1. Vorlesung

Eine Substanz, die im Körper eine (pharmakologische) Wirkung hervorruft

Ein Arzneistoff ist ein Wirkstoff, der im oder am menschlichen oder tierischen Körper zur Heilung

= Medikament

Zur Anwendung bei Mensch oder Tier werden Arzneistoffe in Kombination mit einem oder mehreren Hilfsstoffen in geeignete Zubereitungsformen (Formulierungen) gebracht

• Drogen oder Arzneidrogen sind haltbar gemachte Teile von Pflanzen, Pilzen, Tieren oder Mikroorganismen und werden meist zur Herstelllung von AM verwendet

• Rauschdroge, Rauschmittel, Rauschgift: führen zu einem veränderten Bewusstseinszustand

Kenntnisse und Verständnis über grundlegende Prinzipien

L= Liberation (Freisetzung)

A= Absorption (Resorption)

D= Distribution (Verteilung)

M = Metabolisation (Metabolismus)

E = Excretion (Exkretion)

Intravasale Verabreichung , wie Intravenös oder Intraarteriell

—> Arzneistoff gelangt direkt in die Blutbahn

intravenös:

• Venöses Blut fließt zum Herzen hin

• Verdünnung des Arzneimittels

intraarteriell:

• Arterien verkleinern sich in Arteriolen

• Am Applikationsort eine hohe Konzentration an AS —> Toxische Wirkungen am Applikationsort

• wichtig bei Röntgenkontrastmittel/Zytostatika

• Transfer eines AS in vom ORt der Freisetzung in die Blutbahn

• Arzneistoff muss gelöst sein

• Resorption ist immer dann wichtig, wenn der Arzneistoff nicht direkt in die Blutbahn injiziert wird

• intramuskulär

• transdermal

• subkutan

• intravenöse

• sublingual

• bukkal

• oral

• inhalativ

• rektal

• Phospholipiddoppelmembran, in die Proteine eingebettet sind

  • integrale Membranproteine

  • Rezeptoren/Transmembranproteine

• Phospholipide sind amphiphil

  • außen: polar, hydrophil

  • innen: apolar, lipophil

• lagern sich im wässrigen Millieu automatisch zu Doppelschicht

• Hydrophobes inneres der Phospholipidmembran = schwer durchdringende Barrriere

—> brauchen Transportgradienten

• Diffusion (lipophile M)

• Filtration (Poren)

• Erleichterte Diffusion (Transportproteine)

—> Energie in Form von ATP notwendig

• Aktiver Transport

• Endozytose

  • Pinozytose: AS ist gelöst. Vesikel nimmt Lösung mit AS auf

  • Phagozytose: Vesikelbildung

Funktioniert auch ohne das Vorhandensein eines Konzentrationsgefälles

• entlang eines Konzentrationsgradient

• für lipophile Moleküle

• hohe Transportrate

• für Digoxin, Chloramphenicol

• entlang eines Konzentrationsgradienten

• für kleine hydrophile Moleküle

• sehr geringe Transportrate

• für Mr 150-200 aus dem Dünndarm (Porengröße 0.3-0.8mm)

• mithilfe eines Transporters entlang eines Konzentrationsgradienten

• für Molkeüle mit Affinität zum Carrier

• geringe Transportrate

• va. bei der Exkretion von Pharmaka (Hepatozyten, Nierentubulussystem)

  
  

• Stoffwechselenergie

• für größere Moleküle

• Geringe bis mittlere Transportrate

• va. bei der Exkretion von Pharmaka (Hepatozyten, Nierentubulussystem)

• Stoffwechselenergie

• für größere Moleküle

• sehr geringe Transportrate

• für einige Makromoleküle wie Insulin, monoklonale Antikörper gegen TNFa

• entlang eines hydrostatischen oder osmotischen Gradienten

• geringe Transportrate

• relevant bei renale Exkretion eines Pharmakons durch Glomeruli

• bestimmung des Verteilungskoeffizienten im in-vitro Testsystem

• VK= Cl/Cw

Tubocurarin: 0,008

Morphin: 5

ASS: 17

Penicillin V: 110

—> je höher der Verteilungskoeffizient, desto besser ist die Löslichkeit in der zuerst bezeichneten Phase

• Lipinski´s rule of 5: log P* =-0,4- (+5,6)

• 
  

• Anreicherung im Fettgewebe

• Permeation der BLut-Hirn Schrankw.

schlechte Löslichkeit in der wässrigen Phase bedeutet: Arzneistoff flutet leichter aus dem Blut ins Gehirn, so dass der wirkeintritt schneller erfolgt

zunehmende Ionisation verringert die lipophilen Eigenschaft stark

Arzneistoffe sind nur im nicht-ionisierten Zustand ausreichend lipidlöslich

Atropin

• ist im unpolaren Zustand ausreichend lipophil um zu diffundieren

Parasympatholytikum (Muscarin-Antagonist)

• Narkoseprämedikation

• Antidot

• bei Koliken im GIT, Gallen- und Harnwege

• Lokal: Mydriasis

Mögliche zentralnervöse Symptome:

• Unruhe, Erregung

• Halluzinationen

• Sprachstörung

• Verwirrtheit

• Krämpfe

  
  

• —> keine Zentralen Nebenwirkungen: Atropin überwindet die Blut-Hirnschranke nicht

• schlechte Resorption: lokale Indikation bei Asthma bronchiale

Henderson-Hasselbalch Gleichung

• Säuren: hoher Ionisationsgrad bei hohem pH

• Basen: hoher Ionisationsgrad bei niedrigem pH

• je näher pKa an pH: umso mehr ist ein Gleichgewicht zwischen ionisiertem und nicht ionisierten Zustand vorhanden

• pKa = 3,4

• intrazellulär liegt ASS deprotoniert vor und kann nicht durch die Zellmembran diffundieren

• reichert sich in Epithelzellen an: sitzt in der Ionenfalle

• ungelandene Form kann sich wegen Vh: 1:250 über die Membran verteilen und steht mit protonierter Form in Epithelzelle im GGW

• Intrazellulärer pH: 7,1: ASS ist deprotoniert aber geladen und kann nicht durch Membran diffundieren

Führt aufgrund der Ionenfalle seine pharmakologischen Wirkungen in der Epithelzelle aus

• starke Prostaglandinsyntehesehemmung

• reduzierte Thromboxansynthese

• intrazelluläre Schädigung

• Schädigung der Epithelzellen

• Ulzera und Blutungen

—> reversibel

die Substanz gelangt in die Blutbahn, um den eigentlichen Wirkort erreichen zu können

Arzneistoffkonzentration ist nur im Bereich des Applikationsortes ausreichend hoch

(am Applikationsort resorbierte Menge zu gering für eine systemische Wirkung)

Resoptionsgeschwindigkeit = Aufnahme von Substanzmenge /Zeit

bestimmt Maximum und Intensität der Wirkung

Resorptionsquote (%) = (Resobierte Substanzmenge/zur Resoprion verfügbare Substanzmenge) x 100

Galenik, Dosis, Konzentration

+ geringe Molekülgröße

+ mangelnde Polarität

+ gute Fettlöslichkeit

• Epithelzellen an Resorptionsfläche

• Resorptionsfläche (möglichst groß)

• Kontaktzeit mit der Resorptionsfläche

• pH wert am Resorptionsort

• Durchblutung am Resorptionsort

  • Aufrechterhaltung des Konzentrationsgradienten

  • je stärker, desto schneller der Abtransport, höheres Konzentrationsgefälle

oft von individuellen Faktoren wie Konstitution, Alter … bestimmt

• nicht invasiv

• ausreichend hohe Konzentrationen im Blutplasma

• hohe Compliance

• häufigte und wichtigste Applikationsform

• pH 5-7

• 5-60s

• 0,02m^2

• sehr gut durchblutet

• Formulierung löst sich auf (Ausnahme: Magensaftresistente)

• pH1-3

• 0,5- 4 h

• 0,2 m2

• gering durchblutet

• Hauptresorptionsort

• pH 6-7,5

• 2-4h

• 100-200m2

• sehr gut durchblutet: AS Lösung verteilt sich in dünner Schicht auf Haut

• pH 5,5-7

• 5-70 h

• 0,5-1 m2

• gut durchblutet

• Art der Formulierung (magensaftresistenz, Kapsel, Tropfen, Saft, Brause, Matrixtablette, Retardtablette)

• physikochemische Eigenschaften

• Funktionszustand des GIT

  • pH Wert im Magen und Dünndarm

    • säurestabile mit pKa 2-6 im Magen

    • Zerstörung säurelabiler

  • Verzögerung Motilität des Speisebreis

    • Medikamente, Nahrung

    • Bildung schwer löslicher Chelate (Ca2+ bildet mit AS einen Chelatkomplex)

    • Verbesserung der Resorption sehr lipophiler Arzneistoffe (Griseofulvin)

      • Antibiotika/Vit D müssen mit fettreicher Nahrung aufgenommen werden

• verminderte Resorptionsgeschwindigkeit

• kleineres Maximum des Plasmaspiegels

  • Gleichzeitig mit Magenentleerung

• geringere Intensität der Wirkung

  
  

• verzögerter Wirkeintritt

• kürzere Wirkdauer

• geringere Intensität der Wirkung weil schlechtere Resorption

• häufig wird die minimale wirksame Konzentration nicht erreicht

Transport des Arzneistoffs über P-Glykoprotein (MDR-1) Transporter (ABC- Transporter) zurück ins Darmlumen

bsp: CYP- Enzyme

= intestinale Sekretion von Arzneistoffen nach peroraler Applikation

• ein Teil der Metabolite tritt ins Blut über

• anderer Teil geht zurück ins Darmlumen via P-Glykoprotein-Transporter

für die sehr niedrige orale Bioverfügbarkeit mancher Arzneistoffe (Digoxin, Verapamil, Ciclosporin)

• Erwünschter lokaler Wirkung im unteren Dickdarm

• Erbrechen oder Krampfanfällen

• Wenn p.o. schwierig (babys kleinkinder)

• Unvorhersehbaress Ausmaß der Resorption

  • Kleine Resorptionsfläche (0,06m2)

  • Füllzustand, Defäkation

• Wesentlich geringere Resorption als p.o.

• ungeeignet für AS mit geringer therapeutischer Breite

• Umgehung des Pfort-Ader-Systems möglich

  kein 1st Pass Effekt

• ja nachdem wie tief Suppositorium appliziert wird unterschiedliche Aufnahme

• wenn nur resorption in unterer/mittlerer Hämorrhoidalvene wird der AS nicht über Pfortadersystem zur Leber transportiert und nicht im ganzen Körper verteilt

• wenn Resorption in die oberen Hämorrhoidalvenen wird es in den Pfortaderkreislauf transportiert und über Leber, Hohlvene, Herz in den ganzen Körper transportiert

• pH: 7,4-8.0

• 0,4-0,7 m2

• gut durchblutet

• volatile Substanzen oder Gase

• Fein verteilt als Aerosol, Größe der Teilchen bestimt, wo AS wirkt

  • >10µm: obere Atemwege

  • 2-10µm kleine Bronchien, Bronchiolen

  • <2µm in Alveolen

  
  

• Lokal: als Aerosole z.B. Therapie des Asthma bronchiale

• Systemisch: sehr rasch (wie i.v.): Inhalationsnarkotika (sehr lipophil: schnelle resorption

• Stoffaustausch an der Alveolarmembran

• große Alveolarfläche (80-100m2)

• starke Durchblutung

• kurze Diffusionswege durch dünne Grenzschicht —> rasche Wirkung

• bildet geschlossene lipophile Barriere

  • durch unverhorntes, mehrschichtiges Plattenepithel

  • dadurch Kontinuierliche Phospholipidbarriere

• direkt in venösen Schenkel des systemischen Kreislaufs

• sehr schneller Wirkeintritt

lokal: Wirkung in der Mundhöhle/Rachen

systemisch: Notfallsituationen (Glycerolnitrat bei Angina Pectoris)

Fläche: 0,02 m2

• lokal: Schleimhautabschwellend

• systemisch: resorption von Peptiden (Desmopressin, Oxytocin) gelangen aufgrund der geringen Barriere über den Riechnerv uns ZNS

lokal:

• Arzneistoff muss in die Haut eintreten

• Behandlung von Sonnenbrand, Hautausschlägen, Wunden, trockene Haut

systemisch:

• transdermale therapeutische Systeme (Nicotin, Fentanyl)

aus einer lipophilen Formulierung aber nicht sehr tief in die Haut ein

aus einer hydrophilen Formulierung tritt er gar nicht in die Haut ein

aus einer hydrophilen und tritt dann tief in die Haut ein

aus einer lipophilen möchte ein lipophiler AS nur ungern raus und resorbiert folglich nur wenig

• Haut bildet eine geschlossese lipophile Barriere durch mehrschichtiges verhorntes Plattenepithel

• kontinuierliche Phospholipidbarriere

• Lokale Durchblutung

  • Muskulatur/Peritonuem gut durchblutet: schnelle Resorption (Notfallmaßnahme)

  • Unterhautgewebe schlecht durchblutet: langsame Resorption

• Löslichkeit des AS

• Eigenschaft des AS

  • lipophil: rasch durch Diffusion

  • klein, hydrophil: rasch durch Aquaporine

• Verzögerung der Resorption

  • Zugabe von Adrenalin (lokale Vasokonstriktion)

  • schwer lösliche Arzneiformen (slow-release Formen)

• Formulierung

• Distanz zu Blutgefäßen

• Durchblutung am Resorptionsort

• 1st Pass Effekt

Die Parenterale Applikation durch Umgehung des GIT

wie rasch ein AS resorbiert wird und damit, wie schnell eine Arzneistoffwirkung nach Applikation einsetzt

• intravenös

• intramuskulär

• subkutan

• peroral