Theorie

Phase I = 20-100 gesunde Freiwillige

 -> Prüfung der Verträglichkeit

 -> Untersuchung der Pharmakodynamik (Wirkung von Arznei auf Körper) & Pharmokokinetik (Gesamtheit aller Prozesse, die auf Arznei im Körper wirken)

Phase II = 100-500 Patienten

 = Übergangsphase: Suche nach Balance zwischen Nebenwirkungen & Wirksamkeit

-> abhängig von Ergebnissen der Phase I

-> Untersuchung der Sicherheit & Wirksamkeit

-> Dosisfindung = Verabreichung verschied. Konzentrationen

Phase II =1.000-10.000 Patienten

-> abhängig von Ergebnissen der Phase II: wenn bestimmte Dosenkonzentration sich als die

 Wirksamste bzw. im Besten Verhältnis zw. Wirkung & Nebenwirkungen gezeigt hat

-> Prüfung der Sicherheit & Wirksamkeit (muss sich Entfalten bei Mehrzahl der Patienten)

Phase IV = wenn Arznei auf dem Markt, müssen Ergebnisse bis zu 2 Jahren weiterhin bestätigt werden

 -> es werden die Indikationsgebiete erweitert

=> Es schaffen nur wenige Arzneimittel (1 von 5) bis zur Zulassung! Die meisten Arzneimittel bestehen erfolgreich die Phase I und II, scheitern jedoch bei der Phase III. Es ist daher hohes Risiko mit hohen Aufwand, viel Geld was Pharmaunternehmen investieren.

Zulassung:

 - Studienergebnisse (Phase I-III) müssen zusammengefasst werden

 - Studie wird im Rahmen eines Zulassungsverfahrens geprüft

 - es gibt verschiedene Formen der Zulassung

 - nur der Zulassungsprozess kann bis zu 2 Jahre dauern,

-> bei Dringlichkeiten kann es auch in beschleunigter Form durchgeführt werden

 - während der Prüfung werden von Behörden Nachforderungen gestellt (mit Nachfragen/ Klärungen etc.)

Präklinische Prüfung

= Biochemisch-pharmakologische Versuche

-> an Zellkulturen, isolierten Zellen oder Organen (Alternative zu Tierversuchen)

-> diese alternative Testverfahren erlauben es nicht, das biologische Geschehen im Lebewesen vollständig nachzuvollziehen, deswegen ist es nicht möglich, gänzlich auf Tierversuche zu verzichten

Prüfung auf Verträglichkeit & evtl. Nebenwirkungen

1. Toxizität = Giftigkeit bei akuter & chronischer Anwendung -> LD 50 = letale Dosis, bei der 50% sterben

2. Mutagenität = Risiko der Erbgutschädigung

3. Teratogenität = Missbildungsauslösung (besonders beim Embryo)

4. Kanzerogenität = Krebserzeugung

Definition laut Arzneimittelgesetz (AMG)

 §2 Arzneimittelbegriff Teil 1

 Arzneimittel = sind Stoffe & Zubereitungen aus Stoffen…

…zur Anwendung im oder am menschlichen oder tierischen Körper als Mittel mit Eigenschaften zur Heilung, Linderung oder zur Verhütung menschlicher oder tierischer Krankheiten oder krankhafter Beschwerden

Teil 2 AMG – Definition Arzneimittel

Sie werden im oder am menschlichen oder tierischen Körper angewendet

 …oder einem Menschen oder einem Tier verabreicht, um:

I) Die physiologischen Funktionen wiederherzustellen, zu korrigieren oder zu beeinflussen

oder

II) Eine medizinische Diagnose zu erstellen (Diagnostika)

Arzneimittel-Unterscheidung in:

1) Funktionsarzneimittel

 2) Präsentationsarzneimittel

 3) homöopathische AM

Funktionsarzneimittel

= Arzneimittel nach der Wirkung

= Arznei, die durch ihre Wirkung Einfluss auf physiologische Funktionen nehmen

Pharmakologische Wirkung:

= Wechselwirkungen mit einem im Körper des Patienten vorhandenen zellulären Bestandteil

 (z.B. Enzym/Rezeptor –Schlüssel-Schloss-Prinzip)

Immunologische Wirkung: = beeinflusst den Erkennungs- & Abwehrmechanismen des Organismus gegenüber

 körperfremden Substanzen (z.B. Impfung)

Metabolische Wirkung: = Wirkung auf Stoffwechselvorgänge, die in den Zellen im Körper des Patienten ablaufen

Präsentationarzneimittel

= Arzneimittel nach der Bezeichnung

= Arznei, die als Mittel mit Eigenschaften zur Heilung oder zur Verhütung menschlicher Krankheiten bestimmt sind

= Produkte, die einen Heilungsanspruches in den Augen eines (möglichen) Anwenders erwecken, weil sie den Eindruck eines Arzneimittels erwecken: d.h. Heilung, Linderung oder zur Verhütung menschlicher oder tierischer Krankheiten oder

 krankhafter Beschwerden hervorrufen (auch wenn die Wirkung nicht direkt nachzuweisen ist, jedoch positives Ergebnis liefert)

-> werden eingesetzt, um die Verbraucher zu schützen

-> dabei müssen alle arzneimittelrechtlichen Anforderungen müssen erfüllt werden

Homöopathische Arzneimittel

 = Arzneimittel, das in einem homöopathischen Zubereitungsverfahren hergestellt wurde

-> Kann, muss aber keine nachweisbaren Mengen eines oder mehrerer Wirksubstanzen aufweisen

-> Vereinfachtes Verfahren für die Genehmigung

=> Registrierung, kann beantragt werden, wenn

• Keine Heilanzeige gemacht wird

• es für die äußerliche oder orale Anwendung bestimmt ist

• der Verdünnungsgrad min. 1:10.000 ist (D4/C2)

• Bestimmte Konzentrationen verschreibungspflichtiger Stoffe nicht überschritten werden

=> Es muss kein Wirksamkeitsnachweis erbracht werden, da es keine wissenschaftlichen Belege, dass die Wirksamkeit über die von Placebos hinausgeht gibt

=> da kein Wirksamkeitsnachweis erbracht werden kann, ist bei homöopat. Mitteln keine Registrierung (Anzeige) & somit keine Zustimmung der Behörde nötig

Abgabe von Arzneimittel

1. freiverkäufliche = d. h. nicht apothekenpflichtige (Verkauf auch außerhalb von Apotheken, in Drogerien) z.B. Mittel gegen Erkältungen, leichten Durchfall

2. apothekenpflichtige = Abgabe nur in Apotheken (Ohne Rezept)

-> bestimmte Wirkstoffe (& Pflanzen, die diese enthalten) sind immer apothekenpflichtig!

-> Regelung in der Verordnung über apothekenpflichtige und freiverkäufliche AM bzw. deren Anlagen )

3. verschreibungspflichtige = Abgabe nur in Apotheken gegen Vorlage einer ärztlichen, zahnärztlichen oder tierärztlichen Verschreibung (nur mit Rezept)

4. Betäubungsmittel = Abgabe in Apotheken nur gegen Vorlage eines Betäubungsmittelrezeptes

BTM - Rezept

=> Apotheker muss nachweisen, welche Menge,

 wann & an wen das BTM ausgehändigt wurde

 (Strenge Dokumentation!)

=> zur Kontrolle ist ein BTM - Rezept in 3-teiliger

 Ausfertigung vorhanden

Grundforderung an Arzneimittel

I) Unbedenklichkeit = Balance zwischen Wirkung & Nebenwirkung

-> Nachweis über toxikologische Studien

II) Wirksamkeit = Festlegung der Dosis & der Wirkung

-> Nachweis über klinische Studien

III) Erforderliche Qualität = Regelungen zur Herstellung,

 Prüfung, Herkunft usw. sind hinterlegt im Zulassungsdossier

im Rahmen der Zulassung muss belegt werden:

 I) klinische Daten (Wirksamkeit) &

 II) nicht-klinische toxikologische Daten (Sicherheit)

 III) Bestätigung der Qualität / Unbedenklichkeit

=> mit Zulassung v. Arzneimittel bestätigt die Zulassungsbehörde einmalig & grundlegend, dass die Anforderungen (Unbedenklichkeit & Wirksamkeit) erfüllt sind

-> durch Phase IV Studie sind Erweiterungen oder Anforderungen aus dem Zulassungsverfahren möglich, die dann zur Bestätigung nachgereicht werden müssen

-> gesetzliche Richtlinien = regeln Anforderungen an Arzneimittel bei routinemäßigen Herstellung & Prüfung

-> Qualität eines Arzneimittels in der Routineherstellung muss für jede einzelne Charge einzeln gesichert werden!

Pharmakovigilanz = alle Aktivitäten, die sich mit der Aufdeckung, Bewertung, dem Verstehen & der Prävention von Nebenwirkungen oder von anderen Arzneimittel bezogenen Problemen befassen

-> Rückmeldungen v. Patienten über Reklamationen (Nebenwirkungen) werden vom Hersteller an zentrales Melderegister weitegegeben, wo es Behörden zur Verfügung steht um ggf. Arzneimittel neu zu bewerten

-> auch nach Jahren können sich beim zugelassenen Medikament die Meldungen an Nebenwirkungen häufen

-> Je nach Schweregrad der Nebenwirkungen kann eine Neueinstufung des Arzneimittels stattfinden, z.B. bestimmte Dosierungen/ Patientengruppen etc. dürfen Medikament (teils) nicht mehr einnehmen

-> evtl. muss solch ein Medikament aus der Zulassung zurückgenommen werden (= Entzug der Zulassung)

= Hersteller ist verpflichtet zur Einhaltung von speziellen Regelungen zur Herstellung & Qualitätskontrolle von Arzneimitteln:

GMP = “Good Manufacturing Practice“

=„Gute Herstellungspraxis“

= Grundregeln & Leitlinien für die Herstellung von Arzneimitteln & die Sicherung ihrer Qualität

= Kerngedanke des EU GMP Leitfadens: Qualität eines Arzneimittels

= kann nicht durch Kontrollen gesichert werden, dienen NUR noch der Bestätigung

= muss vom ersten Herstellungsschritt an aktiv erzeugt werden

-> GxP = Gute Arbeitspraxis (Medizin, Pharmazie)

=> auch in anderen Bereichen: GCP = good clinical proctice; GLP = good labaratory practice; GDP = good destribution practice, ….

Good Manufacturing Practice (GMP)

= …gewährleistet, dass Produkte gleichbleibend nach Qualitätsstandards produziert & geprüft werden, die der vorgesehenen Verwendung & den Zulassungsunterlagen entsprechen.

Gute Herstellungspraxis ist ein weitreichendes Konzept für:

1) Auswahl der Lieferanten von Ausgangsstoffen & Packmittel,

2) Abschluss von Verträgen,

3) die Logistik,

4) Herstellung bis zur Qualitätskontrolle,

5) Lagerung = °C / Feuchte u.a. Vorgaben

6) Zertifizierung, 

7) Auslieferung & Vertrieb

Einhaltung der GMP-Regeln durch den Pharmazeutischen Unternehmer (Zulassungsinhaber, Inverkehrbringer) wird durch Inspektionen der Nationalen Behörden überwacht (Herstellerlaubnis, GMP Zertifikat)

-> Arzneimittelzulassung & GMP Angaben ergänzen sich

-> GMP-Vorgaben sind besonders bei der supply

 chain (Lieferungsprozessen) wichtig

Chargenfreigabe

1) Einhaltung der Zulassung

 = Für jede Charge des Arzneimittels, die nach der Zulassung auf den Markt gebracht wird, muss der pharmazeutische Hersteller bestätigen, dass das Arzneimittel der in der Zulassung beschriebenen Qualität (Modell) entspricht.

2) Einhaltung der GMP-Vorgaben

 = Hersteller muss nachweisen, dass:

- die sog. Freigabespezifikation erfüllt sind

- die Herstelldokumentation geprüft wurde & fehlerfrei ist

- die Umgebungsbedingungen korrekt eingehalten wurden

3) Sachkundige Person (Qualified Person, AMG §15) nimmt die Zertifizierung vor:

 - Bestätigung Einhaltung der Zulassung & GMP

 - Freigabe für das Inverkehrbringen

EEA = European Economic Area = EWR = Eur. Wirtschaftsraum

= vertiefte Freihandelszone zw. der EU & 3 Ländern der Europäischen Freihandelsassoziation (EFTA)

EFTA = Eur. Freihandels Assoziation -> Island, Liechtenstein, Norwegen, (Schweiz)

 = Organisation mit dem Ziel die Förderung von Wachstum & Wohlstand ihrer Mitgliedstaaten, Vertiefung des Handels & der wirtschaftlichen Zusammenarbeit zw. den westeuropäischen Ländern wie auch der Welt insgesamt

 = begrenzte Freihandelszone zw. 4 Mitgliedern (als Gegengewicht zu EU-Gemeinschaften) ohne weitere politische Ziele

Brexit =Austritt des Vereinigten Königreichs aus der EU (ab 31.01.2020) -> Britain Exit

MRA = Mutual Recognition Agreement

= Abkommen zw. EU & Schweiz über die gegenseitige Anerkennung (MRA) zum bilateralen Handeln

= Instrument zum Abbau techn. Handelshemmnisse bei Vermarktung von Industrieerzeugnissen zwischen Schweiz & EU

-> gilt für wichtigste Produktsektoren (z.B. Maschinen, MP, elektrische Geräte, Bauprodukte, Aufzüge, Biozidprodukte)

Europarat (engl. Council of Europe, franz. Conseil de l’Europe)

= ist eine am 5. Mai 1949 durch den Vertrag von London gegründete & heute 47 Staaten mit 820 Mio. Bürgern umfassende europäische internationale Organisation.

= gilt als Forum für Debatten über allgemeine europäische Fragen

= dient allg. Zusammenarbeit der Mitgliedstaaten zur Förderung von wirtschaftlichem & sozialem Fortschritt (Menschenrechte)

= hat die Aufgabe, einen engeren Zusammenschluss unter seinen Mitgliedern zu verwirklichen

=> Europarat ist institutionell nicht mit der Europäischen Union verbunden

=> Europarat ist nicht zu verwechseln mit dem Europäischen Rat (dem Organ der Staats- & Regierungschefs) & dem Rat der Europäischen Union (Ministerrat)!

Rechtsakte der Europäischen Union (Beschlüsse der EU)

1. Verordnung (regulation) = In allen Teilen verbindlich, gilt unmittelbar in jedem Mitgliedstaat

2. Delegierte Verordnung (deligated regulation)

= Vom Rat oder Parlament an die EU-Kommission delegierte Erlaubnis, delegierte Rechtsakte zu erlassen Ergänzung oder Änderung nicht wesentlicher Punkte des Gesetzgebungsaktes

3. Richtlinie (directive) = richtet sich an Mitgliedstaaten, verbindlich hinsichtlich des zu erreichenden Ziels, überlässt jedoch den Mitgliedsstaaten die Wahl der Form & der Mittel.

4. Beschluss (früher Entscheidungen; decisions)

= verbindlich für die Adressaten, an die sie gerichtet ist (Land, Firma, Person) -> Verbindlich, aber kein Fall für den Erlass einer VO oder Richtlinie

Richtlinie 75/318

= Zur Angleichung der Rechts- & Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die analytischen, toxikologisch-

 pharmakologischen & ärztlichen oder klinischen Vorschriften & Nachweise über Versuche mit Arzneimittelspezialitäten

-> Ausschuss für Humanarzneimittel

-> Nationale Herstellerlaubnis = kontrolliert durch Behörde

-> Behörden-Inspektionen

-> Zertifizierung (Freigabe) durch Sachkundige Person (QP)

=> Heute zusammengefasst in der Richtlinie 2001/83/EC & ergänzende Richtlinien (Eudralex)

MPR = Mutual Recognition Procedure = Verfahren gegenseitige Anerkennung (Dauer 90 Tage)

= die in einem Mitgliedsstaat der EU erteilte Zulassung wird für ein Tierarzneimittel in einem oder mehreren anderen Mitgliedsstaaten anerkannt, wenn nicht schwerwiegende Gründe dem Entgegenstehen.

Umsetzung in nationales/deutsches Recht

-> Mitgliedsstaaten haben die volle Souveränität in der Gestaltung ihres Arzneimittelrechts

Gesetze in Deutschland:

I) AMG (Arzneimittelgesetz) von 1961 enthielt keine Verpflichtung der Prüfung von Wirksamkeit & Sicherheit der Medikamente, sondern sah nur eine Registrierung vor

II) Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (AMG) von 1976

III) Betäubungsmittelgesetz von 1971

IV) Heilmittelwerbegesetz von 1965

V) Verordnungen & Verwaltungsvorschriften

-> AMWHV = Arzneimittel- & Wirkstoffherstellungsverordnung von 2006

= Verordnung über die Anwendung der Guten Herstellungspraxis bei Herstellung von Arzneimitteln & Wirkstoffen & über Anwendung der Guten fachlichen Praxis bei der Herstellung von Produkten menschlicher Herkunft

Herstellung / Freigabe / Überwachung von Arzneimitteln

Rechtsgrundlagen -Arzneimittel

EU Pharma-Gesetzgebung

Eudralex

= Regularien, Vorschriften & Leitlinien zu Pharmazeutischen Produkten sind in 10 Bänden der “Rules Governing Medicinal Products in the European Union“ zusammengefasst

=> Wichtigster Teil der „Rules“ ist Vol. 4 = Guidelines for good manufacturing practices for medicinal products for human & veterinary use = EU GMP Leitfaden

-> Zusätzlich gibt es für spez. Arzneimittel weitere Regelungen z.B. für:

- Kinder

 - Arzneimittel für seltene Krankheiten (Orphan Drugs)

 - Pflanzliche Arzneimittel

 - neuartige Therapien

Eudra Vigilance Database

= Alle Daten über Nebenwirkungen von Arzneimitteln, die in der EU zugelassen sind, werden hier gesammelt & bewertet.

-> Daten stehen den Nationalen Behörden zur Verfügung

Struktur des EU GMP/GDP Leitfadens

Arzneimittel für neuartige Therapien

ATMPs = Advanced Therapy MedicinNetzwerkal Products = Arzneimittel für neuartige Therapien

= sind Arzneimittel für die Anwendung beim Menschen, die auf Genen, Geweben oder Zellen basieren.

3 Arzneimittelproduktklassen

I) Somatische Zelltherapeutika = Zellen / Gewebe mit direkter pharmakologischer, metabolischer, immunologischer Wirkung

II) Gentherapeutika = rekombinante Nukleinsäure, um eine genetische Sequenz einer Zelle zu addieren, regulieren, reparieren, ersetzen oder zu entfernen

III) Tissue Engineering Produkte = biotechnologisch bearbeitete Gewebezubereitungen

= enthält Zellen oder Gewebe, das menschl. Gewebe ersetzt, repariert oder regeneriert

-> Bsp.: Zuber. Pferdesehnen zur Blutstillung, selbstauflösend)

GD Health & Consumers – GD SANTE

GD SANTE = Generaldirektion „Gesundheit & Lebensmittelsicherheit“

= Teil der Europäischen Kommission

= befasst sich mit Arzneimittel, Kosmetika, Lebensmittel, Tiere, Pflanzen…

= für die EU-Politik in den Bereichen Gesundheit & Lebensmittelsicherheit sowie für Überwachung der Umsetzung entspr. Rechtsvorschriften zuständig.

-> Ca. 960 Mitarbeiter in Brüssel, Luxembourg & Grange (bei Dublin)

Aufgabe: zur Verbesserung der Gesundheit & Sicherheit der EU-Bürger & um Verbrauchervertrauen zu stärken

Missionen:

1) Verbesserung öffentliches Gesundheitswesen

2) Gesunde & sichere Lebensmittel

3) Gesundheit & das Wohlergehen von Nutztieren

4) Erhaltung von Ackerkulturen & Wäldern

5) Sichere Arzneimittel

6) Pflege & Überwachung der Umsetzung von Rechtsvorschriften zur „Gesundheit & Verbraucherschutz“

European Medicines Agency (EMA)

EMA = Europäische Arzneimittel Agentur (seit 1994)

= Agentur der EU für die Beurteilung & Überwachung von Arzneimitteln

= Dezentrale Einrichtung der EU Ò ehemals  London – Brexit -> Seit 11.03.2019 in Amsterdam

Aufgaben:

1) Erhaltung & Förderung der öffentlichen Gesundheit in der EU

2) koordiniert Bewertung & Überwachung aller Human- & Tierarzneimittel mittels wissenschaftlichen Ressourcen aus den nationalen Arzneimittelbehörden (National Competent Authorities, NCA) der 30 EU & EWR-Staaten.

-> durch verschied. Ausschüsse Netzwerk von > 4.500 Europäischen Experten (Pharmakovigilance)

3) Bearbeitung von zentralisierten Zulassungsanträgen

-> spielt zentrale Rolle in der Arzneimittelzulassung in der EU & den EWR-Staaten

-> auf Basis ihrer wissenschaftlichen Beurteilung erteilt die EU-Kommission einen zustimmenden oder abschlägigen Bescheid auf die von Arzneimittelherstellern im zentralisierten Verfahren gestellten Zulassungsanträge.

4) U.a. Verantwortlich für Regularien der GMP  & GDP (Good Distribution Practice = Vertriebskette)

5) Für Veterinärarzneimittel legt die EMA die erlaubten Rückstände in Nahrungsmitteln fest

6) Zusammenarbeit mit internationalen Stellen – Harmonisierung durch ICH

Internationale Harmonisierung durch ICH

= International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use

 = dient der Harmonisierung der Beurteilungskriterien von Human-Arzneimitteln als Basis der Arzneimittelzulassung in Europa, den USA & Japan

= Mission Harmonization for Better Health

Ziele der ICH:

1) Harmonisierung von Ph.Eur., USP & JP.: - Allgemeine Methoden

   - Mikrobiologischen Methoden

   - Wichtige Hilfsstoffe

2) Schaffung international einheitlicher Standards

3) Erleichterung der Zulassung (Qualität, Wirksamkeit, Sicherheit) & Marktlieferung

Internationale Harmonisierung - ICH

-> Bezeichnung Bsp.: ICH Q9

Q = Quality Guidelines = Qualitätsrichtlinien

 = Zu Harmonisierungserfolgen im Qualitätsbereich gehören entscheidende Punkte wie die Durchführung von Stabilitätsstudien, Festlegung relevanter Schwellenwerte für die Prüfung auf Verunreinigungen & flexiblerer Ansatz für die pharmazeutische Qualität auf Grundlage des Risikomanagements der GMP

S = Safety Guidelines = Sicherheitsrichtlinien

 = ICH hat Sicherheitsrichtlinien erstellt, um potenzielle Risiken wie Karzinogenität, Genotoxizität & Reproduktionstoxizität aufzudecken

E = Efficacy Guidelines = Wirksamkeitsrichtlinien

= befassen sich mit dem Design, der Durchführung, der Sicherheit & der Berichterstattung über klinische Studien

= umfasst neuartige Arten von Arzneimitteln, die aus biotechnologischen Prozessen gewonnen werden & den Einsatz von pharmakogenetischen/ genomischen Techniken zur Herstellung zielgerichteterer Arzneimittel.

M = Multidisciplinary Guidelines = Multidisziplinäre Richtlinien

 = sind Querschnittsthemen, die nicht eindeutig in eine der Kategorien Qualität, Sicherheit & Wirksamkeit passen

 = umfasst medizinische Terminologie der ICH (MedDRA), das Common Technical Document (CTD) & Entwicklung elektronischer Standards für die Übertragung regulatorischer Informationen (ESTRI).

Pharmakovigilanz (EMA)

Vigilanz = Wachsamkeit, Fürsorge

-> Sicherheit der EU-Arzneimittel wird durch eine permanente Überwachung (Pharmakovigilanz-Netzwerk) gesichert.

->Überwachung durch Nationale Bundesoberbehörden

• in EU: EMA = Europäische Arzneimittel Agentur

• in Deutschland:

  ZLG = Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln & Medizinprodukten (MP)

  = gemeinsame Behörde der 16 deutschen Bundesländer für den Human- & Tierarzneimittelbereich

  Aufgaben - ZLG:

  1) Koordinierung der Arzneimittelüberwachung in Deutschland

  2) ist im Bereich der MP anerkennende & benennende Behörde (z.B. für Laboratorien)

Europäisches Regelwerk für Arzneimittel

-> EU legt im Parlament / Kommission Kriterien für die Beurteilung & Überwachung v. Arzneimitteln fest (in Zusammenarbeit mit EMA)

-> im Europarat definiert EDQM  die Gesetze & schreibt sie im EU- Arzneibuch nieder

-> dies wird durch CEP auf Eignung geprüft (Zertifizierung)

->Arzneimittel werden in OMCL auf Inhalt & Qualität analysier

-> Nationale Behörden führen lokale Überwachung der Arzneimittel durch, auf gesetzl. Vorgaben v. Europarat

EDQM = Europäisches Direktorat für die Qualität von Arzneimitteln -> Teil des Europarates

= wissenschaftl. Sekretariat für die EU-Arzneibuch-Kommission für Erarbeitung des EU- Arzneibuchs verantwortlich

= vergibt Eignungszertifikat für Wirkstoffe CEP

-> Europäisches Arzneibuch wird aktuell von 39 europäischen Staaten & der EU unterzeichnet & ratifiziert

CEP = Certificate of suitability of Monographs of the European Pharmacopoeia

= dient zum Beleg, dass Monographie des EU-Arzneibuchs geeignet ist, die Qualität eines Arzneistoffes zu prüfen.

OMCL = Amtliche Arzneimitteluntersuchungsstelle

= amtliches Untersuchungslabor zur unabhängigen Qualitätskontrolle von Arzneimitteln & anderen der Arzneimittelüberwachung unterliegenden Stoffen (Analytische Kontrolle)

-> auf Rechtsgrundlage § 65 des Arzneimittelgesetzes (AMG) sind im Rahmen der Überwachung des Verkehrs mit Arzneimitteln Proben zu ziehen & amtlich zu untersuchen.

-> untersuchen Arzneimittel, ob diese den in Zulassung genannten Bedingungen an Gehalt, Reinheit usw. entsprechen

-> Prüfung, ob die Kennzeichnung & Gebrauchsinformation in Überstimmung mit gesetzlichen Anforderungen stehen

-> Untersucht werden auch Produkte, die im Verdacht stehen, Arzneimittelfälschungen zu sein

Arzneimittelgesetz – AMG 1976

= dient der Sicherheit im Verkehr mit AM, insbesondere der:

1) Wirksamkeit

2) Unbedenklichkeit

3) Qualität

-> Ersetzt veraltetes Gesetz von 1961

-> ist beeinflusst von den Thalidomid (Contergan) Vorfällen entstanden Ò insg. 17 Novellen (letzte in Kraft seit 28.01. 2022)

-> Setzt Anforderungen der Europäischen Richtlinien 65/65 & 75/319 um

-> dient in Deutschland zusätzlich als Gefährdungshaftung & Haftpflichtversicherung des pharmazeutischen Unternehmers

Betriebsverordnung - AMWHV

AMWHV = Arzneimittel- & Wirkstoffherstellungsverordnung

 = ist eine Durchführungsverordnung des Arzneimittelgesetzes (AMG) in Deutschland

 = Verordnung über die Anwendung der Guten Herstellungspraxis bei der Herstellung von Arzneimitteln und Wirkstoffen & über die Anwendung der Guten fachlichen Praxis bei der Herstellung von Produkten menschlicher Herkunft

 = macht den EU GMP Leitfaden zum verbindlichen Standard für die Herstellung & Qualitätskontrolle, weil in §2 (Nr. 3) auf den EU GMP Leitfaden verwiesen wird

=> regelt Anwendung einer „Guten Herstellungspraxis“ (GMP) bzw. „Guten fachlichen Praxis“ bei der Herstellung von Arzneimitteln & Arzneistoffen & setzt inhaltlich die in den Teilen I & II des GMP-Leitfadens für Human- & Tierarzneimittel der EU festgelegten Grundsätze & Leitlinien um.

=> § 54 AMG ermächtigt das Bundesministerium Betriebsverordnungen zu erlassen mit denen Aspekte des Arzneimittelrechts praktisch vorgegeben werden

Andere Rechtsvorschriften…

= mit Geltung im Arzneimittelbereich

•  BSE/TSE-Verordnungen

•  Zoonosen Empfehlung

•  Arzneimittelfarbstoffverordnung

•  Lebensmittelzusatzstoffverordnung

•  Fertigpackungsverordnung

•  Aflatoxin-Verordnung

•  Rückstands-Höchstmengenverordnung

•  Schadstoff-Höchstmengenverordnung

•  Lösungsmittel-Höchstmengenverordnung

•  Ethylenoxid-Verordnung & FCKW-Verordnung

PIC/S = Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme

= internationaler (informeller) Zusammenschluss von GMP-Überwachungsbehörden aus Staaten von 6 Kontinenten.

= soll zur Verbesserung der Zusammenarbeit von Regulierungsbehörden & Pharmazeutischer Industrie im Bereich der Guten

 Herstellungspraxis beitragen

Deutsche Behörden:

BMG = Bundesministerium für Gesundheit &

ZLG = Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln & Medizinprodukten

-> Hauptziel: Unterstützung einer aktiven & konstruktiven Kooperation von staatlichen Stellen im Bereich der GMP–Überwachung

WHO - World Health Organization

= Weltgesundheitsorganisation mit 194 Mitgliedstaaten (Sitz in Genf, gegründet 1948)

= Sonderorganisation der Vereinten Nationen (UNO) zur Koordination des internationalen öffentlichen Gesundheitswesens

Ziel: Verwirklichung des bestmöglichen Gesundheitsniveaus bei allen Menschen

Hauptaufgaben:

- Bekämpfung von Erkrankungen mit besonderem Schwerpunkt auf Infektionskrankheiten

- Förderung der allgemeinen Gesundheit der Menschen weltweit.

-> GMP-Leitlinien der WHO haben empfehlenden Charakter

-> Rechtsverbindliche WHO-Vorgaben z.B. im Bereich der Seuchenbekämpfung/Infektionskrankheiten

AMG – Definition gefälschte Arzneimittel

§ 4 Abs. 40 „Ein gefälschtes Arzneimittel ist ein Arzneimittel mit falschen Angaben über:

1. die Identität, einschließlich seiner Verpackung, seiner Kennzeichnung, seiner Bezeichnung oder seiner Zusammensetzung in Bezug auf einen oder mehrere Bestandteile, einschließlich der Hilfsstoffe & des Gehalts dieser Bestandteile

2. die Herkunft, einschließlich des Herstellers, das Herstellungsland, das Herkunftsland & den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen oder den Inhaber der Zulassung oder

3. den in Aufzeichnungen und Dokumenten beschriebenen Vertriebsweg.“

§ 4 Abs. 41 „Ein gefälschter Wirkstoff ist ein Wirkstoff, dessen Kennzeichnung auf dem Behältnis nicht den tatsächlichen Inhalt angibt oder dessen Begleitdokumentation nicht alle beteiligten Hersteller oder nicht den tatsächlichen Vertriebsweg widerspiegelt“

Internationale Verflechtungen

-> USA & EU importieren über 80% aller Ausgangsmaterialien für Fertigarzneimittel:

• Wirkstoffe = Active Pharmaceutical Ingredients = APIs

• Hilfsstoffe = Excipients

-> Mehrzahl kommen aus Asien: Indien, China, Taiwan & Korea

-> Ca. 500 APIs (Wirkstoffe) werden aus Indien importiert

-> Von den über 1.000 API-Herstellern in China haben nur ca. 200 (Stand 2015) eine FDA oder EMA-Inspektion bestanden

Problem: Seit Jahren werden bei Inspektionen immer wieder schwerste GMP-Verstöße entdeckt

Heparinskandal 2007/2008

-> Im Falle des verunreinigten unfraktionierten Heparins enthielten die betroffenen Präparate übersulfatiertes Chondroitinsulfat, welches nur mit speziellen Analysenmethoden detektiert werden kann

-> im Rahmen der üblichen Qualitätsprüfungen konnte daher diese Verunreinigung nicht festgestellt werden

-> erst durch Anwendung spezieller Verfahren, wie Kapillarelektrophorese & Kernspinresonanzspektroskopie (NMR-Spektroskopie) ist man dieser Verunreinigung auf die Spur gekommen

-> Seitdem schreiben FDA & Bundesinstitut für Arzneimittel & Medizinprodukte (BfArM) vor, alle Injektionslösungen mit unfraktioniertem Heparin mittels einer dieser beiden Analysenmethoden auf das Vorhandensein von sulfatiertem Chondroitinsulfat zu prüfen.

-> Nahrungsergänzungsmittel zum »Erhalt der Gelenkgesundheit & -beweglichkeit« ist aus Knorpel isoliertes Chondroitinsulfat weitverbreitet

Richtlinie 2011/62/EU – Definitionen

-> Ergänzt Richtlinie 2001/83/EC

Gefälschtes Arzneimittel = Jedes Arzneimittel, bei dem Folgendes absichtlich gefälscht wurde:

1) Identität = Verpackung & Kennzeichnung, Namen, Zusammensetzung in Bezug auf jegliche Inhaltsstoffe, einschließl. Arzneiträgerstoffe & Gehalts dieser Inhaltsstoffe

2) Herkunft = Hersteller, Herstellungsland, Herkunftsland & Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen

3) Historie = Aufzeichnungen & Dokumente in Zusammenhang mit den genutzten Vertriebswegen.

Neue Sicherheitsregeln

-> Wirkstoffe dürfen nur eingesetzt werden, wenn sie entsprechend EU GMP Standards hergestellt wurden

-> Qualified Person des Zulassungsinhabers muss dies bei Zulassung eines Arzneimittels in der “QP Declaration“ bestätigen

-> Audit (Prüfung) vor Ort durch den Hersteller oder beauftragten Berater

-> Ausnahmen nur in speziellen Fällen möglich Ú EU GMP Zertifikat in Drittstaaten

=> Jeder Import muss von einer schriftlichen Bestätigung der zuständigen Behörde des ausführenden Drittlandes begleitet werden, die bestätigt:

 - dass GMP-Standards mit denen der EU gleichwertig sind

 - regelmäßig überwacht werden

 - Verstöße unverzüglich der EU gemeldet werden

-> Ausnahmen: Schweiz, USA, Japan, Australien, Israel, Brasilien, Südkorea (seit Mai 2019)

Data Matrix Code

-> In Pharmaindustrie wird durch gesetzliche Regelungen (EU-Direktive 2011/62/EU) eine Erkennung von Fälschungen verlangt

-> es wird ein DataMatrix-Code mit einer Seriennummer benutzt

Data Matrix-Code

 = Datencontainer für alle relevanten, maschinenlesbaren Daten einer Arzneimittelpackung

 = darin sind Daten zur Verifizierung einer Arzneimittelpackung, Chargenbezeichnung & Verfalldatum enthalten

„GMP“ für Hilfsstoffe

-> Hilfsstoffe werden nicht nur für die Pharmaindustrie hergestellt!

-> bei Herstellung von Hilfsstoffen muss eine „angemessene“ gute Herstellungspraxis eingehalten werden (EU GMP LF Teil III)

-> Was eine angemessene gute Herstellungspraxis ist, basiert auf formalisierter Risikobewertung

-> Andere bekannte Qualitätssicherungssysteme (z.B. ISO 9000) können anerkannt werden

=> Verantwortung liegt beim Inhaber der Herstellungserlaubnis

Umsetzung ins deutsche Recht

-> Alle Forderungen sind bereits ins deutsche Recht umgesetzt

16. AMG-Novelle:

- Sicherheitsmerkmale auf den äußeren Umhüllungen für alle verschreibungspflichtigen Humanarzneimittel

 - Keine Zulassung ohne vorhergehenden GMP-Audit des Wirkstoffherstellers

 - Datum & Ergebnis des Audits sind anzugeben

 - Importzertifikate der zuständigen Behörde des Exportlandes zusätzlich für Arzneimittel & für Wirkstoffe

AMWHV = Arzneimittel- & Wirkstoffherstellungsverordnung

= Angemessene gute Herstellungspraxis auch für Hilfsstoffe entsprechend einer formalisierten Risikobewertung durch den Arzneimittelhersteller

-> Neben den Herstellern müssen jetzt auch die Vertreiber & Importeure von Wirkstoffen auditiert werden

Arzneibuch = Pharmakopöe

= Sammlung anerkannter oder anerkannt gewesener pharmazeutischer Regeln über die Qualität, Prüfung, Lagerung & Bezeichnung von Arzneimitteln & die bei ihrer Herstellung & Prüfung verwendeten Stoffe, Materialien & Methoden.

-> Heute: Keine Anwendungshinweise mehr, d.h. keine Angaben zu Pharmakologie, Wirkmechanismus, Anwendung, Indikation, Dosierung!

Das Deutsche Arzneibuch

Zweck des Arzneibuchs:

„… hat die Aufgabe, die Volksgesundheit mit Hilfe anerkannter, gemeinsamer Regeln zu fördern, die von den Verantwortlichen im Gesundheitswesen & allen Personen, die sich mit der Qualität der Arzneimittel befassen, zu beachten & einzuhalten sind“

-> Arzneistoffe müssen eine geeignete Qualität haben, um eine sichere Anwendung des Arzneimittels für den Patienten & Verbraucher zu gewährleisten

-> gemeinsame Normenvorschriften erleichtern den freien Warenaustausch innerhalb von Europa, sichern die Qualität der aus Europa exportierten Arzneimittel

=> deutsches Arzneibuch besteht aus 3 Teilen:

I) Europäisches Arzneibuch (Ph. Eur.) 9. Ausgabe, Juli 2016 (deutsch 2017)

II) Deutsches Arzneibuch 2017(DAB 2017)

III) Homöopathisches Arzneibuch 2017 (HAB 2017)

-> gesetzliche Grundlage für das Arzneibuch in Deutschland bildet § 55 des deutschen Arzneimittelgesetzes (AMG).

 im Einvernehmen zwischen:

- Bundesinstitut für Arzneimittel & Medizinprodukte (BfArM)

- Paul-Ehrlich-Institut (PEI),

- Bundesamt für Verbraucherschutz & Lebensmittelsicherheit (BVL)

 & bekannt gemachte Sammlung anerkannter pharmazeutischer Regeln, die von der:

  - Europäischen Arzneibuch-Kommission, der

  - Deutschen Arzneibuch-Kommission oder der

  - Deutschen Homöopathischen Arzneibuchkommission

beschlossen wurden

Arzneibuch nach § 55 AMG

-> Arzneibuch beinhaltet anerkannte pharmazeutische Regeln zur:

 1) Qualität

 2) Prüfung

 3) Lagerung

 4) Abgabe & Bezeichnung von Arzneimitteln & den bei ihrer Herstellung verwendeten Stoffen.

 5) Regeln für die Beschaffenheit von Behältnissen & Umhüllungen

-> Arzneibuch wird durch die Betriebsversordnungen nach § 54 AMG für Apotheken, Großhandlungen, pharmazeutische Unternehmen & tierärztliche Hausapotheken verbindlich gemacht

Arzneibuch = ist eine vom BfArM im Einvernehmen mit dem PEI & BVL bekannt gemachte Sammlung anerkannter  pharmazeutischer Regeln über die Qualität, Prüfung, Lagerung, Abgabe & Bezeichnung von Arzneimitteln & den bei ihrer Herstellung verwendeten Stoffen

= enthält auch Regeln für die Beschaffenheit von Behältnissen & Umhüllungen.

-> bei Herstellung von Arzneimitteln dürfen nur Stoffe, Behältnisse & Umhüllungen, soweit sie mit den Arzneimitteln in Berührung kommen, verwendet werden & nur Darreichungsformen angefertigt werden, die den anerkannten pharmazeutischen Regeln entsprechen

Europäische Arzneibuch (Ph. Eur.)

= Arzneibuch für 37 Staaten (plus EU) & 23 Beobachter (-> Beobachter: nur wissenschaftl. Beiträge, Mitglieder auch Vorschläge)

= wichtiges regionales Arzneibuch, das gemeinsame Qualitätsstandards für gesamte pharmazeutische Industrie in Europa bereitstellt, um die Qualität von Arzneimitteln & der zu ihrer Herstellung verwendeten Substanzen zu kontrollieren.

= Enthält ca. 2.600 Monographien

Monographie

= Zusammenfassung aller wesentlichen Informationen zu einem Stoff/ Reagenz/einer Zubereitung/ Methode

= Monographien werden bei Revisionen direkt in allen Mitgliedsstaaten gültig, sobald die Übersetzung in der

 Landesssprache vorliegt (mit Übergangsfrist)

-> In einigen Staaten, wie Deutschland, muss das Ph. Eur. vor seiner formellen Verbindlichkeit in die Landessprache übersetzt werden, was die Prozedur verlängert.

-> Übersetzung des Ph. Eur. in deutsche Sprache wird von Deutschland, Österreich & Schweiz gemeinsam vorgenommen, so dass in allen 3 Staaten einheitliche deutschsprachige Fassung des Ph. Eur. ist

Monographietypen

I) Beschreibungen & Qualitätsstandards/-anforderungen von Wirk-/Hilfsstoffe, Stoffe biologischer Herkunft, Impfstoffe,

 Drogen & Tees, Chirurg. Nahtmaterial, Packmaterialien & Kunststoffe

II) Generelle Monographien zu analytischen Methoden

Mikrobiologisch, physikalisch-chemisch, chromatographisch, ..… Ò Insgesamt ca. 330 allgemeine Monographien

III) Reagenzien ( > 2.300 verschiedene)

IV) Generelle Monographien zu Arzneiformen & ihren speziellen Qualitätsanforderungen

z.B. Tabletten, Salben, Lösungen, Injektionspräparate

Europäisches Arzneibuch - Regeln

I) Substanz-Monographien gelten nicht für sich allein, NUR in Verbindung mit allg. Grundsätzen, Methoden & Monographien

 Bsp.: ein Wirkstoff enthält ein Lösungsmittel als Verunreinigung

-> es gelten dafür die Anforderungen der allgemeinen Monographie „Flüchtige Lösungsmittel“.

-> dort wird als Bestimmungsmethode Gaschromatographie aufgeführt, bei der entsprechend der allgemeinen Monographie „Chromatographische Methoden“ eingehalten werden müssen

II) Nicht alle möglichen Verunreinigungen können durch die Prüfungen nach Arzneibuch aufgedeckt werden.

-> Ist eine Verunreinigung nicht in der Monographie erwähnt, darf nicht angenommen werden, dass sie toleriert, werden kann, wenn gesunder Menschenverstand & Gute Pharmazeutische Praxis ihre Abwesenheit erfordern

 Bsp.: Schwarze Partikel in einem (gelben) Wirkstoff -> Kein Prüfpunkt & keine Prüfmethode in der Monographie

-> Hersteller muss eigenverantwortlich eine Spezifikation erstellen & geeignete Prüfmethode entwickeln & beides zusätzlich zur Monographie etablieren

III) Eigenständige Bestimmung der Grenzwerte ausgehend von der Endproduktspezifikation

 Bsp.: Arzneimittelhilfstoff ist in der Monographie beschrieben. Spezifikationen sind definiert, sowie die Prüfmethoden. Monographie enthält keine mikrobiologischen Anforderungen

-> Stoff soll in sterilen Darreichungsform zur intravenösen Anwendung eingesetzt werden

-> Zusätzliche Aufnahme der mikrobiologischen Prüfungen Keimzahl (Pilze/Bakterien) & Endotoxine (Pyrogene)

=> Alternative Methoden & Verfahren können angewendet werden, falls diese validiert, sind

=> Im Falle eines Konfliktes ist ausschließlich das Arzneibuchverfahren verbindlich

=> Nicht alle Prüfungen des Arzneibuches für eine Substanz müssen immer durchgeführt werden, wenn die Einhaltung der im Arzneibuch festgelegten Spezifikation auf anderem Weg sichergestellt ist!

-> Bsp.: validierte Herstellverfahren & Gute Lieferantenhistorie – Qualitätsrisikomanagement

EDQM = European Directorate for the Quality of Medicines -> Sitz in Strasbourg, Teil des Europarates

= Europäische Direktorat für die Qualität von Arzneimitteln

= wissenschaftliche Sekretariat für die europäische Arzneibuch-Kommission

-> Europäische Arzneibuch-Kommission ist Teil der EDQM

Aufgabe: EDQM ist für die Erarbeitung des europäischen Arzneibuchs verantwortlich & fungiert als Sekretariat für die EU Arzneibuch-Kommission mit seinen mehr als 68 Expertengruppen & Ad-hoc-Arbeitsgruppen

-> Expertengruppen erstellen Monographien oder andere Texte

-> Gesundheitsausschuss des Europarats hat Verwaltungsaufsicht

EU Arzneibuch-Kommission = verantwortlich für Arbeit an Monographien & allgemeinen Kapiteln

 = besteht aus Delegationen der Mitgliedsstaaten des Übereinkommens & Delegation der EU (Experten-/Arbeitsgruppen)

-> Analytische Kontrolle von Arzneimitteln über ein Netzwerk von Arzneimittelkontrolllaboratorien

 OMCL = Official Medicines Control Laboratories = Arzneimitteluntersuchungslabors

 = amtliches Untersuchungslabor zur Untersuchung & unabhängigen Qualitätskontrolle von Arzneimitteln & anderen der Arzneimittelüberwachung unterliegenden Stoffen (Analytische Kontrolle)

-> auf Rechtsgrundlage § 65 des Arzneimittelgesetzes (AMG) sind im Rahmen der Überwachung des Verkehrs mit Arzneimitteln Proben zu ziehen & amtlich zu untersuchen.

-> untersuchen AM, ob diese den in Zulassung genannten Bedingungen an Gehalt, Reinheit usw. entsprechen

-> Prüfung, ob die Kennzeichnung & Gebrauchsinformation in Überstimmung mit gesetzlichen Anforderungen stehen

-> Untersucht werden auch Produkte, die im Verdacht stehen, Arzneimittelfälschungen zu sein

=> EDQM vergibt Eignungszertifikat für Wirkstoffe CEP

 CEP = Certificate of suitability of Monographs of the European Pharmacopoeia

= dient zum Beleg, dass Monographie des EU-Arzneibuchs geeignet ist, die Qualität eines Arzneistoffes zu prüfen.

Certification of Suitability – CEP

= liefert Bestätigung, dass die Monographie ausreicht, die Qualität der Substanz zu prüfen

I) Hersteller stellt bei EDQM einen Antrag mit allen (auch vertraulichen) Informationen zum Syntheseweg & Nebenprodukten

II) In den Labors der EDQM wird geprüft, ob das Produkt den Vorgaben des Ph. Eur. entspricht

-> diese Tests muss der Antragsteller entwickeln & routinemäßig anwenden

-> Überwachung der Herstellung nach CEP & GMP erfolgt durch Inspektion der EDQM plus EU-Mitgliedsstaaten

-> wird bei der Herstellung einer Substanz ein neuer Syntheseweg verwendet…

 = muss geprüft werden, ob die Monographie & die in ihr enthaltenden Verfahren zur Reinheitsprüfung noch anwendbar ist -> kann das (neue) Verunreinigungsprofil durch die Prüfungen nach Arzneibuch kontrolliert werden?

Europäische Regelwerk für Arzneimittel

Arzneibücher weltweit

weltweit geltendes Arzneibuch: “The International Pharmacopoeia“ der WHO

2 regionale Arzneibücher: Europäisches Arzneibuch & “The African Pharmacopoeia“ (1984 – Herausgeber OAU*)

*Organisation of African Unity , seit 2002 AU (African Union)

-> Ca. 40 nationale Arzneibücher, u.a. das Deutsche Arzneibuch, die United States Pharmacopoeia (USP), das Japanische (JP), das Chinesische (CP) & das Indische (IP) Arzneibuch

United States Pharmacopoeia (USP)

= ist ein Arzneibuch für die Vereinigten Staaten, das jährlich von der United States Pharmacopeial Convention veröffentlicht

= enthält mehr als 300 allgemeine Kapitel -> Ca. 4.900 Monographien von Ausgangsstoffen & Zubereitungen

= ist durch den “Food, Drug and Cosmetic Act“ von 1938 rechtsverbindlich

-> USP enthält:

- Wirkstoffe & generische Fertigarzneimittel

- Eigene Sektion für “Dietary Supplements” (Nahrungsergänzungsmittel)

- National Formulary NF – Hilfsstoffe

=> Für jeden in USA verwendeten Hilfsstoff muss eine Monographie in der National Formulary (NF) geschaffen werden

United States Pharmacopoeia Convention = Unabhängige Nicht-Regierungsorganisation

 = besitzt das Urheberrecht an dem Arzneibuch & veröffentlicht es

 = besteht aus Universitäten, Institute, Pharmazeutische Gesellschaften, Regierungsstellen (FDA), Verbraucher Organisationen

FDA = Food & Drug Administration = amerikanische Gesundheitsbehörde

 = Überwachung der Einhaltung der USP-Vorgaben

-> Überprüfung der Vorgaben bei jeder FDA GMP Inspektion

Definition EMA

“Biosimilar” = ist ein Präparat, das “hinsichtlich biologischer Aktivität, Sicherheit & Wirksamkeit” dem medizinischen Referenzprodukt ähnlich ist

=> daher muss umfassende Vergleichbarkeitsprüfung durchgeführt werden -> Toxikologische & Klinische Studien

-> Herstellungsprozesse von “Biosimilars“ können nicht 100% identisch zum Original sein

-> Kleinere Veränderungen im komplexen biotechnologischen Herstellungsprozess können zu Veränderungen bei der Wirksamkeit führen.

Zulassung

-> für die Zulassung von Arzneimitteln stehen

 verschiedene Verfahren zur Verfügung

-> Art des Zulassungsverfahrens ist abhängig von

 dem Arzneimittel & davon, wo pharmazeutischer

 Unternehmer das Arzneimittel vermarkten will

=> Zulassung umfasst Einreichung von Unterlagen über technische Qualität des Arzneimittels (z.B. seine Reinheit & Haltbarkeit) & sämtliche vorklinischen & klinischen Studienergebnisse

Arzneimittel können durch folgende Verfahren zugelassen werden:

I) Zentralisiertes Verfahren über EMA

II) Nicht-zentrale Verfahren:

 1. Verfahren der gegenseitigen Anerkennung (MRP = Mutual Recognition Procedure)

 2. Dezentralisiertes Verfahren (DCP)

 3. Nationales Verfahren

I) Zentralisiertes Verfahren

= Zulassung gleichzeitig für gesamten EU-Wirtschaftsraum

-> Nicht von einer nationalen Zulassungsbehörde, sondern von der Kommission in Brüssel

-> Organisatorische Durchführung durch die Europäische Arzneimittelagentur EMA in Amsterdam

-> An der Prüfung der eingereichten Unterlagen sind die Wissenschaftler des BfArM & andere Zulassungsbehörden der Mitgliedsstaaten der EU beteilig

-> beim Zentralisierten Verfahren über die EMA entscheidet ein wissenschaftliches Gremium (CHMP = Committee for Medicinal Products for Human Use) über die Zulassungsempfehlung („Positive Opinion") oder Empfehlung zur Ablehnung („Negative Opinion")

• Zentralisiertes Verfahren ist zwingend vorgeschrieben für:

  1) Arzneimittel für neuartige Therapien (ATMPs)

  2) Monoklonale Antikörper

  3) Humanarzneimittel mit neuen Wirkstoffen zur Behandlung von: AIDS, Diabetes mellitus, Krebs, neurodegenerativen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen & Viruserkrankungen

  4) Orphan Drugs (Arzneimittel für seltene Krankheiten)

  5) Tierarzneimittel zur Leistungssteigerung

Zentralisiertes Verfahren ist optional für:

1) Arzneimittel mit anderen neuen Wirkstoffen oder

2) Therapeutische oder wissenschaftliche Innovationen

II) Nicht-zentralisierte Verfahren

= zur Zulassung in mehreren Mitgliedsstaaten-> Zulassung erfolgt immer national!

1) Verfahren der gegenseitigen Anerkennung (MRP)

  = Zulassung in einem EU-Mitgliedsstaat & nachfolgende Einreichung identischer Anträge in anderen Mitgliedsstaaten

2) Dezentralisiertes Verfahren (DCP)

  = Einreichung identischer Anträge gleichzeitig in allen gewünschten Staaten & ein Staat wird als

 Referenzmitgliedstaat ausgewählt.

3) Nationales Zulassungsverfahren

 = Zulassung einer Arzneimittelspezialität, die ausschließlich im jeweiligen Land der Einreichung vermarktet wird

1) Mutual Recognition Procedure (MRP)

= Verfahren der gegenseitigen Anerkennung

-> liegt in einem EU-Mitgliedstaat eine nationale Zulassung für ein Präparat vor, welches in anderen EU -Staaten in den Verkehr gebracht werden soll, muss zwingend ein MRP durch den Zulassungsinhaber angestrebt werden (§ 25 b AMG)

• Reference Member State (RMS) = Mitgliedstaat in welchem die Zulassung bereits vorliegt

   = erstellt Assessment Report (Bewertungsbericht) auf der Basis der bereits erteilten Zulassung innerhalb von 90 Tagen

  
  

• Auf Grundlage des Bewertungsberichtes sowie des Dossiers stimmen die anderen beteiligten Staaten (CMS = Concerned Member State) der Zulassung innerhalb von 90 Tagen zu

  -> Stellt CMS „ernsthafte Gefahr für die öffentliche Gesundheit“ (serious risk to public health) für das Präparat fest, muss eine Klärung durch die Coordination Group for Mutual Recognition Procedures & Decentralised Procedures (CMDh) vorgenommen werden, die innerhalb von 60 Tagen eine Entscheidung herbeiführen soll.

  -> Gelingt es der CMDh nicht, einvernehmlich der Zulassung zuzustimmen, führt der Vorgang zu einem Schiedsverfahren vor dem Committe for Human Medicinal Products (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur EMA.

2) Dezentralisiertes Verfahren (DCP)

= wenn Zulassung für ein neues Präparat gleichzeitig in mehreren Mitgliedstaaten beantragt wird

-> ausgewählter Reference Member State (RMS) erstellt innerhalb von 120 Tagen den Entwurf eines Assessment Reports an die beteiligten Staaten

-> Kommentare der Concerned Member States (CMS) erfolgen innerhalb von 90 Tagen

-> Zulassung wird ausgesprochen, es sei denn, CMS stellt eine „ernsthafte Gefahr für die öffentliche Gesundheit“ (serious risk to public health) für das Präparat fest

-> gleiches Vorgehen wie bei MRP

3) Nicht-zentrale Verfahren

-> Reference Member State, RMS = Mitgliedstaat in welchem die Zulassung bereits vorliegt

 = erstellt Assessment Report (AR, Bewertungsbericht) auf der Basis der bereits erteilten Zulassung (Arzneimitteldossiers) innerhalb von 90 Tagen

 = hat die administrative Verfahrensführung

-> beteiligte Staaten (Concerned Member State, CMS) prüfen den AR, der durch den RMS zur Verfügung gestellt wird

-> alle Länder (RMS + CMS) haben identisches Dossier

-> 90-tägiges Verfahren: CMS haben die Möglichkeit, offene Fragen & Kritikpunkte im Benehmen mit dem RMS & pharmazeutischen Unternehmer zu klären.

-> Verfahren dient nicht bei Zulassungsanträgen aufgrund einer biotechnologischen Herstellung oder der beanspruchten Indikation bei neuen Stoffen, diese unterliegen zwingend dem zentralisierten Verfahren

Orphan Drugs

= Arzneimittel für seltene Krankheiten -> in EU ca. 100

= diese Medikamente sind wegen winzigen Marktes & ihres geringen Umsatzes während des gesetzlichen Patentschutzes – bei gleichzeitig hohen Entwicklungskosten – für die pharmazeutische Industrie nicht interessant.

= haben erleichterte Zulassung -> weniger klinische Daten erforderlich z.B. COVID-19 & Ebolavirus

=> Ausschuss für Arzneimittel gegen seltene Krankheiten (Committee for Orphan Medicinal Products, COMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) erstellt regelmäßig Empfehlungen zur Zuerkennung v. Orphan Drug

-> Kriterien für die Einstufung als seltene Krankheit sind örtlich unterschiedlich geregelt

Zulassung - Dokumentation

CTD = Common Technical Document

= vorgeschriebenes Dokumentenformat, bei dem ein Unternehmen pharmazeut. Qualität, Unbedenklichkeit & Wirksamkeit v. Arzneimittel im Rahmen der Arzneimittelzulassung dokumentieren & bei Arzneimittelbehörden einreichen muss.

= unabhängig wo & wie die Zulassungsunterlagen eingereicht werden, gilt ein standardisiertes Format

= wurde im ICH Prozess entwickelt, um Behörden die Sichtung & Bewertung zu erleichtern

-> Anwendbar in Ländern/Regionen, die an ICH angegliedert sind

-> besteht aus 5 Modulen:

Modul 1 = regionalspezifisch = administrative Unterlagen (Antrag auf Zulassung, Herstellungserlaubnis…)

Modul 2 = Sachverständigen Gutachten & zusammenfassende Bewertung der Module 3, 4 & 5.

Modul 3 = Daten zur pharmazeutischen Qualität/ Unbedenklichkeit/ Wirksamkeit

Modul 4 = präklinischen Studien

Modul 5 = klinischen Studien

Zulassungsbehörden in Deutschland

1. BfArM = Bundesinstitut für Arzneimittel & Medizinprodukte = Zulassungsbehörde

• Aufgaben:

  - Zulassung von Fertigarzneimitteln

  - Registrierung homöopathischer & traditioneller pflanzlicher Arzneimittel

   - Erfassung & Bewertung sowie Abwehr von Arzneimittelrisiken (Pharmakovigilanz)

  - Überwachung des (legalen) Verkehrs von Betäubungsmitteln & Grundstoffen

   - Beratung der Bundesregierung

  - Forschungsaufgaben

2. PEI = Paul-Ehrlich-Institut

= Bundesinstitut für Impfstoffe & biomedizinische Arzneimittel

• Aufgaben:

  - zuständig für Zulassung & staatliche Chargenfreigabe von Geräten der Medizintechnik, Impfstoffen & biomedizinischen Arzneimitteln (§32 AMG)

  - staatliche Chargenprüfung von Allergenen, aus Blutplasma hergestellten Produkten, Immunglobulinen, Impfstoffen & Seren von Spendertieren

  - Genehmigung klinischer Studien der betreuten Arzneimittel

  - zuständig für Erfassung, Bewertung & Abwehr von Arzneimittelrisiken (Pharmakovigilanz)

3. BVL = Bundesamt für Verbraucherschutz & Lebensmittelsicherheit

 = zuständig für verschiedene Zulassungs- & Managementaufgaben im Bereich der Lebensmittelsicherheit

• Aufgaben:

  - Zulassungen für bestimmte Lebensmittel & Koordinierung v. Überwachungsprogrammen

  - prüft Anträge auf Zulassung von Futtermittelzusatzstoffen, Bioproteinen & Diätfuttermitteln

  - Zulassung von Pflanzenschutzmitteln & Prüfung von Pflanzenschutzmittel-Wirkstoffen

  - Zulassung & Kontrolle von Tierarzneimitteln

  - erfasst deutschlandweit systematisch die Antibiotikaempfindlichkeit krankmachender Bakterien bei Tieren

  - Genehmigung von GVO-Anwendung für wissenschaftliche Zwecke

4. FLI = Friedrich-Löffler-Institut

= selbstständige Bundesoberbehörde des Bundesministeriums für Ernährung & Landwirtschaft

• Aufgaben:

  - erforscht Infektionskrankheiten von landwirtschaftlichen Nutztierarten

  - Zulassungsstelle für veterinärmedizinische Infektionsdiagnostika

-> Rechtliche Rahmen sind: das Arzneimittelgesetz (AMG), Medizinproduktegesetz (MPG), Betäubungsmittelgesetz (BtMG), das Grundstoffüberwachungsgesetz (GÜG) & die jeweils erlassenen Verordnungen

Überwachung – Förderales System Deutschland

•     16 Bundesländer

•     31 Inspektorate

-> Regierungspräsidien, Regierung, Bezirksregierung, Landesverwaltungsamt, Landesdirektion

-> 10 Amtliche Arzneimitteluntersuchungsstellen,

 = Official Medicines Control Laboratory (OMCL)

 = amtliches Untersuchungslabor zur Untersuchung & unabhängigen Qualitätskontrolle v. Arzneimitteln & der Arzneimittelüberwachung unterliegenden Stoffen

-> Koordination der Arzneimittelüberwachung als

 Zentralbehörde durch die ZLG = Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln & Medizinprodukten

Behördeninspektion

= Regelmäßige Überwachung von Herstellern mit Herstellerlaubnis nach §13 AMG durch zuständige nationalen Behörden

= wird durch die Behörden der einführenden Staaten durchgeführt

= ca. alle 2 Jahre oder bei gegebenem Anlass

-> Ergebnis wird gegenseitig in allen EEA-Staaten anerkannt & in allen Ländern mit einen “Abkommen zur gegenseitigen Anerkennung“ (Mutual Recognition Agreement – MRA) mit der EU

-> Nationale Behörden unterrichten EMA über geplante & durchgeführte Inspektionen

-> Zusammenarbeit bei Koordinierung von Inspektionen in Drittländern = Inspektionen bei Arzneimittelherstellern in Drittländern, wenn von dort Arzneimittel importiert werden, falls kein MRA besteht

MRA = Mutual Recognition Agreement = Gegenseitige Anerkennungsvereinbarung

= Zwischenstaatliches Abkommen über die gegenseitige Anerkennung von Produktzulassungen bzw. Normen (u.a. GMP-Vorgaben)

= Vereinfachen den Marktzutritt & reduzieren Handelsbarrieren

-> Beschreiben Vorgehensweisen zur Bestimmung der Konformität von Produkten, u. a. hinsichtlich der Gerätesicherheit

-> MRA ermöglicht z.B. die Prüfung von Produkten auf die Einhaltung europäischer Normen in den USA bzw. in der EU auf Einhaltung von US-Normen

-> entsprechende Konformitätsbewertungen werden von akkreditierten Konformitätsbewertungsstellen vorgenommen

MRA/ACAA

ACAA = Agreement on Conformity Assessment & Acceptance of Industrial Products

  = Abkommen der EU mit Drittstaaten über die Konformitätsbewertung & Anerkennung gewerblicher Produkte

-> meist zur Anerkennung von Standards bei elektronischen Geräten, Telekommunikation, MP & Arzneimitteln

Regeln: 

- Gleichwertigkeit der Pharmaceutical Good Manufacturing Practices (GMPs),

 - Anerkennung der jeweiligen Inspektionen -> beim ACAA auch Anerkennung von Drittlandinspektionen

 - Wegfall gegenseitiger Inspektionen -> Verzicht auf nochmalige Chargenprüfung bei Einfuhr

MRA EU – CH

= Abkommen zwischen der Schweizerischen Eidgenossenschaft & der Europäischen Gemeinschaft über gegenseitige Anerkennung von Konformitätsbewertungen

-> Produktbereiche:

Maschinen, Persönliche Schutzausrüstungen, Spielzeug, MP, Heizkessel, Druckgeräte, Funkanlagen, Geräte & Schutzsysteme zur Verwendung in explosionsgefährdeten Bereichen, elektrische Betriebsmittel & elektromagnetische Verträglichkeit, Baugeräte & Baumaschinen, Messgeräte & Fertigpackungen, Kraftfahrzeuge, Land- & forstwirtschaftliche Zugmaschinen, Bauprodukte, Biozid-Produkte, Seilbahnen, Gute Laborpraxis (GLP), Inspektion der guten Herstellungspraxis für Arzneimittel (GMP) & Zertifizierung der Chargen

MRA US FDA – EU EMA

-> MRA wurde nie in Kraft gesetzt, da Agreement auf Wunsch der FDA endete

-> erst seit 2014 intensivere Zusammenarbeit FDA – EMA Ú Joint Audit Programme etabliert

-> FDA hat an bisher an Audits als Observer teilgenommen, die die EU-Länder untereinander durchführen

-> daher neue MRA zu GMP unterzeichnet im Februar 2017

=> Ausgenommen sind: menschliches Blut, Plasma, Gewebe, Organe, immunologische Tierarzneimittel

Neues MRA umfasst

 1) Gegenseitige Anerkennung von GMP-Inspektionen (auch Pre-Approval Inspektionen)

 2) Nach Anerkennung aller Staaten keine erneute Chargenprüfung

 3) Austausch von Informationen

Problem für die Qualified Person:

-> FDA erstellt keine GMP-Zertifikate

-> Evaluierung erfolgt auf Basis des Establishment Inspection Reports (EIR) = Abschlussprotokoll der FDA-Inspektion.

Staatliche Überwachung

=> In Deutschland sind Zulassung & Überwachung getrennt

• Zulassung erfolgt durch:

  BfArM = Bundesinstitut für Arzneimittel & Medizinprodukte

  PEI = Paul-Ehrlich-Institut

  BVL = Bundesamt für Verbraucherschutz & Lebensmittelsicherheit

• Überwachung obliegt der Länderverantwortung

  = dezentral durch Regierungsbezirke, meist auf Länderebene im Regierungspräsidium zusammengefasst -> erfolgt alle 2 Jahre

=> Regierungspräsidium Tübingen (RP)

 = Regionale Aufsichtsbehörde für Pharmaunternehmen in Baden-Württemberg (Leitstelle) + KA, S, FB

 = erteilt die Herstellungserlaubnis (GMP Zertifikat)

EudraGMDP Datenbank

= Gemeinschaftsdatenbank zur Sammlung von Herstellungs- oder Importerlaubnissen & GMP Zertifikaten

= enthält alle Inspektionen von Behörden der EU/EEA Mitgliedsstaaten

= enthält Informationen über GMP-Inspektionen außerhalb der EEA, inklusive Inspektionen von API-Herstellern

= dient Informationsaustausch mit allen zuständigen Behörden weltweit

= etabliert & geführt durch EMA (EU- Arzneimittel-Agentur)

Behördeninspektionen – Wirkstoffe

Inspektionen in der EU bei Hersteller, Einführer oder Vertreiber:

§64 AMG Durchführung der Überwachung durch die zuständige Behörde -> risikoorientiert in angemessenen Zeitabständen mit Verweis auf AMWHV -> §54 AMG

§ 13 oder §72 AMG Bei Wirkstoffbetrieben, die der Erlaubnispflicht unterliegen, ist grundsätzlich ein behördliches Inspektionsintervall von 2 Jahren für Regelinspektionen vorgeschrieben

• §13 AMG Nr. 3 umfasst Wirkstoffe, die menschlicher, tierischer oder mikrobieller Herkunft sind oder die auf gentechnischem Wege hergestellt werden

• Inspektionen erfolgen auch bei Verdacht auf Verstoß gegen GMP & GDP

  für APIs (= Arzneistoffe) auch in Drittländern &

  für Hilfsstoffe bei Herstellern oder Einführern in die EEC/EU

Generell erfolgen Inspektionen in Drittländern

1) auf Wunsch der EDQM (Europäisches Arzneibuch – Pharm. Eur.) zur Überprüfung ob die Vorgaben eines CEP

 (Konformitätsbescheinigung mit dem Pharm. Eur.) eingehalten werden

2) auf Wunsch eines Pharmazeutischen Herstellers bei seinem API-Hersteller

3) bei Herstellern von Wirkstoffen menschlicher, tierischer, mikrobieller, gentechnischer Herkunft

-> Behandlung wie ein Arzneimittel (AMG §13)

Audits von API-Herstellern

Grundregel in der EU/EEA

1) Verantwortung für Einhaltung von GMP beim Wirkstoffhersteller hat Pharmazeutischer Unternehmer

-> pharmazeutische Unternehmer = ist bei zulassungs- oder registrierungspflichtigen Arzneimitteln der Inhaber der Zulassung oder Registrierung

2) Certificates of Suitability (CEP), ISO- oder GMP-Zertifikate aus Drittstaaten reichen nicht aus, um die Einhaltung der GMP- Richtlinien bei der Herstellung eines bestimmten APIs zu belegen

3) NUR ein auf den konkreten Wirkstoff bezogenes Audit vor Ort wird von den europäischen Überwachungsbehörden akzeptiert

4) GMP-Audit hat regelmäßig zu erfolgen: Risikobasiert

5) Third-Party-Audit durch einen beauftragten Partner oder Berater ist erlaubt.

FDA = Food & Drug Administration

= Lebens- & Arzneimittelüberwachungs- & Arzneimittelzulassungsbehörde der USA = Behörde für Public Health

= untersteht dem Gesundheitsministerium

= Zuständigkeitsbereich umfasst u.a. Überwachung von Lebens- & Arzneimitteln, deren Produktion & Zulassung

Wichtige Unterorganisationen:

 CDER = Center for Drug Evaluation & Research

 = Verschreibungspflichtige & freiverkäufliche Arzneimittel sowie Generika, inkl. Fluoridhaltiger Zahncremes oder Sonnencremes & entspr. Wirkstoffe (APIs)

 CBER = Center for Biologics Evaluation & Research = Blut, Blutprodukte, Impfstoffe, Gewebe, Gentherapeutika…

 ORA = Office of Regulatory Affairs

-> Food, Drug & Cosmetic Act = Produkt, bei dessen Herstellung oder Prüfungen Abweichungen von formalen GMP Vorgaben oder internen SOPs aufgetreten sind, kann als “adulterated“(= verfälscht, verunreinigt) vom  Markt zurückgerufen werden!

FDA Inspection Findings – “Form 483”

- Inspektionen = FDA-Audits können bei Unternehmen erfolgen, die außerhalb der USA ihren Sitz bzw. ihre Produktionsstätten haben, wenn ihre Produkte in den USA vertrieben, werden

- bei Lebens- & Arzneimittel ist GMP (gute Herstellungspraxis) zentrale Richtlinie zur Qualitätssicherung der Produktionsabläufe

=> Werden bei Inspektion eines Unternehmens Mängel festgestellt, so werden diese von Inspekteuren auf dem sog. Formblatt 483 (Inspectional Observations) notiert (Stufe 1).

-> zuständiger Inspekteur erstellt nach der Inspektion einen Establishment Inspection Report (EIR, Betriebsabnahmeprotokoll)

-> Werden im EIR die Abweichungen im Herstellungsprozess als wesentlich eingestuft, oder wird die Stellungnahme des Produzenten zur Beseitigung der beanstandeten Mängel als unzureichend eingestuft, so versendet die FDA ein Warning Letter (Stufe 2)

=> bei starken Abweichungen von der GMP-Konformität (GMP Compliance) oder wiederholten Verstößen ohne Korrekturmaßnahmen

-> Unternehmen hat nach Eingang des Warning Letters normalerweise 15 Werktage Zeit, schriftlich auf den Warning Letter zu antworten. In dem Antwortschreiben erwartet die FDA einen Maßnahmenkatalog zur Abstellung der im Warning Letter aufgeführten Mängel

-> Erfolgt auf den Warning Letter von dem angeschriebenen Unternehmen nach Meinung der FDA keine zufriedenstellende Antwort, so darf von dem inspizierten Produktionsstandort kein Produkt mehr für den US-amerikanischen Markt produziert werden (Stufe 3)

-> FDA kann auch alle anderen, im Audit nicht beanstandeten, Produkte des Unternehmens für die Einfuhr in die USA sperren, wenn sie Zweifel an der Art & Weise im Umgang mit den Qualitätsstandards hat.

-> durch den in den USA bestehenden Freedom of Information Act (FOIA) hat jeder US-Bürger das Recht, Zugang zu Dokumenten der Exekutive der Vereinigten Staaten zu verlangen. Aus diesem Grund werden die Warning Letters der FDA im Internet veröffentlicht.

-> diese Publizität sorgt für erheblichen Druck auf das Unternehmen, das den Warning Letter erhalten hat, bzw. generell schon im Vorfeld eines jeden FDA-Audits

Standard Arbeitsanweisung (SOP)

SOPs = sind verbindliche Arbeitsanleitungen

= sind kontrollierte Dokumente:

 - Versionskontrolle

 - Festlegung eines Gültigkeitszeitraumes

 - Regelmäßige Überarbeitung (z.B. alle 2 Jahre)

 - Änderungskontrolle

 - Formelles Genehmigungs- und Unterschriftenverfahren

 - Aufnahme in ein formelles Trainingsprogramm

Wozu dient eine SOP?

1) zur Beschreibung von wiederkehrenden Arbeitsabläufen

2) für Detaillierte und exakte Prozessbeschreibung

3) zur Standardisierung & Harmonisierung der Durchführung

4) für gleichbleibende Qualität der Durchführung

Was muss SOP abdecken?

Wichtige Regeln - SOP

1) Sätze von überschaubarer Länge

2) Infor-Gehalt, der Auffassung & Aufnahmevermögen

  des Adressaten entspricht

3) Informationen mit wenigen Worten

4) Nicht zu viele Informationen nacheinander

5) Redundanzen nur zur Verstärkung

6) Wichtig: Bildsprache, Abbildungen, Flow Charts

  verwenden !

SOP-Aufbau

Titel

SOP - Nummer

Version (Nummer & Datum)

Datum des Inkrafttretens

Verwendete Abkürzungen/Glossar

Gegenstands- & Gültigkeitsbereich

Grundlagen & Unterlagen (Referenzen)

Hintergrund

Verantwortlichkeiten & Prozesse

Flow Chart (oder Organigramm)

Archivierung / Änderungshistorie

Anlagen

Def.:

Unter Risiko versteht man im Allgemeinen das Auftreten eines unerwünschten Ereignisses, und zwar:

 - Eintrittswahrscheinlichkeit

 - Schwere des möglichen Schadens beim Eintreten

 - Entdeckungswahrscheinlichkeit

Chance = Auftreten eines erwünschten Ereignisses

Sicherheitsbewertung von Arzneimitteln

Nutzen – Risikoabwägung

= Erfolgen im Rahmen der Zulassung eines Arzneimittels & nachfolgend in der Pharmacovigilanz (Arzneimittelüberwachung – Nebenwirkungsmeldungen)

= beeinflusst von der aktuellen gesellschaftlichen Akzeptanz von Arzneimittelrisiken

= Unterschiedliche Bewertung, da:

- unterschiedliche Regionen

 - regional unterschiedliche Krankheitsbilder

 - ethnischen, religiöse, kulturelle Unterschiede bei Gesundheit, Krankheit & Arzneigebrauch

= erfolgt in 3 Stufen:

1) Feststellung des Nutzens des Arzneimittels,

2) Feststellung der Risiken (Schädlichkeit, Nebenwirkungen)

3) Abwägung der Beiden -> wenn die Bilanz der Abwägung positiv ausfällt („vertretbar“) erhält oder behält das Arzneimittel seine Zulassung

Absolute Unbedenklichkeit = betrachtet nur ein isoliertes Arzneimittel

Relative Unbedenklichkeit = betrachtet das Arzneimittel im Vergleich zur Standardtherapie

-> Möglichst objektive Bewertung durch verschiedene wissenschaftliche Disziplinen

EU GMP Leitfaden - QRM

-> In den letzten Jahren erfolgte eine stetige

 Modernisierung des EU GMP Leitfadens

=> neu eingeführten Prinzipien & Elemente:

• Qualitäts-Risiko-Management (QRM) nach ICH Q9

• Pharmazeutisches Qualitätssystems nach ICH Q10

  = Management Verantwortung & Review

=> Konsequenzen:

= Stärkere Qualifizierung, Überwachung & Kontrolle von Lieferanten von Ausgangsstoffen, Packmitteln, Materialien sowie der verwendeten Lieferketten

= Trenden von Daten & daraus abgeleitet kontinuierliche Verbesserung von Prozessen & Produktqualität

ICH = International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use

= Harmonisierung der Beurteilungskriterien von Human-Arzneimitteln als Basis der Arzneimittelzulassung in Europa, den USA & Japan

Definition QM

EU GMP Leitfaden, Teil I, Kapitel 1

Qualitätsrisikomanagement = ist ein systematischer Prozess zur Bewertung, Kontrolle, Kommunikation & Überprüfung der Risiken eines Arzneimittels zur prospektiven & retrospektiven Anwendung

= ermöglicht systematische Vorbereitung & Dokumentation von Entscheidungen

-> Damit wird ein Entscheidungsprozess auch für Dritte & zu jedem späteren Zeitpunkt transparent & erlaubt ggf. eine Neubewertung – falls die Sach- oder Erkenntnislage sich ändert. -> Bsp.: Änderungen, Abweichungen

=> Bewertung des Risikos für Qualität eines Arzneimittels & für den Patienten (z.B. durch Abweichung) erfolgt auf

 - wissenschaftlichen Erkenntnissen

 - Erfahrungen mit dem Prozessen

-> Aufwand, Ablauf & Dokumentation sind entsprechend dem Grad des Risikos zu wählen

Ablauf eines Risiko Management Prozesses

-> basiert auf Teamarbeit

 => Je nach Kultur & Erfahrung von Unternehmen, Berater oder Behörde können unterschiedliche Werkzeuge bevorzugt werden

-> Es gibt keine direkte Vorgabe, wie ein Risikomanagement Prozess durchzuführen ist

-> Es gibt aber Elemente, die immer abgedeckt werden müssen (Siehe Ablaufschema)

-> Durchführung oder der Rahmen muss in SOP beschrieben sein

 -> Es muss ein System bestehen, in dem Risikoentscheidungen dokumentiert & archiviert werden

=> auch Subprozesse:

- Änderungsantrag,

 - Abweichungsbericht

 - Reklamation von Markt …

-> unbedingt zentrales Verzeichnis! „Risikoregister“

Gemeinsame Elemente jeder Risikoanalyse

I) Methoden zur Visualisierung des Prozesses oder der Einflussparameter:

- Ishikawa Diagramm (= Ursache-Wirkungs-Diagramm)

- Process Map

- Mind Map...

II) Identifizieren möglicher Risiken in den einzelnen Prozessschritten

  - Was kann passieren?

  - Wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit?

  - Was sind die Konsequenzen?

  - Wie kann es (rechtzeitig) entdeckt werden?

  - Schwere, Eintrittswahrscheinlichkeit & Art des Effekts

III) Dokumentieren des Ergebnisses: Qualitativ oder quantitativ ;  z.B. RPN = Risikoprioritätszahl

Wichtige Elemente der Risikoanalyse

1. Entscheidung & Dokumentation (formal!) welches Risiko als akzeptabel & welches als unakzeptabel anzusehen ist

-> Kriterien sind vorab zu treffen!

2. Identifizierung möglicher Schritte zur Reduktion, falls das bewertete Risiko das Akzeptanzlevel übersteigt

3. Information über mögliche Restrisiken & ihr Akzeptanzlevel:

- Prozessbeteiligte

 - Management & Entscheidungsträger

 - Falls notwendig auch Behörden

4. Wiederholung der Risikoevaluierung periodisch oder anlassbezogen:

- z.B. routinemäßig alle drei Jahre

  - z.B. Qualifizierung

  - bei Vorkommnissen & bei Änderungen

Abweichungen (Deviations) – Schwere & Einstufung

Beispiel einer Klassifizierung von Abweichungen

=> Es gibt keine verbindliche Definition, welche Abweichung oder welcher Defekt als kritisch angesehen werden muss!

Objektivität & Bewertung

Überschätzte Risiken:

- Unbekannt oder neu

- Unsichtbar

- Krankheitsverursachend

Unterschätzte Risiken:

- Lange bekannt

- Scheinbar beherrschbar

- Ökonomischer oder sozialer Vorteil (Beispiel Doping)

- Verknüpft mit Lustgewinn/Nervenkitzel

Prospektives Risiko Management

= auf das Zukünftige gerichtet; vorausschauend

= betrachtet eine „antizipierte“ Situation: - Zukunftsgerichtet

-> Systematisches, formales Vorgehen - HACCP, FMEA, …..

Bsp.:

- Design von Anlagen, Planung von Gebäuden

 - Begründung von Qualifizierungen & Validierungen – CPPs und CQAs

 - Begründung von Probennahmeplänen oder Stabilitätsmatrices

 - Design von Methodentransfers

 - Bewertung von Methoden-  oder Verfahrensänderungen

 - Festlegung von Akzeptanzkriterien, IPKs (In-Prozess-Kontrollen), Spezifikationen

Retrospektives Risiko Management

= betrachtet eine bereits eingetretene Situation -> meist Abweichungen, Reklamationen…

= meist für einen spezifischen Fall “rückblickend” -> Ereignis fand bereits statt

-> Risiko, das aus diesem Ereignis  “prospektiv” entsteht

-> Mildern von aufgetretenen Fehlern

Bsp. für retrospektive Betrachtungen:

- Untersuchung von Abweichungen

- Bewertung von Out of Specification (OOS) Resultaten

- Bewertung von Reklamationen -> Rückrufe?

- Bewertung von Produktionsprobleme

- Generell “Root Cause Investigations“

- Entscheidung über Freigabe/Nichtfreigabe von Produkten

Wann & Wie Risiko Management betreiben?

HACCP

= Hazard Analysis and Critical Control Point

= entwickelt 1977 als systematisches Vorgehen zur Identifizierung von “critical control points” um einen Prozess zu beherrschen, ähnlich dem "Design Control“ im Medizinprodukte Bereich

= weit verbreitet in der Nahrungsmittel & Kosmetik Industrie -> Vermeidung mikrobiologischer Kontaminationen, Expertenteam

Proaktiv -> “Antizipierte” Risiken z.B. Festlegung der Punkte bei Validierung, Qualifizierung, IPC

-> Nachteile:

- Keine Priorisierung

- Alle critical control points werden gleich bewertet

FMEA

= Failure Modes and Effects Analysis = „Fehlermöglichkeits- & Einflussanalyse“

= Je nach betrachtetem Element System-, Produkt-,  Prozess- & Design

= entwickelt 1983 als Verfahren, um bekannte oder mögliche Fehler zu identifizieren, zu eliminieren oder zu minimieren

-> Meist für speziellen Anlass -> Abweichungen o.ä. = retrospektiv

-> Auch proaktiv möglich = prospektiv

-> Expertenteam "pseudo-wissenschaftlich“: Quantitative Bewertung über Risikoprioritätszahlen (RPZ)

I) Einflussfaktoren identifizieren

 - Process Mapping,

 - Mind Mapping,

 - Ishikawa- Diagramm

II) Kritische Schritte priorisieren, basierend auf

 - Erfahrung

 - Trends

 - Vorfälle

III) Auswerten & Bewerten

FMEA – RPZ (Risikoprioritätszahl)

=> Höhe der RPZ = ist ein Maß für das relative Risiko

=> Zeigt die Priorität für weitere Untersuchung bzw. andere Maßnahmen an

Ergibt sich aus den 3 Faktoren A, S und E

A = Auftrittswahrscheinlichkeit

S = Schweregrad: Fehlerart, Fehlerfolgen

E = Entdeckungswahrscheinlichkeit

-> Skalen mit ungeraden Möglichkeiten sind psychologisch nicht optimal, da keine genaue Festlegung

-> häufigere Entscheidung für den “neutrale“ Mitte

=> Je nach Höhe der Einzelfaktoren = müssen Maßnahmen zur Risikominimierung erfolgen

 I) Maßnahmen zur Verringerung der Auftrittswahrscheinlichkeit, der Schwere des Fehlers oder seiner Folgen

 II) oder Erhöhung der Wahrscheinlichkeit der rechtzeitigen Fehlerentdeckung

Qualitäts-Risikomanagement (QR) – Grundsätze

1) QR = Integraler Bestandteil des Qualitätsmanagementsystems

2) Sicherheit des Patienten ist das oberste Ziel

3) Umfang, Form(alismus) & Dokumentation des Quality Risk Management Prozesses müssen dem spezifischen Risiko angepasst sein & auf Fachwissen & Erfahrung basieren -> kein “overkill“

EU GMP Leitfaden, Teil I, Kapitel 1

1.4. Ein für die Arzneimittelherstellung geeignetes Pharmazeutisches Qualitätssystem sollte sicherstellen, dass

• (xii) Vereinbarungen getroffen sind für eine prospektive Beurteilung geplanter Änderungen & ihrer Genehmigung vor der Einführung, unter Beachtung einer behördlichen Anzeige- & Genehmigungspflicht, soweit erforderlich;

• (xiii) nach Einführung jeder Änderung eine Auswertung vorgenommen wird, um zu bestätigen, dass die Qualitätsziele erreicht wurden und dass keine unbeabsichtigte schädliche Wirkung auf die Produktqualität vorliegt

PIC/S - Dokument PI 006

PIC/S = Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme

= informeller Zusammenschluss von Arzneimittelüberwachungsbehörden aus Staaten von 6 Kontinenten

= Hauptziel: Unterstützung einer aktiven & konstruktiven Kooperation von staatlichen Stellen im Bereich der GMP–Überwachung

=> Für den Fall der beabsichtigen Änderung:

1) an einem Ausgangsstoff,

2) einem Produktbestandteil,

3) einem Ausrüstungsgegenstand,

4) der Prozessumgebung (oder der Anlage),

5) der Produktions- oder Testmethode

6) oder jeder anderen Änderung, die die Produktqualität oder Reproduzierbarkeit des Prozesses beeinflussen könnte,

… sollte es schriftliche Verfahren geben, die die dann zu ergreifenden Maßnahmen darlegen.

=> Änderungskontrollverfahren sollten sicherstellen, dass ausreichend unterstützende Daten erzeugt werden, um beweisen zu können, dass mit Hilfe des überarbeiteten Prozesses ein

I) der gewünschten Qualität &

II) den genehmigten Spezifikationen entsprechendes Produkt hergestellt werden kann.

Änderungskontrolle – PIC/S

Änderungskontrolle besteht aus:

- Informationen

- Kommunikations- & Entscheidungsprozess

- Risikobewertung = Kernelement des Änderungskontrollverfahrens

Änderungen sind:

1) grundsätzlich formell zu beantragen

 2) nach einem vorher festgelegten Verfahren umzusetzen

 3) zu genehmigen

 4) nach der Umsetzung nachzuverfolgen

Aufgaben des PIC- Systems:

I) Definitionen erstellen, welche Aktivitäten als Änderung erfasst & bearbeitet werden

II) Einheitliche Klassifizierung der Kritikalität von Änderungen:

1) Major Change

2) Minor Change

3) Like-by-like Change

III) Multidisziplinäre Bewertung der Risiken einer Änderung

IV) Festlegung von Maßnahmen zur Risikominimierung

V) Genehmigung (oder Ablehnung!) von Änderungsanträgen

VI) Überprüfung des Erfolgs einer Änderungen nach ihrer Umsetzung

Klassifizierung & Einstufung von Änderungen

-> Nicht jede Änderung ist regulatorisch relevant oder aus Sicht des GMP-Leitfadens kritisch & muss demzufolge zwingend nachverfolgt werden

-> Kritikalität einer Änderung ist nicht identisch mit ihrer regulatorischen Relevanz

-> Es gibt Minimaländerungen ohne Risiko, die trotzdem auf Grund der Zulassungsunterlagen gemeldet werden müssen

-> Es gibt kritische Änderungen, die auf Grund der Zulassungssituation nicht gemeldet werden müssen

Änderung & Behörden

Registrierungsbehörde

Typ I A = minor, Info an Behörde innerhalb von 12 Monaten – „Do and Tell“

Typ I B = minor, Info an Behörde , Umsetzung nach 30 Tagen – „Tell, wait and do“

Typ II = major, Einreichung bei Behörde, Umsetzung nach Genehmigung, 60 bis 90 Tage – „approval before implementation“

Ggf. Meldung an die Überwachungsbehörde

-> AMG §67 Allgemeine Anzeigepflicht

-> Meldung & Kenntnisnahme oder Abnahmeinspektion

Definition – Abweichung – Klassifizierung

Definition nach EU GMP Leitfaden, Teil 2:

Abweichung = Abgehen von genehmigten Instruktion oder festgelegten Standard

-> Alle Abweichungen in GMP-Bereichen wie Herstellung & Qualitätskontrolle/-sicherung, müssen umgehend gemeldet werden

EU GMP Leitfaden, Teil I

Kapitel 5, „Produktion“

1) Jede Abweichung von Anweisung & Verfahrensbeschreibungen sollte weitestgehend vermieden werden.

2) Wenn Abweichungen vorkommen, sollten sie schriftlich von einer dafür zuständigen Person, soweit angemessen in Zusammenarbeit mit der Qualitätskontrollabteilung, gebilligt werden

-> es wird nicht die Abweichung genehmigt, sondern der Bericht, bzw. die dort getroffene Entscheidung wie mit der Abweichung umzugehen ist!

Kapitel 1, “Pharmazeutisches Qualitätssystem“

1) Alle relevanten Abweichungen werden vollständig aufgezeichnet, mit dem Ziel untersucht, die eigentliche Ursache festzustellen & angemessene Korrekturmaßnahmen & vorbeugende Maßnahmen werden eingeführt;

2) Unter Verwendung von Grundsätzen des Qualitäts-Risikomanagements

3) In Fällen, in denen genaue Ursache nicht bestimmt werden kann, sollte(n) die wahrscheinlichste(n) Ursache(n) identifiziert & angegangen werden

4) Wird ein menschlicher Fehler als Ursache vermutet oder identifiziert muss dies begründet werden

5) … es muss sichergestellt werden, dass verfahrenstechnische oder systembasierte Fehler, sofern vorhanden, nicht übersehen wurden

Abweichungen - Beispiele

I) Nichteinhaltung von vorgegebenen Prozessparametern bei Herstellung oder Prüfung: falsche °C, Drehzahl, falsches Reagenz….

II) Veränderungen von Prozessen ohne Änderungskontrolle

III) Nichteinhaltung von GMP-Regeln: Beinhaltet auch fehlende oder fehlerhafte Dokumentation

IV) Verstöße gegen Angaben in den Zulassungsunterlagen: Anderer Lieferant von Ausgangsstoffen, Herstellungsorte…

V) Nichteinhaltung vorgeschriebener Umgebungsbedingungen: °C, Partikelzahl, Mikrobiolog. Monitoring, Druck, Feuchtigkeit…

Klassifizierung

= Abweichungen müssen je nach Kritikalität in Kategorien eingeteilt werden. Dazu gibt es keine bindenden Vorgaben

= unterschiedlich von Firma zu Firma!

-> Bsp.: Fehler, Incident = Vorkommnisse ohne Produktbezug

Abweichungen = Vorkommnisse, die einen Einfluss auf Produkt bzw. die Bewertung einer Charge haben können

=> Reklamationen & Rückrufe sind als Abweichungen zu betrachten -> Gilt auch für Audit-/Inspektionsbeobachtungen

• Minor = keine Auswirkung auf Qualität des Produktes

• Major = mögliche Auswirkung auf Qualität des Produktes

  = potentielle(r) Produktgefährdung/Einfluss auf die Qualität

• Critical = Deviation beeinflusst (sicher) die Qualität des Produktes = Produktgefährdung !!

Geplante Abweichung = temporäre Changes

= wenn für begrenzten Zeitraum oder eine begrenzte Anzahl von Chargen vom bestehenden Verfahren, Spezifikationen, Vorschriften, etc. abgewichen werden soll oder muss

 = temporäre Änderung müssen vor der Durchführung genehmigt werden

-> Basierend auf einer Risikoanalyse!!!!!!

-> Nur für einen vorab definierten, begrenzten Zeitraum

Unterschied Änderung – Abweichung

=> es wird nicht geplante Abweichung, sondern temporäre Changes genannt

Untersuchungen

=> Alle Abweichungen müssen gemeldet & wenn notwendig untersucht werden = “Failure Investigation“

=> Folgen für die Produktqualität & Einhaltung von GMP müssen mit einer Risikobewertung abgeschätzt & bewertet werden

Untersuchungen

= sollten innerhalb von 20 Arbeitstagen oder 30 Kalendertagen abgeschlossen werden Ú Keine Vorgaben, aber Erwartung

= müssen mit dem Ziel erfolgen, die Ursachen der Abweichung zu ermitteln:

 -> “Root Cause Investigation“: Gibt es immer nur eine einzige Ursache??

-> Menschliches Versagen – Gründe?

Die Untersuchung

1) Ursache bekannt = offensichtlicher Fehler

2) Ursache unbekannt = Fehleranalyse = beruht auf einem Vergleich von beobachteten & vergleichenden Fakten

Beobachtete Fakten:

- Was ist betroffen?

- Was ist der Fehler?

- Wo (an welchem Ort oder Objekt) tritt er auf?

- Wo am Objekt tritt er auf?

- Wann zum ersten Mal?

- Wann & wie häufig im Prozess tritt Problem auf?

- Wie sind die zeitlichen Zusammenhänge?

- Wie entwickelt sich das Problem?

Vergleichende Fakten:

- Was könnte noch betroffen sein – ist es aber nicht?

- Was könnte noch auftreten – tut es aber nicht?

- Wo könnte er noch auftreten - tut es aber nicht?

- Wann hätte es noch sein können?

- Wann könnte es noch auftreten - tut es aber nicht?

- Wie könnte es noch sein - ist es aber nicht?

CAPA - Corrective Action Preventive Action

Nachdem die Ursache einer Abweichung ermittelt wurde, müssen Maßnahmen zur

I) Correction = Korrektur

= Sofortmaßnahme, Wiederherstellung der Qualität

= Maßnahme zur Beseitigung eines erkannten Fehlers & ggf. Wiederherstellung der Qualität

II) Corrective Action = Korrekturmaßnahme = Verhinderung des Wiederauftretens definiert werden

 = Maßnahme zur Beseitigung der Ursache eines aktuell erkannten Fehlers oder einer anderen unerwünschten Situation

III) Preventive Action = Vorbeugemaßnahme

 = es muss geprüft werden ob weitere Maßnahmen zur zukünftigen Verhinderung von möglichen (noch nicht aufgetretenen) Abweichungen ergriffen werden sollten

= Maßnahme zur Beseitigung der Ursache eines möglichen Fehlers oder unerwünschten Situation

-> Vorbeugemaßnahmen sollten auch generell & unabhängig von Abweichungen ergriffen werden

 -> Effektivitätsprüfung= Wirksamkeit dieser Maßnahmen muss überwacht & bewertet werden

Abweichungsmanagement

Ziel: Dauerhaftes Sicherstellen der Sicherheit, Wirksamkeit, Qualität

… nicht nur der betroffenen, sondern auch anderer & zukünftiger Chargen des gleichen Produktes

… & anderer möglicherweise betroffener Produkte gleicher oder ähnlicher Prozesse

Schritte im Abweichungsmanagement

1) Erkennen einer Abweichung oder Nichtkonformität

2) Meldung (Papierbasiert/ elektron. System) = Dokumentation & Vorbewertung durch Fachabteilung (initiale Risikoeinschätzung)

3) Produkteingrenzung

4) Durchführung einer Sofortmaßnahme (Korrektur), falls möglich Untersuchung & Ursachenfindung Ú Experten vor Ort!

5) Definieren einer Korrekturmaßnahme, um das Wiederauftreten zu verhindern à Corrective Action

6) falls erforderlich zusätzlicher Vorbeugemaßnahmen Preventive Action -> CAPA

7) Zuweisung der CAPA(s) an den/die Verantwortlichen zur Umsetzung oder Implementierung mit einer Zeitvorgabe/ Zieldatum (engl. Due Date)

8) Implementierung der Korrekturmaßnahme & falls erforderlich der zusätzlichen Vorbeugemaßnahme

9) Definition der Effektivitätsprüfung (EC = effectiveness check)Ú Wie, durch welchen messbaren Parameter? Wann?

10) Abschluss & Management Review, PQR = Product Quality Report

Schwierigkeiten im Abweichungsmanagement

I) Problem wird ungenau beschrieben: Wird Problem nicht klar, komplett & detailliert beschrieben, kann es kaum gelöst werden

II) Das Symptom ist nur Startpunkt der Untersuchung:

1) Erste Frage “Was genau“? -> nur die Uhrzeit?

2) Zweite Frage “Warum“?

3) Immer weiter hinterfragen (5W Methode)

=> Es wird häufig viel Zeit verschwendet, um Symptome zu beseitigen, anstatt das eigentliche Problem zu lösen (z.B. zusätzliche Kontrolle statt Ursache beseitigen)

-> “Heftpflaster“ statt Problemlösung

Bericht & Dokumentation - Abweichungsmanagement

=> Erwartung der Behörden klar & strukturiert

  - Beschreibung

  - Sofortmaßnahme(n)

  - Untersuchung (Ursachenanalyse)

  - Beschreibung der Auswirkungen

  - weitere Maßnahmen zur Herstellung v. Qualität

  - Abschließende Bewertung/Risikoeinschätzung

  - Entscheidung

  - Festlegung von CAPA(s)

=> Verständlich & nachvollziehbar

 - für fachlich kompetente, aber nicht beteiligte Dritte

 - auch nach mehreren Jahren

=> Verweise auf weitere Dokumente mit Details sind möglich

• Analysenergebnisse, Untersuchungsberichte, Risikoevaluierungen

• müssen im Bericht klar referenziert werden & ggf. zugänglich sein (z.B. Bericht in Englisch, Rohdaten in Deutsch)

Abweichungen, “CAPA“ & Change Control

Definitionen

Internes Audit = Interne Überprüfung auf Einhaltung von GMP durch qualifizierte Mitarbeiter oder externe Experten

Kundenaudit = Überprüfung von Lieferanten/ Dienstleister durch qualifizierte Mitarbeiter des Auftraggebers oder durch externe Experten

= Überprüfung vertraglicher Vereinbarungen & GMP

Behördeninspektion

= Regelmäßige Überwachung durch zuständige Landesbehörden - ca. alle 2 Jahre oder bei Anlass

= Überwachung durch ausländische Behörden falls kein Abkommen zur gegenseitigen Anerkennung der Behördenaudits besteht (MRA)

Staatliche Überwachung – Inspektion

=> Einhaltung der rechtlichen Vorgaben & GMP Leitlinien wird durch Inspektionen überwacht

=> Gilt nur für Tätigkeiten, für die eine Herstellerlaubnis oder Importerlaubnis (“MIA“) vorgeschrieben ist

• In EU/EEA nur für Herstellung & Import von Arzneimitteln

• In Deutschland zusätzlich für die Wirkstoffe, für die eine Herstellungserlaubnis benötigt wird:

  = Wirkstoffe, die menschlicher, tierischer, mikrobieller Herkunft sind oder die auf gentechnischem Wege hergestellt werden

  = Andere zur Arzneimittelherstellung bestimmte Stoffe menschlicher Herkunft, Testsera oder Testantigene

  = Auch für die Herstellung von Wirkstoffen -> Delegierte Verordnung (EU) Nr. 1252/2014 – GMP für APIs

  = Tätigkeiten müssen nach §67 des Arzneimittelgesetzes (AMG) angezeigt werden & unterliegen der Überwachung §64 AMG.

Selbstinspektion

= Intern durchgeführtes Qualitätsaudit, um die Verwirklichung & Wirksamkeit des Qualitätssicherungssystems sowie die Befolgung der Verfahrensanweisungen (Arbeitsanweisung) zu verifizieren

= ist Teil des Qualitätssicherungssystems und muss regelmäßig erfolgen, um die Anwendung & Beachtung der Regeln der Guten Herstellungspraxis zu überwachen & um Vorschläge für evtl. notwendige Korrekturmaßnahmen zu machen .

AMWHV §11 Selbstinspektionen & Lieferantenqualifizierung                                    

 (1) … müssen regelmäßig Selbstinspektionen nach einem im Voraus festgelegten Programm durchgeführt werden. Über die Selbstinspektionen & anschließend ergriffenen Korrekturmaßnahmen müssen Aufzeichnungen geführt & aufbewahrt werden.

-> Müssen die Aufzeichnungen in einer Inspektion vorgelegt werden?

= Gentleman Agreement – nein

= Aber Nachweis, dass Selbstinspektionen durchgeführt wurden -> Warum? = zum Nachweis & Transparenz bei Problemen

Selbstinspektion

EU GMP Leitfaden - Teil I, Kapitel 9

Selbstinspektionen

= um Anwendung & Beachtung von GMP zu überwachen & Vorschläge für Korrekturmaßnahmen zu machen

= für alle GMP unterworfenen operativen & formalen Tätigkeiten & deren Dokumentation

1) … in regelmäßigen Abständen = Risikobasiert!

2) … nach einem im Voraus festgelegten Programm

3) … unabhängig von einem oder mehreren beauftragten Experten des Unternehmens

-> Alle Selbstinspektionen sind zu dokumentieren

-> Berichte müssen alle während der Inspektion gemachten Beobachtungen & Vorschläge für Korrekturmaßnahmen enthalten

-> Über die anschließend ergriffenen Maßnahmen sind ebenfalls Aufzeichnungen zu führen.

-> CAPA-System!

=> Keine Vorgaben zur Frequenz! -> WHO „mindestens einmal jährlich“

=> Wichtig – Experte, es muss nicht immer nur formal durch die QS durchgeführt werden

-> externe Sachverständige können ebenfalls hilfreich sein

Trend - Qualitätsmängel (Inspektionen)

= Verlangt wird eine Trendbetrachtung u.a. im EU GMP Leitfaden -> Kapitel 6 „Qualitätskontrolle“

= Berichte über Qualitätsmängel sollten überprüft & Trendanalysen regelmäßig durchgeführt werden …

= Einige Daten (z. B. Testergebnisse, Ausbeuten, Umgebungskontrollen) sollten so aufgezeichnet werden, dass Trends ermittelt werden können.

 z.B. für:  - Umgebungsmonitoring (Lager, Produktion): Mikrobiologisch / Temperatur/ Feuchte…

=> Alle Out of Trend (OOT) Ergebnisse / Daten, die außerhalb der Spezifikation liegen, sollen angesprochen & untersucht werden

Kapitel 1, EU GMP Leitfaden = Qualitätsmanagement, Produktqualitätsüberprüfung, z.B. bei Stabilitätsstudien

=> Trendbetrachtung bei:

1) Ergebnissen der Produkte

2) Ausgangsstoffen

3) In-Prozess-Kontrollen (IPKs)

4) Monitoring

Trend - Beispiele

1) Erhöhung eines Abbauproduktes in einer Stabilitätsstudie

2) Einzelner Wert aus einer Kampagne, der sich signifikant von den übrige unterscheidet

3) Erhöhte oder verlangsamte Frequenz von Ereignissen wie:

 - Alarme wegen Unterschreitung der Druckdifferenz zwischen Produktionsräumen & Korridor

 - Überschreiten der Warngrenzen im mikrobiologischen Monitoring

 - Anzahl Abweichungen in einem Produktionsteil

 - Anzahl Reklamationen

 - Anzahl beanstandeter Lieferungen von Ausgangsstoffen

Prozessregelkarten

1) Mittelwertregelkarte (Shewhart Plot)

2) Sprung

3) Periodizität

4) Trend

PQR - „Produktqualitätsüberprüfung“

PQR = verpflichtende produkt- & prozessbezogene Bewertung für pharmazeutische Produkte gemäß den cGMP-Anforderungen der Aufsichtsbehörden

= soll belegen, dass die vermarkteten Produkte durchgängig nach vorgegebenen Qualitäts-, Sicherheits- & Wirksamkeitsstandards produziert & kontrolliert wurden & die Patienten ein qualitativ hochwertiges, sicheres & wirksames Produkt erhalten haben.

= ist Teil des Qualitätsmanagementsystem

= ermöglicht:

1) Prozessleistung & Produktqualität retrospektiv zu bewerten &

2) Eignung aktueller Prozesse und Spezifikationen zu verifizieren.

-> Auf Basis von Trendanalysen können daraus prospektiv Verbesserungsmöglichkeiten identifiziert werden, z.B. Änderungen an Produktspezifikationen, an Produktions- oder Prüfverfahren

PQR - „Produktqualitätsüberprüfung“

EU GMP Leitfaden, Teil I, Kapitel 1

= Eine dokumentierte periodische Qualitätsüberprüfung erfolgt regelmäßig oder kontinuierlich

= in der Regel jährlich für alle zugelassenen Arzneimittel, einschließlich derjenigen für den Export -> abhängig von der Anzahl der Chargen (Menge)

= PQR ist den Aufsichtsbehörden auf Anfrage zugänglich zu machen

-> Bewertung erfolgt durch Berücksichtigung der vorherigen Bewertungen, d.h. unter Beachtung aller möglicher Trends

-> Graphische Darstellungen sind zu bevorzugen!

OOS = Out-of-Specification Results

= Ergebnis, dass außerhalb der definierten Akzeptanzkriterien liegt, die in offiziellen Arzneibüchern  und/oder in Dokumenten einer Firma festgelegt sind.

PQR - „Produktqualitätsüberprüfung“

EU GMP Leitfaden, Teil I, Kapitel 1

Zu bewertende Punkte

1) Ausgangsstoffe und Verpackungsmaterialien, vor allem solche, die aus neuen Quellen bezogen werden

2) Kritische In-Prozesskontrollen & Ergebnisse der Fertigproduktprüfungen

3) Überprüfung aller nicht konformer Chargen & OOS Ergebnisse

4) Überprüfung aller signifikanter Abweichungen und Korrekturmaßnahmen

5) Änderungen am Prozess oder Analysenverfahren

6) Alle genehmigte/ abgelehnte Änderungen im Zulassungsdossier (auch im Ausland!)

7) Daten der ongoing Stabilitätsprüfungen

8) Reklamationen, Rückrufe…

PQR - „Produktqualitätsüberprüfung“

Ziele des PQR

1) Überprüfung:

- Reproduzierbarkeit der bestehenden Prozesse

- Angemessenheit der aktuellen Spezifikationen für Ausgangsstoffe & Fertigprodukte

2) Ermittlung etwaiger Trends

3) Identifizierung von Verbesserungspotentialen zu Produkten & Prozessen.

4) Erkennung möglicher vorbeugender Maßnahmen oder notwendiger regulatorischer Änderungen/ Variationen

Lieferantenqualifizierung

EU GMP Leitfaden, Teil I, Kapitel 2

= Verantwortlichkeiten für das Lieferantenmanagement:

 Leiter der Herstellung & Leiter der Qualitätskontrolle sowie falls vorhanden der Leiter der Qualitätssicherung, haben einige gemeinsame Verantwortlichkeiten

-> Je nach nationalen Regelungen können dies sein:

1) Genehmigung & Überwachung von Materiallieferanten;

2) Genehmigung & Überwachung von Lohnherstellern oder anderen Lieferanten von GMP Tätigkeiten

Schlüsselpositionen, Kap. 2:

- Schlüsselpositionen sollen mit Vollzeitbeschäftigten besetzt werden

- Leiter der Herstellung & der Qualitätskontrolle müssen voneinander unabhängig sein

- In großen Unternehmen kann es notwendig sein, ein eigenständigen Leiter der Qualitätssicherung zu bestimmen

Wirkstoffe – EU GMP Leitfaden, Teil I, Kap.5

1) Rückverfolgbarkeit der Lieferkette & die damit verbundenen Risiken sollten ausdrücklich bewertet & regelmäßig nachgeprüft werden

2) Aufzeichnungen über die Lieferkette & Rückverfolgbarkeit müssen für jeden Wirkstoff verfügbar sein

3) Es sollten Audits bei den Herstellern & bei Vertreibern der Wirkstoffe durchgeführt werden

-> Durch den Inhaber der Herstellungserlaubnis oder durch einen beauftragten Dritten

Auditbericht

= muss eine vollständige & klare GMP-Bewertung enthalten

= Potentielle Kreuzkontamination durch andere Materialien müssen beachtet werden.

= sollte vollständig widerspiegeln, was während des Audits getan & gesehen wurde

= Alle erforderlichen Korrektur- & Vorsorgemaßnahmen sollten umgesetzt werden.

Hilfsstoffe – EU GMP Leitfaden, Teil I - III

• Hilfsstoffe & ihre Hersteller oder Lieferanten sollten angemessen kontrolliert werden (Packmaterialien Analog)

• Angemessen abgeleitet aus einer formalen Risikobewertung

• Audits sind nicht verpflichtend -> Notwendigkeit sollte auf Basis einer Risikobewertung abgeschätzt werden

Formalisierte Risikobewertung für Hilfsstoffe

= “GMP” für Hilfsstoffe

=> Risikoevaluierung muss folgende Informationen berücksichtigen; für jeden einzelnen Hilfsstoff von jedem einzelnen Hersteller:

1) Art & Struktur

2) Risiken für Qualität, Sicherheit & Funktion

3) Quelle — tierisch, mineralisch, pflanzlich oder synthetisch usw.

3) Art des fertigen Arzneimittels und Darreichungsform

4) Menge & Funktion des Hilfsstoffs im fertigen Arzneimittel

=> Ergibt Risikoprofil von Hersteller und Lieferkette

=> Daraus folgend soll eine fortlaufende Überwachung durchgeführt werden

Lieferantenqualifizierung

• Audits sind verpflichtend für: Wirkstoffe & kritische Hilfsstoffe & kritische Packmaterialien.

• In allen anderen Fällen kann Art der Lieferantenqualifizierung vom Pharmazeutischen Unternehmer festgelegt werden

  => Basierend auf eine Risikobewertung

• Risiko & Qualifizierungsaufwand sind u.a. abhängig von:

  1) Darreichungsform (Applikation)

  2) Pharmakologischer Wirkung

  3) Dosis der hergestellten Arzneimittel

  4) Produktpaletten & Qualitätssystem des Lieferanten

  5) Supply Chain