V3 Rezeptor Tyrosin Kinasen

• PDGF (Platelet-derived growth factor) Wachstumsfaktor

  • lockt Fibroblasten an (Wundheilung)

  • Stimuliert Proliferation

• EGF

  • Ursächlich für dramatischer änderung der Zellform

  • Zytoskelett rearrangement

• schnellerer Glukose transport

• Verlust von Kontakt inhibition

• Wachsen unabhängig von Verankerung

• Bilden Tumore

SRC

• Kinase

• transferriert Phosphat auf Substrat

• besitzt >99% Threonin oder Serin

• <1% -> Tyrosin

  • Phospho-Tyrosin -> deutet auf Transformierte Zellen hin

  • SRC Kinase ist eine Intrazellulares Protein

• SRC und EGFR zeigen Homologe regionen

• Menschliche Genom codiert >50 RTKs

  • Mutiert in Krebs

• Ligandbindung -> Formierung von Homo/Heterodimer oder zur Konfermationsänderung

  • Dimerischer Ligand: PDGF

  • 2 monomerische Liganden: EGF

EGF Moleküle binden an dimerisierte RTK -> transphosphorylierung

• Mutation

  • Liganden unabhängige Aktivierung

• Überexpression

  • Hyperreaktion auf niedrige Konzentrationen Massenwirkungseffekte treiben spontane Rezeptordimerisierung an

• Genfusionen zur Dimerisierung

  • Bcr/Abl (Philadelphia Chromosom)

• Autokrine Growth factor (GF) expression

  • hier gezeigt parakrine Aktivierung

• Blockierung von RTK Endozytose

• Blockierung von RTK Ubiquitinylierung und Abbau

• Transkriptionelle Induktion von Genen

  • Serum-Notstand -> G0 ruhend

  • Restimulation -> Geninduktion

    => Immediate early genes (IEGs)

    • Gene

      • β-Aktin

      • Tropomyosin

      • Fibronektin

      • Glukosetransporter

• Erhöhte Proteinsynthese

  • delayed early genes (DEGs) -> Proteinsynthese

    • Zuerst transkription -> TKs -> Expression von weiteren Genen

• rearrangement vom Zytoskelett

• Induktion von Zellbeweglichkeit

• Blockierung von Apoptose

• RTKs aktiviert Ras Protein

• MAP-Kinase-Kinase-Kinase

• MAP-Kinase-Kinase

• MAP-Kinase

• Proteinaktivierung

  • beeinflussen die Proteinaktivität

  • beeinflussen die Genexpression

• Ras•GDP = Inaktiv

  • GEF

• Ras•GTP = aktiv

  • GAP

Krebs

• Pankreatischer Krebs (90%)

• Papillary thyroid cancer (60%)

• Colon cancer (50%)

• NSCLC (30%)

Identifizierung in Drosophila

• sevenless (sec) kodiert für RTK

  • Homolog zu FGF Rezeptor

• bindet Boss (Bridge of sevenless)

• aktiviert SOS (Son of sevenless) = Ras-GEF

  • Signalweg: RTK -> Shc (Adaptorproteine) -> Grb2 -> SOS -> Ras

• verschiedene Signalwege

• Grb2 bindet an phosphorylierte TRK -> bindet SH3 und aktiviert SOS

• SH2 (Shc) bindet an TRK -> bindet an Grb2 + SH3 -> SOS

Ras

• Raf (MAPKKK) (Mitogen-aktivated protein kinase (MAPK)

  • MEK (MAPKK)

  • Erk1 or 2 (MAPK)

    • Effekt

      • Regulation Translation

      • Shuffling of TF in Nukleus

      • Chromatin Remodelierung

• PI3K

  • PIP3

    • Rho-GEF

    • Akt/PKB

      • Bad inhibition of apoptose

      • mTOR

      • GSK

      • FOXO

• Ral-GEFs

  • RaIA

  • RAIB

• Melanoma (70%)

• Papillary thyroid cancer (50%)

• Colon cancer (10%)

• PI3K

• Lipid Kinase: PH Domäne bindet PIP3

• Nicht nur Kinase Kaskade

• Phosphatidyl-inositol (PI) -> PI-diphosphat (PIP2)

  • PIP2

    • -> PIP3 (3,4,5 Triphosphat)

    • -> Phospholipase C (PLC) -> Diacylglycerol (DAG) + IP3

  • PIP2 -> durch PI3K -> PIP3 bindet PH Domäne von Akt/PKB -> PDK1, PDK2

PKB/AKT ->

• Blockiert Apoptose (Überleben)

• Fördert Wachstum und Proliferation

• Angiogenese

• Metabolism

• Differenzierung

• beeinflusst verankerungsunabhängige Wachstum

  • Invasion + Metastasen