Substrat: Abbau - regelmäßige TDM-Kontrolle

  • erhöhte Metaboliierung bei Induktoren: Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin, Barbituraten, Phenytoin - Gefahr von Abstoßungsreaktion

  • erniedrigte Metabolisierung bei Inhibitoren: Makrolid (Erythromycin), Amphotericin B, orale Kontrazeptiva, Calciumantagonisten (Verapamil) , Grapefruitsaft - Gefahr höherer Ciclosporintoxizität

CAVE: keine anderen nephrotoxischen Substanzen- Aminoglycoside, Amphotericin B

KI - bei anderen Indikationen als TX

UAW

• nephrotoxisch - dosisabhängig, reversibel

• neurotoxisch - Tremor, Kopfschmerzen, Krampfanfälle

• Blutdruckanstieg

• Hypertrichose, Hirsutismus (Ciclosporin)

• Gingiva-Hyperplasie (Ciclosporin)

• Tumorinduktion (v.a. Haut, aber nicht darauf beschränkt)

• insbesondere respiratorische Infektionen, Pilzinfektionen, virale Infektionen (Herpes, Hepatitis), Parasiten

(Immunsuppressiva) = Makrolid, Calcineurin-Inhibitor

I: Prophylaxe der TX-Abstoßung nach Leber- und Nierentransplantation

Zum AM:

• ähnlich Ciclosporin: Hemmung der IL-2 Produktion: FK 506 bindet an Protein und das bindet Calcineurin) - Unterdrückung der T-Zell-Aktivierung

• immunsuppressive Potenz stärker als von Ciclosporn

• in Kombination mit Glucocorticoiden und in den ersten Monaten mit anderen Immunsuppressiva

• Basis Immunsupression nach TX: Calcineurin-Inhibitor (Ciclosporin, Tacrolismus) + Mycophenolat

WW

• Interaktionen CYP450

• CYP3A4-Substrat: Abbau - regelmäßige TDM-Kontrolle

  • Induktoren: Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin

  • Inhibitoren: Verapamil (Ca-Blocker), Erythromycin (Makrolid), Grapefriutsaft

CAVE: keine Kombination mit Cyclosporin

UAW

• diabetogen

• nephrotoxisch, neurotoxisch

• Blutdruckerhöhung (Ciclosporin, Tacrolismus)

• Hypertrichose, Hirsutismus (Ciclosporin)

• Gingiva-Hyperplasie (Ciclosporin)

• Tumorinduktion (v.a. Haut, aber nicht darauf beschränkt)

• insbesondere respiratorische Infektionen, Pilzinfektionen, virale Infektionen (Herpes, Hepatitis), Parasiten

(Immunsuppressiva) = Alkylanz

I: Initialtherapie schwerer Autoimmunerkrankungen: rheumatoide Arthritis, Vaskulitiden, zur Erhaltungstherapie üblicherweise Umstellung auf Azathioprin, Immunsuppression nach Organ-Tx

Zum AM

• Alkylierung von Nukleinsäuren - Hemmung von B- und T-Lymphozyten - Hemmung der humoralen und zellulären Immunantwort

• < 10 ml/min: Dosishalbierung

• aktive Form wird in Leber gebildet durch CYP450

KI

• SS, Stillzeit

UAW

• hämorrhagische Cystitis durch Acrolein- Prophylaxe mit MESNA (Urometixan (R)) und Flüssigkeit (2l/d)

• chronisch: Blasenfibrose bis zum Urothel-Ca

(Immunsuppressiva) = Antimetabolit

I: Immunsuppression nach Organ-Tx (als Kombinationspartner), AI: rheumatoide Arthritis, Autoimmunhepatitis, Myasthenia gravis, CU, MC

Zum AM:

• Prodrug - intrahepatisch: 6-Mercaptopurin - Hemmung T-Lymphozyten - Inhibition der zellulären Immunreaktion

• Purinantagonist: 6-MP wird durch Thiopurinmethyltransferase (TPMT) + Xanthinoxidase inaktiviert

• seit Ciclosporin nur geringe Bedeutung

• klinische Effekte frühestens nach 3-4 Monaten

• renale Elimination - Dosisanpassung bei

KI

• SS wohl mgl. - Blutbildkontrollen beim Neugeborenen

WW

• Allopurinol hemmt Xanthinoxidase (Prophylaxe Tumorlysesyndrom) - Erhöhung der Bioverfügbarkeit + Hämatotoxizität - Knochenmarksdepression - Dosisreduktion um 75% von Azathioprim

UAW

• Knochenmarksschädigung - Blutbildkontrollen

• 10% haben verringerte TPMT-Aktivität - Überdosierung: erheblich gesteigerte Toxizität (Myelosupression)

(Immunsuppressiva) = neues DMARD = disease modifying antirheumatic drugs, sind Pharmaka für die eine Verlangsamung der Gelenkdestruktion nachgewiesen ist - Wirkeintritt nach Wochen bis Monaten

I: rheumatoide Arthritis bei Erwachsenen

• 1. Wahl bei RA in Kombi mit MTX + kurzzeitig Steroid

Zum AM:

• Hemmung der Dihydroorotatdehydrogenase (Pyridin-Synthese) - Hemmung Lymphozyten + T-Zell-abhängigen AK-Bildung - Hemmung der intraartikulären Entzündung

• Wirkeintritt 2-3 Wochen + 2 Jahre Wartezeit nach Therapie vor SS

• 14d HWZ

KI

• SS - teratogen

• < 18J

• mittlere/schwere Niereninsuffizienz, eingeschränkte Leberfunktion

Interaktionen

• Aktivkohle, Colestyramin - Resorptionsminderung - Wirkungsminderung

• Infektionsgefahr bei Lebendimpfstoffen

• hepatotoxische Stoffe: Alkohol, Rifampicin, Isoniazid, Paracetamol - verstärkte hepatotoxizität

• MTX erhöht Risiko schwerer UAW´s - Nutzen-Risiko-Abwägung + bei Wechsel von Leflunomid auf anderes DMARD Auswachverfahren ! bis nächsten myelosuppressive AM gegeben werden kann

(Immunsuppressiva) = Antizytokin-Biologica, biologisches DMARD

I: therapierefraktäre rheumatoide Arthritis (bei unzureichendem Ansprechen auf 2 Basistherapeutika inkl. MTX) für manche Pat. mit Covid-19

• Reserve: Monotherapie nach DMARD-Versagen + unzureichendes Ansprechen auf TNFAlpha-Blocker

Zum AM:

• mAB IgG-Antikörper

• Ziel: IL-6-Rezeptor Blockade

• alle Antizytokin-Biologica sind immunsuppressiv: Gefahr schwerer Infektionen (TBC)

• Kombi mit MTX und Azathioprim mgl.

CAVE: keine Kombination von Antizytokintherapeutika - erhöhte Infektionsrisiko

KI

• schwere Infektion, SS

UAW

• Neutropenie, Hypercholesterinämie