Zusammenfassung

• Beeinflussung der Wirksamkeit eines Medikaments durch die Arzneiform -> Wirkung ist abhängig von der Verteilung des Arzneistoffs im Organismus

• Lehre vom Zusammenhang zwischen den chemischen und physikalischen Eigenschaften von Arzneistoffen und Hilfsstoffen sowie ihrer Darreichungsform und deren biologischen Effektivität in einem lebenden Organismus

• Fluid-Mosaik-Modell: Lipiddoppelmembran mit eingelagerten Proteinen

• Epithelien: zuständig für den Transport in Organe -> bedecken innere und äußere Oberfläche des Organismus und sind die entscheidende Barriere

• Phospholipide: polare (hydrophile) Kopfgruppe und apolarer (hydrophober) Schwanz -> bilden die Lipiddoppelschicht durch hydrophoben Effekt

• Proteine: peripher (an der Oberfläche) oder integral (durchziehen mit hydrophoben Regionen die Membran), können Zuckerreste an der Oberfläche haben (Glykokalix, längere Ketten für Interaktion mit anderen Zellen)

• Cholesterol: verknüpft Phospholipide und macht Membran rigider und undurchlässiger

• basolaterale Membran -> verbunden z-B- mit Blutkapillaren

• apikale Membran (zum Lumen hin) -> Mikrovilli zur Oberflächenvergrößerung

• tight junctions und Desmosomen: verbinden Zellen und sind Diffusionsbarriere

• Intrazellulär: 140 mM

• Extrazellulär: 5 mM

• Intrazellulär: 5-15 mM

• Extrazellulär: 145 mM

• Intrazellulär: 30 mM

• Extrazellulär: 1-2 mM

• Intrazellulär: 1-2 mM

• Extrazellulär: 2,5 - 5 mM

• Intrazellulär: 4 mM

• Extrazellulär: 110 mM

• Häufigster Aufnehmeweg von Molekülen

• Moleküle bewegen sich aufgrund ihrer thermischen Energie vom Ort hoher Konzentration zum Ort niedriger Konzentration

• polare Moleküle bewegen sich in unpolarem Medium langsam (z.B. Salicylsäure in Paraffin)

• 1. Fick’sches Gesetz -> Fluss ist proportional zum Konzentrationsgradienten entgegen der Diffusionsrichtung -> wieviele Teilchen bewegen sich pro Zeiteinheit durch eine Flächeneinheit senkrecht zur Diffusionsrichtung

• Brodies Resorptionsprinzip/pH-Verteilungshypothese

• bezieht sich auf gastrointestinale Absorption von Arzneistoffen

• Membran wirkt hierbei als Lipid-Sibe-Barriere -> nichtionisierte, lipophile Arzneistoffe passieren bevorzugt!

• pH-Werte im Gastraintestinaltrakt: Magensaft ~2 -> Darm ~7-8

• Arzneistoffe haben funktionelle Gruppen die über die Darmstrecke unterschiedlich geladen sind -> saure Arzneistoffe werden im Magen resorbiert (da sie dort ungeladen sind) -> basische Arzneistoffe werden

  im Darm resorbiert (sind im Magen protoniert)

• wassergefüllte Poren durch die hydrophile Substanzen transportiert werden können -> bedingte Selektivität durch Größe der Poren/Kanäle

• konvektiver Transport: Transport von Molekülen durch Verschiebung des Lösungsmittels

• Druckunterschied auf beiden Seiten der Barriere als treibende Kraft

• glomuläre Filtration: niedermolekulare Proteine werden von Glomeruli aus dem Blut herausgefiltert und sind dann im Urin enthalten

• Transport durch Poren

• Lebersinusoide: erweitertes Kapillargefäß, das sauerstoffreiches Blut aus der Leberaterie und nährstoffreiches Blut aus der Pfortader transportiert -> Fremdstoffe werden hier herausgefiltert und abgebaut (Makrophagen!)

• Transport durch Poren

• Lösungsmitteltransport durch semipermeable Membran die zwei Lösungen mit unterschiedlicher Konzentration trennt

• Membran ist nur für Lösungsmittel durchlässig und dieses diffundiert solange bis ein Konzentrationsausgleich erreicht wird

• Stoffe werden durch Zwischenräume zwischen den Zellen transportiert

• Kann durch tight junctions verhindert werden

• Dieser Transportprozess eines Medikamentes ist eher unbeliebt in der Biopharmazie, da hierdurch tight junctions aufgebrochen werden müssen

• Verwendung von Ca2+ Agonisten können Ca2+ Rezeptoren aktivieren, die zum Abbau der tight junctions führen

Transport durch die Zelle (Bsp. Blut Hirn Schranke)

Kanäle, Carrier und Pumpen

• Sättigungskinetik, Substratspezifität, Induktion und (nicht-)kompetitive Hemmung

prinzipiell Enzym-Substrat-Reaktion nach Michaelis-Menten-Kinetik:

𝑉 = 𝑉𝑚𝑎𝑥 ∗ [𝑆] / ([𝑆]+𝐾𝑀)

• Ionen können entlang eines elektrochemischen Gradienten passieren

• kein Energieverbrauch (passiv)

• hohe Selektivität über die größe der Pore

• schnell

• Kanäle bestehen aus 4-6 UE und haben zentrale wassergefüllte Pore

• Regulation durch „gating“ (geschlossen -> offen) -> Änderung der Proteinkonformation entweder spannungsabhängig oder durch Ligandenbindung

• transportieren Wasser und kleine organischen Moleküle wie Glycerin (keine Protonen)

• viele sind permanent geöffnet

• Stofftransport zwischen benachbarten Zellen

• geringe Selektivität

• können auch große Moleküle transportieren

• erleichterte Diffusion durch membranständige Transportporteine

• passiver Transport in Richtung eines Konzentrationsgradienten

• Konformationsänderung des Carriers beim Binden und Abgeben des Moleküls

• Es gibt keine durchgehende Pore wie bei Ionenkanälen

• Uniporter: transportiert nur eine Molekülart in eine Richtung

• Symporter: gekoppelter Transport von zwei Molekülen in eine Richtung (z.B. Natrium-Glucose-Transporter und Wasserstoff-Peptid-Transporter im Darm)

• Antiporter: gekoppelter Transport von zwei Molekülen in unterschiedliche Richtungen (z.B. mitochondriale Carrier (ATP <- -> ADP))

• Ionenpaartransport: zwei geladene Ionen bilden einen ungeladenen Komplex -> können so über Lipidbarriere -> lipophile Gegenionen bleiben z.T. in der Lipidmembran und fungieren als Carrier für hydrophile Arzneistoffe (zB Gallensäuren und Fettsäuren)

• Ionen oder Moleküle werden aktiv (unter Energieverbrauch) gegen ein (elektrochemisches) Konzentrationsgefälle transportiert

• Energie durch Spaltung von ATP

• P-Typ Pumpe: Wird beim Transport von Ionen phosphoryliert

• ABC-Transporter: ATP-binding Casette Transporter, transportieren kleine Moleküle

• V-Typ Pumpe: transportiert Protonen in Organellen

• primär aktiver Transport: Transportprotein hydrolysiert ATP zu ADP und P (ATPasen; z.B. Na+/K+-ATPase)

• sekundär aktiver Transport: Carrier-vermittelter Transport mit dem Konzentrationsgradienten der durch ATPasen aufgebaut wurde

• tertiär aktiver Transport: benutzt den Konzentrationsgradienten, der durch den sekundär aktiven Transport aufgebaut wurde (z.B. Aufnahme von Di- und Tripeptiden im Dünndarm durch Peptidtransporter 1 mit H+-Gradient)

• Na+/K+-ATPase

• SLC-Transporter

• ABC-Transporter

• P-Glycoprotein

• Antiporter

• pro ATP werden 3 Na+ raus und 2 K+ rein transportiert

• Phosphorylierung -> Konformationsänderung, sodass 3 Na+ nach außen abgegeben werden und 2 K+ binden können

• P wird abgespalten -> Konformationsänderung, sodass 2 K+ nach innen abgegeben werden und 3 Na+ wieder gebunden werden

• Hemmung des zweiten Schritts durch Herzglykoside

  -> durch die Hemmung wird weniger Na+ nach außen transportiert

  -> dadurch wird auch der Na+/Ca2+ Antiport gehemmt, weil sich außen nur ein ungenügender Na+ Konzentrationsgradient aufbauen kann, sodass Ca2+ eher in der Zelle verbleibt und das Herz so mehr zur Kontraktion stimuliert

• mehr als 400 verschiedene in 60 genetischen Familien

• GLUT (Glukose-Transporter)

• Na-Glu-Transporter

• Na- H-Austauscher

• Na-Ca-Austauscher (Muskeln, Nerven)

• Solute-Carrier-Transporter

• befördern ungeladene, anionische und kationische endogene Substanzen und einige exogene Substanzen durch Zellmembran

• Carrier-vermittelte erleichterte Diffusion oder sekundär aktive Transporter

• Anionen- und Kationentransporter haben 2 Transmembrandomänen (je 6 TM-Helices) und intrazelluläre Phosphorylierungsdomäne, extrazelluläre Glykosylierungsdomäne (für Regulation!)

• TM-Domänen bilden Kanal mit verschiedenen Bindungsstellen, gewisse Substratspezifität, Induktion und Inhibition über Substrate (nukleärer Farnesoid X Rezeptor (FXR) -> Aktivierung im Zellkern -> Dimer mit RXR -> Transkription)

• ATP Binding Cassette Transporter

• primär aktive Pumpen (ATP-Hydrolyse)

• ABC Transporter sind Exportproteine in Barriere-Geweben

  -> transportieren neben einigen endogenen Substanzen viele Arzneistoffe und deren Metabolite (-> im Mensch: Export-Aktivität!)

• Sie sind mit der Hauptgrund für Chemoresistenz, weil sie in fast allen Barrieregeweben vorkommen

• mehr als 50 Transporter in 7 Subfamilien (ABC A-G)

• Multidrug-Resistenz-Proteine (MDR) -> ABCB

  • 2 ATP Bindestellen, 3 Glykosylierungsstellen, N und C Terminus innen

• Multidrug-Resistenz-related-Proteine (MRP) -> ABCC

  • 2 ATP Bindestellen, 1 Glykosylierungsstelle, N Terminus außen und C

    Terminus innen

• Mitoxantron-Resistenz-Proteine (MXR) -> ABCG

  -> Mitoxanthron ist ein Zytostatikum, was in die DNA interkaliert

  • 1 ATP Bindestelle, 1 Glykosylierungsstelle, N und C Terminus innen

• Alias: P-gp (permeability Glycoprotein)

• Subfamilie: ABCB

• Vorkommen: Leber, Pankreas, Niere, Darm, Blut- Hirn-Schranke

• Substrate: Lipohile und amphiphile Substanzen

• Alias: ABC29, ABCC, GS-X

• Subfamilie: ABCC

• Vorkommen: Ubiquitär

• Substrate: Organische Anionen, Glutathio-Konjugate

• Alias: cMOAT (canalicular multispecific organic anion transporter 1), ABCC2, ABC30

• Subfamilie: ABCC

• Vorkommen: GIT, Leber, Niere

• Substrate: Organische Anionen, Glucuronide

• Alias: cMOAT2 (canalicular multispecific organic anion transporter 2), MLP2, MOAT-D (multi-specific organic anion transporter D), ABCC3

• Subfamilie: ABCC

• Vorkommen: Git, Leber, Pankreas

• Substrate: Glucoronide, Gallensäuren, Methotrexat

• Alias: MOAT-B (multi-specific organic anion transporter B), ABCC4

• Subfamilie: ABCC

• Vorkommen: Lunge, Pankreas, Gallenblase. Prostata, Hoden

• Substrate: Organische Anionen, Nukleosidanaloga

• Alias: MOAT-C (multi-specific organic anion transporter C), SMRP, ABCC5, ABC33, pABC11

• Subfamilie: ABCC

• Vorkommen: Ubiquitär

• Substrate: Organische Anionen, Nukleosidanaloga, Glutathionkonjugate

• Alias: ABCG2, ABCP (ABC transporter in placenta), BCRP (Breast cancer resistance protein)

• Subfamilie: ABCG

• Vorkommen: GIT, Leber, Blut- Hirn-Schranke, Plazenta

• Substrate: Mitoaxntran, lipophile, amphiphile Substanzen

• Alle ABC Transporter sind aktive Transporter, weil dabei ATP hydrolysiert wird mit Ausnahme des CFTR-Chlorid-Ionenkanals

• Dieser enthält auch eine ABC-Kassette und ATP reguliert das Öffnen und die Schließung des Ionenkanals

• Chlorid wird entlang seines Konzentrationsgradienten aus der Zelle raus transportiert

• Hintergrund Cystische Fibrose (CF) - Mukoviszidose

  • Mutation im CFTR Gen -> codiert den cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

  • CF wird autosomal rezessiv vererbt und es gibt bis zu 6 Mutationsklassen

  • – Die häufigste Mutation ist die Deletion an Stelle Phe 508. -> Fehlfaltung und verfrühter Abbau des Kanals

  • Wenn Chlorid nicht mehr transportiert wird, ist die Osmose beeinträchtigt und der Wassergehalt außen ist zu gering, sodass Schleim sehr zähflüssig wird -> gutes Medium für Krankheitserreger -> 90% sterben an chronischen Atemwegsinfektionen

• Entdeckung:

  • ursprünglich als Resistenzfaktor gegen Zytostatika in Tumorzellen entdeckt (1976, in Tumorzellen hoch exprimiert!) kommt in allen Barrieren vor (Blut-Hirn-Schranke, Blut-Plazenta- Schranke, Nieren, Pankreas,...)

• Wird hoch in Tumorzellen exprimiert, daher galt es ursprünglich als Resistenzfaktor gegen Zytostatika (Entdeckung 1976)

• kommt in allen Barrieren vor (Blut- Hirn-Schranke, Blut- Plazenta-Schranke, Nieren, Pankreas)

• Befindet sich häufig in metabolischen/stoffwechselaktiven Zellen, die auch ein hohes CYP450 Level haben

• Die Expression steigt proximal zu distal im Magen-Darm-Trakt an

• spielt wichtige Rolle bei der Verteilung und Elimination vieler Arzneistoffe (z.B. in apikaler Membran von Darmepithelzellen (-> Transport in Darmlumen) und Nierentubuluszellen (-> Transport in Lumen des Tubulus) sowie luminaler Membran in Endothelzellen von Gehirnkapillaren (-> Transport in Blut))

• transportiert hauptsächlich lipophile und kationische Substanzen aus der Zelle hinaus (senkt dadurch deren Toxizität)

• entfernt Stoffwechselprodukte aus Zellen -> keine Produkthemmung der Enzyme!

• entfernt Arzneistoff -> senkt Konzentration und verhindert Übersättigung der metabolisierenden Enzyme -> effiziente Metabolisierung

• Verantwortlich für Zytostatika Multiresistenz

• besteht aus 2 Hälfte mit je 6 TM-Domänen und einer ATP/Nukleotid- Bindungsstelle im cytoplasmatischen Teil

• 3 Glykosylierungsstellen

• Eine Polypeptidkette

• Transportiert strukturell unterschiedliche Stoffe

• Hauptsächlich lipophile und kationische Substanzen aus der Zelle hinaus (dadurch wird deren Toxizität gesenkt)

• Die Bioverfügbarkeit lipophiler Arzneistoffe sinkt, wenn mehr P-gp exprimiert wird

• sehr geringe Substratspezifität -> mehrere Bindungsstellen in den TM- Regionen

• genauer Mechanismus der Substraterkennung ist unbekannt (Hypothese: P-gp fängt Xenobiotika schon in der Membran ab)

• Magen (wenig P-gp, viel MRP),

• Dünndarm (gleichviel P-gp und MRP),

• Kolon (viel Pgp, wenig MRP),

• BCRP (überall gleich (mittel))

• Johanniskraut führt zur Aktivierung des Pregnane X Rezeptors vor allem durch Hyperforin -> daher induziert es CYP450 3A4 und 1A2 und P-gp (es erhöht also deren Expression) –

• Johanneskraut wirkt gegen Depressionen, da es die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin hemmt

• Arzneistoffe wie z.B. die Pille oder manche AIDS-Präparate, Antibiotika, Immunsupressiva sind unwirksam!

• Johanneskraut enthält Hypericin (Anthrachinon-Derivat -> Einsatz in der photodynamischen Krebstherapie als Photosensibilisator in krebsartigem Gewebe) -> Bestrahlung führt zu einer Reaktion von Hypericin mit Sauerstoff und Sauerstoffradikale werden gebildet (wird auch beim Zahnarzt verwendet, um bakterielle Biofilme abzutöten)

• Auch Zytostatika, Immunsuppressiva und Antibiotika können Expression induzieren!

• transportiert anionische Substanzen (-> Glutathion-Konjugate), Peptide und peptidähnliche Wirkstoffe

• ubiquitär an apikaler Zellmembran lokalisiert

• nachgeschaltetes, aktives Eliminationssystem von Phase-2-Metaboliten (z.B. HIV-Proteasen, Glutathion-Konjugaten, Glucuronid-Konjugaten)

• bis zu 5 zusätzliche TM-Domänen für zusätzliche Substrabindungsstellen (mehr Substrate)

Halbtransporter, der vermutlich Homodimer bildet

• kompetitive Hemmung durch Interaktion mit der Substratbindungsstelle

• nicht kompetitive Hemmung durch allosterische Konformationsänderung

• Verminderung der ATPase-Aktivität; z.B. Cyclosporin A (Immunsuppressivum)

• Tween 80 und Cremophor RH40

• Cyclosporin A

  • Immunsuppressivum, zyklisches Peptid, inhibiert Calcineurin, welches normalerweise NF-AT aktiviert

  • NF-AT ist ein Transkriptionsfaktor, der immunstimulierende Gene in Immunzellen aktiviert

• Expression von Transportern und Metabolisierungsenzymen wird oft durch Arzneistoffe selbst induziert -> schneller Abbau von Fremdstoffen;

• Induktion geschieht über cytosolische oder nukleäre Rezeptoren wie PXR (Pregnan-X-Rezeptor) oder FXR (Farneosid-X-Rezeptor) -> Rifampicin und Glucocorticoide induzieren z.B. über PXR, ABCB1 (P-gp) und CYP3A4

• Pregnane-X-Rezeptor wird vom Liganden gebunden -> Translokation zum Kern -> Dimerisierung und Bindung an die DNA (an XRE (Xenobiotic Response Element))

• Tuberkulose-Antiobiotikum, hemmt DNA-abh. RNA Polymerase

• Könnte auch einen präventiven Effekt gegen Alzheimer haben, da es P-gp induziert

  -> P-gp transportiert schädliches Amyloid-b-Peptid weg (aber bei Alzheimer Patienten ist P-gp leider runterreguliert)

• Bsp. Cortison

• induzieren über PXR ABCB1 (P-gp) und CYP3A4

• ABCA: transportiert Cholesterol und Lipide

  • ABCA1 exportiert Cholesterol und spielt eine Rolle beim Reverse Cholesterol Transport -> wenn ABCA1 defekt ist, tritt die Erbkrankheit Tangier-Disease auf

• ABCD: transportiert z.B. Fettsäuren in Peroxisomen

• ABCE/F: keine Transporter, regulieren Proteinsynthese und –expression

•  zur Aufnahme von größeren Molekülen, Partikeln (Phagozytose) oder Flüssigkeitströpfchen (Pinozytose)

• Einstülpen und Abschnüren der Membran, Freisetzung in der Zelle

• Rezeptorvermittelte Endozytose:

  • spezifisch

  • gezielte Aufnahme von Molekülen, z.B. LDL (low density lipoprotein, Lipidkomplex für den Transport von Lipiden (Cholesterol) und Vitaminen)

  • LDL bindet an LDL-Rezeptor in „clathrin pit“

  • „clathrin coated“ Vesikel wird in die Zelle aufgenommen

  • Clathrin und LDL-Rezeptor werden recycelt

  • andere Moleküle die über Clathrine transportiert werden: LDL, Insulin, α2-Makroglobulin (Protease-Inhibitor), Neurotransmitter, Virusproteine

• über Kernporen („nuclear pore complex“)

• freie Diffusion von kleineren Molekülen

• große Moleküle tragen ein Kern-Lokalisations-Signal (NLS, nuclear localization signal) welches von Kernimport-Rezeptoren erkannt wird

• z.B. Ran-GTPase (Protein mit NLS bindet Kernrezeptor und wird importiert -> Ran-GTP bindet an Rezeptor und wird wieder exportiert (ATP-Hydrolyse) -> Ran-GDP dissoziiert und Rezeptor ist wieder verfügbar)

• Signalsequenz für Import

• verschiedene Proteintranslokatoren für verschiedene Lokalisationen

• ATP-abhängig

• TOM-Komplex (translocase of the outer membrane) -> äußere Membran

• TIM-Komplex (translocase of the inner membrane) -> innere Membran, TIM22 -> Insertion in innere Membran

• SAM (Sorting and Assembly Machinery) -> Insertion von Porinen („β-barrels“) in äußere Membran

Signalsequenz an Proteinen wird von speziellen Rezeptoren erkannt und

Proteine werden importiert (Translokatoren)

• Lipid- und Protein-Biosynthese finden am rauen ER statt -> Signalsequenz für Translokation ins ER oder Cytoplasma

• Signalsequenz + SRP (signal recognition particle) + Rezeptor -> Translokation

• Ziel ist abhängig von membranassoziierten Proteinen auf der Vesikelmembran

• COP1: Golgi -> ER;

• COP2: ER -> Golgi;

• Clathrin: Zellmembran -> cytoplasmatische Kompartimente;

• Erkennen von Zielkompartiementen:

• Membranproteine tragen KKXX-Signal -> wird von COP1 erkannt -> Rücktransport, lösliche Proteine tragen KDEL-Signal -> wird von KDEL-Rezeptor gebunden -> COP1-Vesikel werden gebildet

• lösliches Sar1-GDP + GEF (guanine exchange factor) -> Umwandlung in aktives, membrangebundenes Sar1-GTP -> COP2 bindet an Cargoproteine im ER-Lumen über Cargorezeptoren welche Signalsequenzen auf Proteinen erkennt -> Vesikelabschnürung

• Proteine werden von Rezeptor erkannt -> wandern zu Clathrin-Grube -> binden an Adaptin -> binden an Clathrin -> Vesikelbildung -> Abschnüren durch Dynamin -> Lösen von Clathrin (nur für Bildung und Krümmung notwenig, wird recycelt)

• v-SNARE auf Vesikel und t-SNARE auf Membran werden von Rab-GTP (Vesikel) und Rab-Effektor (auf Membran) in räumliche Nähe gebracht -> Fusion von Vesikel und Membran nach Verdrängung des Wassers

• Die Natriumkonzentration innerhalb der Zelle ist gering (weil es immer nach draußen gepumpt wird) ->dieser Gradient wird genutzt, um Glucose in die Zelle hinein zu transportieren (2 Na+ werden mit in die Zelle importiert)

• –Der Symport ist eigentlich ein sekundär aktiver Transport, weil zuvor die Na+/K+ ATPase ATP verbraucht hat, um außen den Na+ Konzentrationsgradienten aufzubauen

• kann auch Galaktose transportieren

• Expression von SGLT-1 in der apikalen Zellmembram -> zur Aufnahme in die Schleimhaut-Zellen

• Glucose wird entgegen des Gradienten vom Darmlumen in die Schleimhaut-Zellen transportiert

• Expression von GLUT-2 in der Schleimhautmembran -> passiver Transport von der Zelle ins Blut

• passiv: weil in den Zellen ein hoher Glucosegradient aufgebaut wird

• SGLT-2 benötigt nur ein Na, um ein Glucosemolekül zu transportieren

• es ist nicht möglich einen starken Glucosegradienten aufzubauen

• GLUT1 (SLC2A1) -> Carrier und Uniport

• Energie kommt vom Glucosegradienten

• Man gibt Membran-Vesikel in eine Natrium/Glucose Lösung –

• Danach reinigt man die Vesikel auf und misst die Konzentration der beiden Stoffe

• Um zu zeigen, dass der Transport Natrium abhängig ist, kann man einfach das Natrium weglassen

• vorwiegend im Dünndarm

• Es gibt unterschiedliche Transporter für verschiedene Gruppen von Aminosäuren (kationisch, anionisch, neutral)

  • Sekundär aktiver Transport (Natrium Symporter)

  • Uniporter

  • Antiporter

  • Symporter für Di- und Tripeptide

• Natrium Symporter

• Für Großteil der AS

• EAAT1 -> Glutamin

• Y(+)LAT1 -> transportiert kationische und neutral Aminosäuren

• CAT-1 -> Kationische Aminosäuren

• Ry+LAT1 -> passiver Transporter für basische Aminosäuren

rBAT -> tertiär aktiv

• tertiär aktiver Transport durch PepT1 und PepT2

• Antrieb ist ein Na+ / H+ Antiporter (NHE3, sekundär aktiv) basierend auf dem Na+ Gradienten durch die Na+ / K+ Pumpe

• Kann Stoffe wie Penicillin transportieren (viele Arzneimittel haben ein Peptidgerüst, über welches sie Aminosäuretransporter nutzen können, Bsp: ACE Inhibitoren, Prodrugs)

• Liberation: Freisetzung des Wirkstoffs aus der Arzneiform am Applikationsort

• Absorption: Aufnahme in das Gewebe (Lymph- und Blutbahn)

• Distribution: Umverteilung in die Körpergewebe

• Metabolismus: Umwandlung des Arzneistoffs

• Exkretion: Ausscheidung aus dem Körper

  
  

• Einteilung in Invasion / Anfluten (LAD) und Elimination / Abfluten (ME)

• Freigabe des Wirkstoffs aus der Arzneiform am Applikationsort

• Spielt besonders eine Rolle bei festen Darreichungsformen (Kapseln, Tabletten, Zäpfchen)

• Desintegration der Arzneiform und anschließende Desaggregation in kleine Partikel aus Wirkstoff und Hilfsstoff -> Auflösung des Arzneistoffs in Lösungsmittel am Applikationsort (Dissolution) -> Absorption

• kann auch kontinuierlich abgegeben werden

• Eigenschaften des Wirkstoffs:

  • Ladung

  • Salzform

  • Lipophilie

  • Polarität

  • pKa-Wert (je niedriger desto stärker die Säure)

  • Teilchengröße

  • Benetzbarkeit

  • Solvatbindung

  • Komplexbildung

• Gastrointestinales Milieu

  • Verdauungssaft, Galle, pH-Wert

  • aber auch ob der Wirkstoff mit oder ohne Essen aufgenommen wurde

• Verschiedene Salze haben unterschiedliche Auswirkung auf die Löslichkeit

  • Bsp. Penicillin V (nur Stoffe die sich schnell lösen werden zeitnah absorbiert)

Maß für die Polarität / Hydrophilie -> je höher, desto besser die Löslichkeit in Medium A

• Referenz ist eine maximale Dosis in einer schnell freigebenden Darreichungsform

• Als gut lösbar gelten Stoffe, die sich in 250 ml oder weniger bei pH 1-7.5 lösen

• Bei saurem pH (0.1 N HCL, künstlicher Magensaft ohne Enzyme, pH 4.5 Puffer)

  -> mind. 85% des Wirkstoffes muss sich in 30 min lösen

• Bei basischem pH (künstlicher Darmsaft ohne Enzyme, oder pH 6.8 Puffer)

  -> mind. 85% des Wirkstoffes muss sich in 30 min lösen

• Geschlossene Systeme:

  • Bechermethode, Drehkörbchenmethode, Blattrührermethode

  • Aber: Unphysiologisch, da die Lösungsmittelmenge variabl ist und man keine konstante Durchmischungsintensität hat

• Offene Systeme:

  • Durchflussmethode

  • Ähnliche Auflösungsbedingungen wie in vivo

  • Flüssigkeitsstrom von ca 40-80 ml/min

• Aufnahme des Arzneistoffs aus dem Außenmilieu in die Blut- oder Lymphbahn

• Schleimhäute besonders gut für Stoffaufnahme (haben keine lipiddurchsetzte Hornschicht (größte Barriere) -> stattdessen wässrige, schleimartige Grenzphase, die von lipophilen Stoffen leicht überwunden werden kann)

• natürliche Organe der Stoffaufnahme: Dünndarm, Lungenalveolen (gute, große Adsorptionsflächen, gute Durchblutung) -> gastrointestinale Gabe bevorzugt

• perorale Applikation: gut handhabbar (kann Patient selbst machen), günstig, gute Plasmaprofile durch ausgedehnten Absorptionsprozess, noch besser durch Depotarzneiformen mit verzögerter Freigabe

• Absorptionsbestimmende Faktoren: anatomische-physiologische Bedingungen am Absorptionsort (Fläche, Durchblutung, Beschaffenheit (vgl. Schleimhaut/Haut), pH), Stoffeigenschaften (Lipophilie, Löslichkeit,...)

• pH-Verteilungshypothese: nicht ionisierte, ungeladene Arzneimittelform wird bevorzugt absorbiert

Nutzung von Transfer und Diffusionsprozessen durch Gewebe und Gefäßmembranen am Aborptionsort

• Passiver Transport

• Aktiver Transport

• Konvektive Resorption durch Poren

• Ionenpaarresorption

• Zytotische Mechanismen (Pinozytose, Endozytose)

• Nach der Freisetzung aus der Darreichungsform findet die Resorption im Magen und zum größten Teil im Dünndarm statt

• Zunächst erfolgt die Passage durch die Schleimhautzellen (Mukosa) in das venöse System des Magen-Darm-Trakts und dann wird der Wirkstoff über die Pfortader in die Leber transportiert

• Die erste Leberpassage nennt man auch den First Pass Effekt, wo die Bioverfügbarkeit maßgeblich reduziert werden kann, indem der Wirkstoff bereits chemisch verändert werden kann, noch bevor er systemisch im Organismus verteilt wurde

• Nach der Leberpassage wird der Wirkstoff systemisch im strömenden Blut im Körper verteilt

• Gut handhabbar und günstig

• Gute Plasmaprofile durch den ausgedehnten Absorptionsprozess

• Noch bessere Profile durch Depotarzneiformen mit verzögerter Wirkstofffreisetzung

Anatomisch physiologische Bedingungen am Absorptionsort

• Fläche, Durchblutung, Beschaffenheit (Haut vs Schleimhaut)

• pH (Verteilungsprinzip), Stoffeigenschaften (Lipophilie, Löslichkeit)

physiologische Faktoren der Arzneistoffresorption im Gastrointestinaltrakt:

• spezielle Faktoren: pH (Ort, Inhalt), Enzyme, Volumeninhalt, Verweilzeit, Komplexbildner, Emulgatoren, Viskosität des Inhalts, lokale Durchblutung

• allgemeine Faktoren: Art- und Menge der Nahrungs, Genuss-, und Arzneimittel, Geschlecht, Alter, Gewicht, Größe, Gesundheit, Genetik/Rasse, Milieu/Umwelt, Applikationszeit (Biorhythmus)

• Besagt, dass nicht ionisierte, ungeladene Arzneiformen bevorzugt absorbiert werden

• Die Gastrointestinalmembran wirkt als Lipoide Sieb Barriere

• Saure Arzneimittel werden bevorzugt im Magen resorbiert

• Basische Arzenimittel im Darm

• Schleimhäute

• Magen

• Dünndarm

• Dickdarm

• Rektum

• Mundhöhle

• Auge

• Lunge

• Nase

• Muskel

• Vagina

• Haut

• Sehr geeignet für Wirkstoffaufnahme, da sie im Gegensatz zur Epidermis keine lipiddurchsetzte Hornschicht besitzen (diese ist normalerweise die größte Barriere)

• Besitzen wässrige, schleimartige Grenzphase, die leicht von lipophilen Stoffen überwunden werden können

• Absorption von schwachen Säuren und Neutralstoffen

• „Basenfalle“ -> Basen sind hier aufgrund des niedrigen pHs (1-3) protoniert und können nicht absorbiert werden -> reichern sich an, relativ geringe Absorptionsfläche

• Magensäure wird im Zwölffingerdarm durch Natriumhydrogencarbonat aus der Bauchspeicheldrüse und durch Gallenflüssigkeit neutralisiert

• Für die Stimulation von Magenschleimhautbildung und Freisetzung von Natriumhydrogencarbonat werden Prostaglandine benötigt

  -> Prostaglandine werden durch die Cyclooxygenase (COX) aus Arachidonsäure hergestellt

  -> daher schadet Ibuprofen (COX Hemmer) dem Magen

  -> Natriumhydrogencarbonat neutralisiert Magensäure

• Irreversible Protonenpumpeninhibitoren wie Omeprazol/Pantoprazol können den pH auf 4-5 erhöhen (normal ist 1-3) -> Anwendung bei der Refluxkrankheit

• wichtigster Absorptionsort mit riesiger Oberfläche (200 m^2) durch Falten, Zoten, Mikrovilli

• Zoten sind stark verzweigtes, arterielles und venöses Blutgefäßnetzwerk und ein zentrales Lymphgefäß dicht unter der Epithelzellenschicht

• Resorption von lipophilen Stoffen, die im Magen unlöslich sind

• relativ langsame Passage (6-8h)

• relativ hoher pH (6.5-8) -> direkt an der Darmwand sorgen Na+/H+ Antiporter für einen niedrigeren pH-Wert -> dennoch werden Basen absorbiert durch Diffusion, Endozytose und Transporter (SLC, ABC, Carrier)

• nach peroraler Gabe erreichen nur schlecht absorbierbare Stoffe den Dickdarm

• nach rektaler Applikation erfolgt die Absorption ausschließloch im Dickdarm (-> Umgehung der Leber!)

• Absorption über hydrophile Poren, v.a. Wasser und Salze werden hier resorbiert

• Absorptionsprofil ist langsamer steigend und hat ein längeres Plateau

• pH ~ 7,5-8

• Wird bevorzugt bei Gastrointestinal Beschwerden angewandt

• Vermeidung des First Pass Effekts in der Leber

• Wichtige Resorptionsfaktoren: Flüssigkeitsmenge (1-3 ml) und pH 7.2-7.4 –

• Im Vergleich zur oralen Gabe ein langsameres Anfluten aber längere Plateauphase

• Resorption hauptsächlich durch passive Diffusion

• sehr große, stark durchblutete Absorptionsfläche

• geeignet für die pulmonale Gabe von Gasen, Dämpfen und Inhalationsaerosolen

• schnelle Absorption und Elimination

• lipophile Moleküle können durch Lipidbarriere

• langsame Diffusion von hydrophilen Molekülen durch wassergefüllte Poren

• wenig Carrier-vermittelter Transport und Endozytose

• Umgehung des GIT und der primären Leberpassage (direkter Kontakt mit Blut- und Lymphgefäßen)

• langsames Anfluten (LA) durch langsames Auflösen des Arzneistoffs

• Applikation von hydrophilen, hochmolekularen Arzenistoffen die in GIT nicht/kaum resorbiert werden würden

• Liberationssteuerung durch Depotpräparate

• Nachteile: lokale Reizungen, aufwendig (Injektion)

• Alternative zur Injektion, für niedermolekulare Peptidpharmaka

• Nase besitzt eine dünne Schleimhaut

• Wird verwendet wenn orale Gabe aufgrund des First Pass Effekts nicht möglich ist

• Umgehung der primären Leber-Passage

• hohe Barriere durch Hornhaut, langsame Penetration, v.a. lokale Anwendung

• kutan -> über Haut

• Lipid-Bilayer (Liposomen)

  • – Ermöglicht nur die Bestimmung der passiven Diffusion

  • Verteilungskoeffizient zwischen wässriger Phase und Lipidphase

• Membran-Vesikel

  • Vesikel können durch Dichtegradienten-Zentrifugation aus Geweben isoliert werden

  • –  Ermöglicht Bestimmung von aktiven Transportmechanismen

  • –Schwer für lipophile Arzneimittel wegen der hohen Bindungsaffinität an die Membran

• umgestülpte Säcke („everted sacs“)/Eingeweidegewebe:

  • z.B. Mausdarm umstülpen -> Darmlumen außen

  • Bindungs- und aktive Transportstudien möglich

  • Nachteile: Spezies-Differenzen, absterbendes Gewebe ist nur ca. 24h nutzbar

• Monolayermodelle:

  • aktiver und passiver Transport, Metabolismus und Membranbindung können evaluiert werden

  • HT-29 Zellen

  • CaCo-2 Zellen

• Darmschleimhaut-Produktion

• wachsen auf Filter mit der „Blutseite“ unten

• Nachteil: undichter Monolayer

• aus Kolonkarzinom

• wachsen auf Filter mit der „Lumenseite“ nach oben

• AM wird oben auf Mikrovilli gegeben und Konzentration wird unten gemessen

• Vorteil: Transport in beide Richtungen messbar, hohe P-gp-Expression

• Messung der Affinität des Arzneimittels zu P-gp -> viele Substrate des Proteins zeigen eher einen gerichteten Transport in die apikale Richtung

• Dichtigkeit der Monolayer kann mit Stoffen validiert werden, die selten durch Transporter transportiert werden (Mannose, Dextrane, Sucrose)

• Validierung erfolgt auch mit Substanzen, bei denen der Papp Wert (Permeabilitätskoeffizient) schon bekannt ist (Methotrexat, Propanolol-Hydrochlorid, Testosteron)

• Arzneistoff wird mit Blut schnell in die verschiedenen Kapillargebiete transportiert und breitet sich von dort v.a. durch passive Diffusion (Lipid- /Porendiffusion), Filtration durch die Kapillarwände (konvektiver Transport) aber auch durch carriervermittelte und aktive Transportmechanismen in den angrenzenden Geweben aus

• ideal: höchste Konzentration am gewünschten Wirkort -> aber realisierbar sind eher spezifische Wechselwirkungen als spezifische Anreicherung

• „drug targeting“: Versuch Verteilung zu beeinflussen -> z.B. Liposomen mit Antikörper welche speziell von Zielzellen erkannt und per Endozytose aufgenommen werden

• Verteilungsräume: Blutkreislauf, Flüssigkeitsräume, Bindegewebe

Maß für die hydrophilie eines Stoffes

• Beschreibt die Verteilung des Arzneistoffs zwischen Plasma und Gewebe (L/kg)

• Verhältnis Gesamtmenge des Medikaments und Plasmakonzentration des Medikaments

• Lipophile Wirkstoffe haben meist ein großes Verteilungsvolumen

• Entspricht dem fiktiven Volumen, was eingenommen werden würde, wenn sich ein Arzneistoff in gleicher Konzentration im Plasma verteilen würde (Reine Rechengröße)

je nach Eigenschaften des Arzneistoffs verteilt sich dieser entweder nur im

• Plasma (z.B. wenn lipidunlöslich und größer als Poren der Kapillarwände)

• im gesamten Extrazellulärraum (Plasma, interstitieller und transzellulärer Raum)

• oder im extra- und intrazellulären Raum

• Permeabilität der Kapillaren

• Kapillarisierung und Durchblutung der Organe und Gewebe

• Beschaffenheit des Interzellularraums

• Eigenschaften der Zellmembran

• pH-Verhältnisse

• Bindung an Plasma- und Gewebeproteine

• Speicherung durch hohe Lipidlöslichkeit und Affinität zu Biostrukturen und aktiven Transportern

• Hirnkapillaren (Endothelzellen ohne interzelluläre Lücken („tight junctions“), sehr eng gepackt) umgeben von dicker Basalmembran und dichter Hülle aus Endfüßen der Astrozyten

• Blut-Hirn-Schranke wird benötigt, weil das Gehirn eine gleichbleibende Ionenhomöostase braucht

• überwiegend transzelluläre Transportwege

• Carriertransport von physiologischen Elektrolyten, Stoffwechselprodukten, Körperbausteinen (AS), Hormonen

• in Endothel-/Epithelzellen sind viele Transporterproteine -> erleichterte Diffusion und aktiver Transport von verschiedenen Substraten durch SLC- und ABC-Transporter

  • organische Anionentransporter (OAT, OATP) an der luminalen (zum Blut) und abluminalen (zum Hirn) Membran

  • ABC-Transporter (P-gp, MRP (1,5), MXR) an der luminalen (zum Blut) Membran -> maßgeblich für die Barriere-Funktion veranwortlich -> Schutzfunktion durch Ausschleusen von Fremdsubstanzen

• Transzytose/rezeptorvermittelte Endocytose ebenfalls benutzt um BHS zu überwinden

• für hydrophile oder ionisierte Arzneistoffe ist BHS undurchlässig

  • Trick: Konjugation, sodass es reinkommt mit einem anderen Transporter, aber nicht wieder raus, weil es im Hirn verstoffwechselt wird (Bsp. Antikörper gegen den Transferrin Rezeptor, Transferrin für Eisentransport)

• Wirkstoffe mit hoher Lipophilie -> niedrige Plasmalöslichkeit und hohe Affinität zu Plasma- und Gewebeproteinen führen zu Anreicherung in Fettgewebe aber nicht im Gehirn

• bei Fötus und Neugeborenen -> BHS noch nicht voll entwickelt -> erhöhtes Risiko für Eindringen von neurotoxischen Substanzen

• bei Entzündung, Tumore, Bestrahlung

• durch bestimmte Substanzen (Harnstoff, Ethanol, Chlorpromazin (Psychopharmaka))

Die Erfolgsrate einer Monotherapie sinkt mit der Zahl der Therapiezyklen (50% -> 13% -> 4%)

• Direkte Hemmung der Transporter Aktivität durch spezifische Inhibitoren (Bsp. Valspodar – Cyclosporin D-Derivat, hemmt P-gp)

• Vektor-gekoppelte Darreichungsformen-/Systeme: Selektivität für die Blut-Hirn-Schranke, Umgehung von ABC-Proteinen

• Nanopartikel (PCBA), wird die Oberfläche mit Tween modifiziert, können die Nanopartikel durch die Blut-Hirn-Schranke

  Bsp. Itraconazol, wird bei systemischen Mykosen eingesetzt ist aber scher hirngängig -> mit Hilfe kolloidaler Träger kann es im Hirn wirken (verbesserter Effekt und bessere endotheliale Aufnahme durch Oberflächenmodifizierung)

• Schranke zwischen Blut und Zerebrospinalflüssigkeit

• im Bereich, in dem Zerebrospinalflüssigkeit gebildet wird relativ dicht

• Austausch zwischen Zerebrospinalflüssigkeit und Hirngewebe über Ependym (-> hohe Permeabilität)

• basolaterale Membran (zum Blut): MRP raus, OATP (Organic Anion Transporting Polypeptide) rein

• apikale Membran (zum Liqour): MRP und P-gp rein, OATP und OAT (Organo-Anion-Transporter) raus

• „restriktive Diffusion“: Filtration aus dem Liqour in venöses Blut über

  Arachnoidalvilli

• Glomeruläre Filtration/tubuläre Reabsorption

• Enterohepatischer Kreislauf

• Gastroenterohepatischer Kreislauf

• nahezu vollständige Reabsorption der glomerulär gefilterten lipohilen Stoffe in den Nierentubuli:

• Blut -> glomuläre Filtration -> Nierentubuli -> usw. (Substanzen können erst nach Biotransformation zu weniger lipophilen Metaboliten aus Kreislauf entfernt werden)

• Zirkulieren bestimmter Substanzen im Körper von Säugetieren zwischen Darm, Leber und Gallenblase

• Kreislauf von Substanzen vom Darmkanal ( entero) zur Leber ( hepatisch) und über die Galle wieder zurück zum Darm

• Lipophile Substanzen gelangen über Galle in den Darm -> Reabsorption -> Pfortader -> Leber -> Galle -> usw.

• schwache Basen im Blutplasma können bei ausreichender Lipidlöslichkeit in den Magen diffundieren -> „Basenfalle“ da stark sauer -> Anreicherung im Magensaft -> Dünndarm -> Absorption -> Pfortader -> Leber -> Blut -> usw.

• Fremdstoffe werden biotransformiert/verändert um sie besser ausscheiden zu können

• Ziel: Erhöhung der Hydrophilie/Wasserlöslichkeit

  • hydrophile Substanzen können die Lipidbarriere nicht mehr überwinden und werden daher schlecht wieder vom umgebenden Gewebe aufgenommen

  • –  Rückresorption in der Niere ist im Vergleich zu lipophilen Stoffen deutlich langsamer, sodass hydrophile Stoffe schneller ausgeschieden werden

  • Lipophile Wirkstoffe werden einfacher rückresorbiert (Niere und enterohepatischer Kreislauf) und dafür nicht so einfach ausgeschieden

• Verhinderung der tubulären (Stoffe aus dem ultrafiltriertem Primärharn) und enteralen (Darm) Reabsorption nach dem Übergang aus der Galle

• schnelle Metabolisierung auf dem Absorptionsweg oder bei der ersten Leberpassage senkt die Bioverfügbarkeit und Wirkung stark

• Ausnutzen des first-pass-Effekts mit Prodrugs welche zunächst aktiviert werden müssen

• Der First-Pass-Effekt beschreibt die Umwandlung eines Arzneistoffes während dessen erster Passage (engl. first pass) durch die Leber. Durch die dabei stattfindende biochemische Umwandlung (Metabolisierung) kann ein wirksamer oder unwirksamer Metabolit entstehen

• Leber

• Größte Drüse des Körpers

• stark durchblutet:

  hier findet Kohlenhydrat-, Fett- und Proteinstoffwechsel statt

  Biosynthese von Proteinen und Lipoproteinen des Blutplasmas, Cholesterol und Gallensäure

• Schutzfunktion:

  Blut aus dem GIT gelangt über Pfortader zur Leber -> Biotransformation -> dann erst Einspeisung in den systemischen Kreislauf -> Schutz vor gefährlichen Fremdstoffen

• breites Enzymspektrum in Hepatozyten

• Cytochrom b5 -> Leitenzym der Mikrosomenfraktion, NADH-Reduktase (in ER-Membran)

• Cytochrom P450-abhängige Enzyme -> Monooxygenasesystem, Epoxidhydrolase und UDP-Glucuronyltransferase (in ER-Membran)

• N-Acetyltransferase, Amidasen, Glutathion-S-Transferasen, Methyltransferasen, Sulfotransferasen, Xanthinoxidasen (alle zytosolisch)

• Diffusion/Filtration

• Transporter (geringe Substratspezifität und uneinheitliche Transportrichtung)

• Basolaterale Transporter, die auf der Blutseite exprimiert werden und in die Hepatozyten hineintransportieren:

  • NTCP -> Natrium Taurocholate Cotransporting Polypeptide (Wiederaufnahme Gallensäuren) –

  • MBAT -> Multispecific bile acid transporter

  • SAT -> Sulfate Anione Transporter

• Basolaterale Transporter, die in beide Richtungen transportieren:

  • OATP -> Organic Anion Transporting Polypeptide

  • OAT -> Organic Anion Transporter

  • OCT -> Organic Cation Transporter

• Basolaterale Transporter, die exportieren:

  • MRP -> Multidrug Resistance Related Protein

• Canaliculäre Membran (Canaliculi sind Gänge in der Leber, in der Galle gesammelt wird):

  • MOAT -> multispezifischer organischer Anionen-Transporter

  • P-gp -> ABC Transporter

  • GS-X-T -> Glutathiontransporter

• Schlüsselenzym der Biotransformation

• Hämproteine mit enzymatischer Aktivität (Oxidoreduktasen)

• Gruppe von hämhaltigen Enzymen (viele Isoformen), die hautsächlich Monooxygenierungen katalysieren (Binden, Aktivieren und Übertragen eines Sauerstoffs)

• 𝑅 − 𝐻 + 2𝑒− + 2𝐻+ + 𝑂2 → 𝑅 − 𝑂𝐻 + 𝐻2𝑂 (mit Hilfe von NADPH+H+)

• hauptsächlich in der Leber, aber auch in Darm, Niere, Lunge und Haut

• Enzym für Sauerstoffübertragung und Co-Enzym für Elektrone Übertragung auf Häm-Eisen-System

• Ziel: hydrophobe Stoffe wasserlöslich und damit ausscheidbar zu machen

• Hauptaufgabe ist der oxidative Abbau von körpereigenen und –fremden Substanzen durch Sauerstoffübertragung (Monooxygenase/Oxidoreduktase), zudem Beteiligung an der Biosynthese von Steroiden, Prostaglandinen und Retinoiden

• Chinidin (Antiarrhythmikum, hemmt CYP2D6),

• Grapefruitsaft (hemmt CYP3A4),

• Ritonavir (HIV-Proteaseinhibitor, hemmt CYP 3A4, 2D6, 2C9, 2C19 -> induziert auch P-gp!),

• Cimetidin (ein H2 Rezeptor Hemmer)

• Valspodar (Cyclosporin-D Derivat)

• Johanniskraut (induziert CYP3A4)

• Rifampicin (induziert CYP 2C19, 3A4, 2D6)

• Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor

• Bei den durch Arzneimittel metabolisierende Enzyme katalysierten Biotransformationsreaktionen wird im menschlichen Organismus zwischen Phase-1- und Phase-2-Reaktionen unterschieden.

• Phase-1-Reaktionen sind Funktionalisierungsreaktionen. Sie führen funktionelle Gruppen (zum Beispiel eine Hydroxylgruppe) in das unpolare Molekül ein oder legen entsprechende funktionelle Gruppen frei.

• Entstehung eines polaren Metaboliten

• Oxidation, Reduktion, Hydrolyse, Hydratisierung, Isomerisierung

• oft ausreichend für die renale Ausscheidung

• katalysiert durch Cytochrom P-450 Isoenzyme, Alkoholdehydrogenasen (Oxidation), Aminoxidasen (Oxidation), Aldehydreduktasen (Reduktion), Ketoreduktasen (Reduktion), Esterasen (unspezifische Spaltung von Estern, Amiden, Imiden, Peptiden und Glykosiden)

• Phase-2-Reaktionen sind Konjugationsreaktionen, bei denen funktionelle Gruppen mit sehr polaren, negativ geladenen endogenen Molekülen (zum Beispiel Glukuronsäure) gekoppelt werden.

• zu 90-95% in der Leber

• Glucoronidierung (Erhöhung der Wasserlöslichkeit (-> starke Säure die bei physiologischem pH ionisiert ist), Glucuronyltransferase)

• Acetylierung (Senkung der Polarität, Acetyltransferase)

• Sulfatisierung (Sulfotransferase)

• Glutathion-Konjugation (Glutathiontransferase)

• Methylierung (Methyltransferasen)

• Konjugationspartner muss aktiviert sein (außer bei Glutathion)

• leichtere renale und biliäre Ausscheidung (-> erhöhtes

  Molekulargewicht)

• 14 humane Familien

• Cytochrome P-450 = CYP

• CYP 1,2 und 3 sind für Fremdstoffmetabolismus verantwortlich

• CYP 1A2, 2C und 3A4 machen ca. 50% im Körper aus

• CYP3A4 wichtigstes Isoform -> metabolisiert ~ 50% aller Arzneimittel

• Mutationen können Metabolisierungsgeschwindigkeit beeinflussen:

  2 gesunde Allele -> „extensive metabolizer“,

  1 gesundes Allel -> „intermediate metabolizer“ (verstärkte NW, Prodrugs werden nicht ausreichend aktiviert),

  2 defekte Allele -> „poor metabolizer“ (toxische NW, Prodrugs unwirksam da nicht aktiviert)

• single nucleotide polymorphisms“ und Genamplifikationen führen zu Polymorphismen:

  CYP2D6 -> mehr als 50 bekannte Mutationen -> „poor metabolizer“ (mehr NW) oder „ultra rapid metabolizer“ -> spielt bei mehr als 30 Arzneistoffen eine Rolle (z.B. Antiarrhythmika, Betablocker, Antipsychotika, Antidepressiva, Opioide);

  CYP2C19 -> 2 Allelvariationen (homozygot) führen zu fehlender Enzymaktivität -> „poor metabolizer“ -> spielt bei Protonenpumpnehemmern, Antiepileptika, Antidepressiva und Malariamitteln eine Rolle

• renale Ausscheidung mit dem Harn

• biliäre Ausscheidung mit dem Kot

• intestinale Ausscheidung: Übertritt von Substanzen aus der Blutbahn in den Darm -> sehr selten, bei Schwermetallen

• pulmonale Auscheidung über die Atemluft: Exkretion flüchtiger Substanzen wie z.B. Inhalationsnarkotika, ätherische Öle mit der Alveolarluft

• Niere als wichtigstes Organ der Flüssigkeitsausscheidung

• glomuläre Filtration (in der Niere): Abfiltrieren des Primärharns -> weitgehend proteinfrei, enthält aber Arzneistoffe

• Tubuläre Sekretion: aktiver Transport des Harn in das Tubuluslumen durch ABC-Transporter (MDR, MRP) und OCTs/OATs

• tubuläre Reabsorption: Arzneistoffen und Ionen können durch passive Diffusion oder Carrier-vermittelten Transport (OCT, OAT) wieder ins Blut rückresorbiert werden

• mit der Gallebildung und –ausscheidung gekoppelt, aktive Sekretion konjugierter Gallensäuren, Bilirubin- Diglucuronid-Verbindungen durch MRP, MDR und cMOAT

• aktive Na+-Reabsorption -> Wasserrückstrom ins Blut -> Eindickung der Galle

• Lipophile Substanzen können über den enterohepatischen Kreislauf wieder rückresorbiert werden

650 ml / min

• Bilirubin ist ein gelbes Abbauprodukt vom Häm-Anteil des roten Blutfarbstoffs Hämoglobins

• In der Leber wird Glucoronsäure an Bilirubin angehängt, damit ein wasserlöslicher Komplex entsteht

Anfangs rot (Blut) -> blau (Blut in sauerstoffarmer Region) -> braun (Entstehung von Choleglobin/Verdoglobin) -> grün (Biliverdin) -> gelb (Bilirubin)

• Entsteht bei zu viel Bilirubin

• häufig bei Neugeborenen, da die Glucuronyl-transferaseaktivität bei Geburt nur bei 1% liegt

• Erythrozyten haben eine verkürzte Lebensdauer -> Häm muss abgebaut werden

• Es besteht die Gefahr eines Kernikterus durch Ansammlung von Bilirubin (Schädigung des ZNS durch den Überschuss)

• Bilirubin kann sich nämlich in den Basalganglien des Gehirns ablagern, da die Blut-Hirn-Schranke bei Babys noch sehr durchlässig ist

• Therapie: Phototherapie (450-475nm) -> entfernt das Bilirubin aus der Haut, indem es zu löslichem Lubirubin umgewandelt wird

• Ikterus kann auch bei Menschen mit eingeschränkter Leberfunktion auftreten (Hepatitis, Diabetes)

• Wirkung von Arzneistoffen im Organismus -> Mechanismus, Ort, Stärke, Wirksamkeit

• zelluläre Wirkorte: Proteine in der Zellmembran (G-Protein gekoppelte Rezeptoren, Rezeptoren mit Enzymaktivität, Ionenkanäle, Transporter), im Zellkern (Transkritptionsregulierung), Enzyme im Cytoplasma, Strukturproteine

• Rezeptortheorie: Bildung eines Rezeptor-Liganden-Komplex am Wirkort -> Reiz/Effekt

• Agonisten (+) und Antagonisten (-), verschiedene Untergruppen (partiell, kompetitiv, allosterisch)

• Sättigungsphänomen (vgl. Michaelis-Menten-Kinetik)

𝐸 = (𝐸𝑚𝑎𝑥∗[S]) / (𝐾𝑚+[S])

𝑣 = 𝑣𝑚𝑎𝑥∗[S] / (𝐾𝑚+[S])

• Michaelis-Menten-Konstante KM entspricht der Substratkonzentration, bei der die Hälfte der Enzyme mit einem Substrat besetzt sind / die Hälfte der maximalen Reaktionsgeschwindigkeit erreicht ist

• Einheit des KM-Werts: mol/L

• Ein niedriger KM-Wert bedeutet, dass die Affinität zwischen Enzym und Substrat hoch ist.

• Zusammenhang zwischen der verabreichten Dosis einer Maßnahme und der daraus resultierenden Wirkung

• bestimmte Dosis führt abhängig von den pharmakokinetischen Eigenschaften einer Substanz zu einer bestimmten Konzentration im Blut -> bestimmte Wirkung

• Konzentrations-Wirkungs-Kurve: Ausschalten pharmakokinetischer Einflüsse -> bessere Quantifizierbarkeit von Vorgängen auf molekularer Ebene -> Quantifizierung von Bindung und Wirkung -> Bestimmung des Maximaleffekts (intrinsische Aktivität/Wirkstärke), Wirksamkeit = Konzentration die für bestimmten Effekt nötig ist (entweder 50% oder Konzentration am Kurvenwendepunkt)

• Abstand zwischen der therapeutischen Dosis und einer Dosis, die zu einer toxischen Wirkung führt. Ein Arzneimittel ist umso sicherer, je größer die therapeutische Breite ist. (a=therapeutische Wirkung, b=Nebeneffekt, c=letale Effekte)

  
  

• ED50: Dosis, bei der bei 50% der Individuen der gewünschte Effekt eintritt

• LD50: Dosis, bei der bei 50% der Individuen tödliche NW auftreten

• Therapeutischer Quotient gilt nur, wenn die Kurven parallel verlaufen. Sonst: LD25 / ED75

• Bsp.: ASS (Acetylsalicylsäure) -> verschiedene therapeutische Fenster da verschiedene Rezeptoren angesprochen werden -> unterschiedliche NW werden je nach Erkrankung angenommen (Magenblutungen bei Schmerzbehandlung nicht annehmbar, bei rheumatischem Fieber schon)

• Gesamtheit aller Prozesse, denen ein Arzneistoff im Körper unterliegt. Dazu gehören die Aufnahme des Arzneistoffes (Resorption), die Verteilung im Körper (Distribution), der biochemische Um- und Abbau (Metabolisierung) sowie die Ausscheidung (Exkretion) -> LADME (before Absorbation, Liberation)

• beschreibt was mit dem Arzneistoff nach Gabe im Körper passiert

• beschreibt den zeitlichen Verlauf von Wirkstoffkonzentrationen und ihrer Metaboliten in den verschiedenen Kompartimenten des Körpers

• aus Primärdaten wie Konzentrationsverläufen in Blutplasma (zentrales Kompartiment) und Urin (Problem hier: auch Ausscheidung über Galle, Leber) können Modelle entwickelt werden

• absolute Konzentration messbar in: Blut, Speichel, Muttermilch (vor Sekretion), Gelenkflüssigkeit, Gewebe, Atem

• kumulative Konzentration messbar in: Harn, Fäzes, Schweiß, Muttermilch (nach Sekretion), Galle

• Wirkstoffkonzentration: 𝑐 = 𝑐0 ∗ 𝑒^−𝑘𝑡

• Hepatische und renale Elimination verlaufen exponentiell

• Eliminationshalbwertszeit = Plasmahalbwertszeit: Zeit, in der die Konzentration auf die Hälfte abfällt

  t1⁄2 = ln2 / kel

• Eliminationsgeschwindigkeitskonstante: kel = Cl / V

  Cl = Clearence (fiktives Volumen, das pro Zeiteinheit vollständig vom Wirkstoff befreit wird), V = Verteilungsvolumen

• Verteilungsvolumen: V = Gesamtmenge Medikament / Plasmakonzentration Medikament

• experimentelle Bestimmung der Eliminationsgeschwindigkeitskonstanten k: log c (Konzentration) gegen Zeit t auftragen -> aus der Steigung kann k bestimmt werden

• Anteil eines Wirkstoffes, der unverändert im Blutkreislauf systemisch zur Verfügung steht

• Sie gibt an, wie schnell und in welchem Umfang der Stoff aufgenommen (resorbiert) wird und unverändert am Wirkort zur Verfügung steht

• Hängt von der Liberation und Absorption ab

• Wird normalerweise im Blut gemessen und ist der Wirkstoff im Blut nach Resorption und erster Leberpassage

• Bei intravenöser Gabe (i.v.) beträgt die Bioverfügbarkeit genau 1

• Produkt aus der absorbierten Fraktion (fa) und systemisch verfügbarer Fraktion (ffp) im Zirkulationssystem nach der ersten Leberpassage

• Der First Pass Effekt (fp) kann die Bioverfügbarkeit nach extravasaler Gabe verringern oder der Wirkstoff kann unvollständig absorbiert werden

• Referenz: gleicher Applikationsweg

• Vergleich von 2 Darreichungsformen -> Tablette vs. Lösung

• Man bestimmt die Plasmakonzentrations-Zeit Kurve des Test- und Standardpräparates

• Die relative Bioverfügbarkeit ist das Verhältnis der Flächen unter der Kurve (AUC – area under curve)

• Annahme: Dosis und Clearance für Test- und Standardpräparat sind gleich

• Referenz: i.v. Injektion

• Vergleich einer Darreichungsform mit einer i.v. Applikation

• Kann durchgeführt werden, wenn die AUC für eine bestimmte Dosis bei i.v. Applikation bekannt ist

• Auch hier wird angenommen, dass die totale Clearance gleich ist

• Ist die Dosis i.v. und extravasal gleich, dann kürzt sich der Dosisterm weg

• AUC (Area under the curve): Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve bei intravenöser oder peroraler Gabe

  • AUC ist bei gleicher Dosis und gleicher Verfügbarkeit unabhängig vom

    Applikationsort

• Kumulation im „steady state“: bei chronischer Applikation kumuliert Arzneistoff einmal pro HWZ

• Zeitverlauf im Plasma beschrieben durch die Bateman-Funktion: Summe aus Invasion (LAD) und Elimination (ME)

  -> je schneller Invasion, desto höher ist die maximale Konzentration und desto schneller beginnt die Elimination

Medikament mit identischer AUC und identischem Zeitverlauf

• Bedeutet, dass zwei Arzneimittel, die den identischen Wirkstoff enthalten sich nicht/kaum in ihrer Bioverfügbarkeit unterscheiden

• Bewertet die Austauschbarkeit zweier wirkstoffgleicher Arzneimittel und deren therapeutische Gleichwertigkeit

  -> sie sind dann biologisch äquivalent, wenn sie bei gleicher Dosis eine in Form und Höhe identische Plasmakonzentrations-Zeit Kurve des Wirkstoffes oder dessen Metabolite ergeben

• man vergleicht also das Ausmaß und die Geschwindigkeit der Arzneimittelresorption zweier Medikamente

AM mit gleichem Wirkstoff in gleicher chemischer Form, gleicher Menge und mit identischer Arzneiform und Applikationsart

AM mit gleichen wirksamen Bestandteilen aber in chemisch anderer Form (-> mehr Wirkung/weniger NW)

gleicher Wirkstoff und gleiche klinische Wirksamkeit und Unbedenklichkeit

AM mit gleicher qualitativen und quantitativen Zusammensetzung und gleicher Applikationsart (-> Bioäquivalenz)

• Nachfolgeprodukte biotechnologisch hergesteller AM

• wenn Patent ausgelaufen ist

• Wirkstoffe sind nicht zu 100% identisch zum Original wie Generika

• Gründe für Unterschiede: Andere Glycosylierungsmuster, Verwendung unterschiedlicher Organismen, andere Verfahren für Abtrennung des Wirkstoffs von der Oberfläche und Reinigung

  -> Aminosäuresequenz muss identisch zum Original sein

  -> Erlaubte Schwankungen, damit es als bioäquivalent gilt sind +- 20%

  -> Bsp. Insulin: unterschiedliche Glykosylierungen

biotechnologisch hergestellte Arzneimittel (Proteine, Antikörper)

-> meist sehr teuer

• Zwei Arzneimittel sind bioäquivalent, wenn die Bioverfügbarkeit in einem 90% Konfidenzintervall zwischen 80 – 125% liegt -> in 90% der Fälle, wird eine solche Bioverfügbarkeit abgedeckt

• Nur gleichartige Arzneiformen können biologisch äquivalent sein

• Messung via AUC der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve

  • Erfolgt im Plasma oder im Harn unter der Voraussetzung, dass diese im untersuchten Konzentrationsbereich mit den Wirkungen korrelieren

  • Um den Flächeninhalt von Hand zu bestimmen, kann man die Trapez- Methode anwenden

    -> einzelne Messwerte werden linear verbunden und der Flächeninhalt der einzelnen Trapeze wird bestimmt

    -> AUC entspricht dann der Flächen der Trapeze

• Cmax -> Spitzenplasmaspiegel, den ein Medikament erreicht

• Tmax -> Zeit, nachdem Cmax erreicht wurde

• MRT (mean residence time) -> durchschnittliche Zeit, die ein Medikament im Körper verbringt (Dosis/AUC)

• Bei Arzneimitteln mit verzögerter Freigabe (Retard und Depotformulierungen)

• Bei Arzneimitteln mit engem therapeutischem Fenster

  -> Beispiele: Herzglycoside, Insulin, Theophyllin (Asthma), Thyroxin

• Bei großen Rezepturänderungen

• bei regelmäßiger Anwendung: Verlauf und Höhe des Plasmaspiegels sind abhängig vom Verhältnis zwischen Halbwertszeit der Elimination und Dauer des Applikationsintervalls -> Kumulation des AM, wenn es innerhalb des Applikationsintervalls nicht komplett eliminiert wird

• unregelmäßige Einnahme: stärkeres Schwanken des Plasmaspiegels -> auch schon wenn z.B. 3x täglich eingenommen werden soll -> über Nacht längeres Intervall und stärkeres Absinken des Plasmaspiegels

• Compliance: Therapietreue oft sehr gering, großes Problem

  z.B. bei 10 Tagen: 1x täglich -> 35% halten es ein, 2x täglich -> 20%, 3x täglich -> 15%

• Kumulation-Auslenkung Plasmaspiegel: i.v. am besten, da konstanter Plasmaspiegel, mehrfache Applikation auch gut (weniger Schwankungen), aber Compliance problematisch

• Änderung der Eliminationscharakteristik: Bedingungen für Biotransformation oder die renale Exkretion sind nicht zwingend konstant während einer Arzneistofftherapie -> CYP-Induktion oder Änderung der Protonen-Konzentration im Harn -> schnellere Elimination, fortschreitende Niereninsuffiziens -> Hemmung der Elimination

• pharmakokinetisch einheitlicher Raum

• modellhafte Veranschaulichung pharmakokinetischer Vorgänge (Absorption, Elimination) in einem Kompartiment

• offenes Modell, laufender Stoffaustausch kann stattfinden

• Vorgänge beruhen allesamt auf der Kinetik einer Reaktion 1. Ordnung (Reaktionsgeschwindigkeit nur von der Konzentration des zerfallenden bzw. umgesetzten Stoffes abhängig)

• Geschwindigkeitskontanten zwischen den Kompartimenten gleich

• Konzentrationsverläufe über einen definierten Zeitraum unter Berücksichtigung unterschiedlicher Applikationsformen können beschrieben werden

• Plasma- und Gewebespiegel verlaufen parallel, schnelle Verteilung

• Intravenöse Applikation:

• schnelle Verteilung im zentralen Kompartiment, andere Verteilungsgeschwindigkeit im peripheren Gewebe, dann erst Elimination

• linearer Zusammenhang zwischen Dosis und Plasmakonzentration -> Elimination nach Kinetik erster Ordnung (Änderungsgeschwindigkeit der AM-Konzentration ist proportional zur vorliegenden Konzentration)

• Eliminations- und Verteilungsvorgänge zwischen einzelnen Kompartimenten nicht mit Geschwindigkeitskonstanten erster Ordnung zu beschreiben

• ist Konzentration kleiner als KM -> Elimination erster Ordnung

• ist Konzentration größer als KM -> Elimination nullter Ordnung

• nullte Ordnung: Änderungsgeschwindigkeit der Konzentration ist konstant (Substratsättigung)

• erste Ordnung: Änderungsgeschwindigkeit der Konzentration ist proportional zur vorliegenden Konzentration (je höher die Konzentration, desto höher die Elimination)

• Konzentration im Plasma und Wirkung laufen nicht immer parallel -> keine lineare Korrelation von Wirkung und Konzentration

• HWZ und Erreichen der Gleichgewichtsplasmakonzentration: bei Mehrfachgabe werden 4-5 HWZ benötigt um Gleichgewicht zu erreichen und 4-5 HWZ bis Effekt wieder abklingt

• statistisch: zeitlicher Konzentrationsverlauf als Häufigkeitsverteilung (-> mittlere Verweildauer)

• physiologisch: jedes Organ wird einzeln betrachtet, Annahme der gleichmäßigen und konstanten Durchblutung, nur geeignet bei linearer Pharmakokinetik zur Berechnung der Clearance einzelner Organe

Halbwertzeit -> bestimmt aus Plasmakonzentrations-Zeit-Kurven

• Wenn man die Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve halblogarithmisch darstellt (Logarithmus der Konzentration gegen die Zeit) kann man die Steigung k aus dem Graphen bestimmen

• Mit der Steigung kann man dann die Halbwertszeit errechnen (Ln(2)/k)

• Aus dem Schnittpunkt mit der y-Achse kann C(0) bestimmt werden

• bestimmt aus Plasmakonzentrations-Zeit-Kurven

• bestimmt aus Plasmakonzentrations-Zeit-Kurven und kumulativen Urindaten -> benutzt zur Bestimmung der renalen Clearance (fE) und extrarenalen Clearance (1- fE)

• fU

• bestimmt aus Proteinbindungsstudien in vitro

• mit V und t1⁄2 lässt sich ungebundene Fraktion im Gewebe berechnen

• F

• bestimmt aus AUC nach intra- und extravasaler Applikation des Wirkstoffs

• log D (pH 7,4): Verhältnis der Konzentrationen aller Spezies in der Octanolphase und in der Puffer-Phase

  D = Distribution coefficient

• log P: pH-unabhängiger Koeffizient der Lipophilie ausdrückt

  P = partition coefficicent

  LogP = 1 means there is a 10:1 ratio Organic:Aqueous

• sagt aus, ob ein chemisches Molekül prinzipiell als Arzneistoff geeignet ist

• Die Regeln lauten wie folgt:

  • Nicht mehr als 5 Wasserstoffbrückendonoren (vor allem Stickstoff-Wasserstoff- und Sauerstoff-Wasserstoff-Bindungen)

  • Nicht mehr als 10 Wasserstoffbrückenakzeptoren (vor allem Sauerstoff- und Stickstoffatome)

  • Ein Molekulargewicht von weniger als 500 g/mol

  • Ein logP-Wert von unter 5

• gilt nur für oral verabreichte Arzneistoffe und solche, die über passive Transportmechanismen, also ohne Transporter, im Darm aufgenommen werden

• Die Löslichkeit und Resorption von Wirkstoffen aus ihrer Darreichung kann man in vitro bestimmen und dazu benutzen, um die relative Bioverfügbarkeit zu beurteilen

• Die verschiedenen BCS-Klassen treffen eine Aussage über die Bioverfügbarkeit der Arzneistoffe

• bewertet Löslichkeit und intestinale Permeabilität

• Grenzen des BCS:

  • Korrelation der in vitro/in vivo Absorption

  • Qualifizierung der biologischen in vitro Systeme

  • Metabolismus – Beeinflussung durch Wirkstoffe

  • Drug-Drug Interaktionen

  • Medikamente, die zwar löslich und gut permeabel sind, die aber systemisch wirken bei nicht-peroraler Gabe, müssen trotzdem in vivo untersucht werden

Klasse I: hohe Löslichkeit/hohe Permeabilität (z.B. Paracetamol)

• Hohe Bioverfügbarkeit, die von der Arzeniform unabhängig ist

• Generika der BCS Klasse I, die eine ausreichend große therapeutische Breite haben, können auch eine in vitro Bioäquivalenz-Prüfung durchlaufen, um zugelassen zu werden

• gute Resorption, nur kontrolliert durch die Geschwindigkeit der Magenentleerung

• Bsp: Paracetamol, Metoprolol

Klasse II: geringe Löslichkeit / hohe Permeabilität

• • Die schlechte Auflösung bremst die Resorption

• Die Auflösung ist der Geschwindigkeitsbestimmende Schritt

• Bsp. Carbamazepin - Epilepsie, Ibuprofen

Klasse III: hohe Löslichkeit /geringe Permeabilität

• Die Arzneistoffe gehen gut in Lösung, werden aber nur schlecht resorbiert

• Die Resorption ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt

• Bsp: Aciclovir - HPV, Cimetidine

Klasse IV: geringe Löslichkeit /geringe Permeabilität (z.B. Cyclosporin A)

• Die Bioverfügbarkeit ist unabhängig von der Arzneiform gering

• Der Wirkstoff wird häufig parenteral (Injektion) gegeben

• Bsp: Cyclosporin A - Immunsuppresivum, Hydrochlorothiazid

Werden direkt am Wirkort freigesetzt, daher ist die Konzentration am Wirkort besonders hoch

• Die Konzentration am Wirkort hängt von der Freisetzung und Absorption in den Blutkreislauf ab

• Bei intravenöser Verabreichung ist die Konzentration des Wirkstoffes im Moment der Freisetzung maximal -> von da an sinkt sie kontinuierlich, weil der Wirkstoff nach und nach aus dem Blut abgegeben wird

  -> Gründe: Aufnahme ins Gewebe und Speicherung, Metabolisierung und Exkretion

• Bei einer anderen Verabreichung ist die Konzentration im Moment der Verabreichung erst null und steigt dann langsam an (Invasion)

• Zusammenspiel von Invasion und Elimination ergibt eine charakteristische Kurve (Differenz zwischen absorbierter und eliminierter Menge)

• Wenn die Invasion dominiert, wird schneller eine höhere Plasmakonzentration erreicht

• Wenn die Elimination dominiert, steigt die Plasmakonzentration nicht so steil an und die maximale Plasmakonzentration ist geringer, die Kurve flacht am Ende schneller wieder ab

• Cmax: maximale Konzentration des Wirkstoffs im Plasma -> ist meist verringert (kurve flacher), wenn das Medikament mit dem Essen eingenommen wird, weil dann die Resorption langsamer ist

• Tmax: Zeit bis Cmax im Plasma erreicht ist –-> hängt von der Geschwindigkeit der Invasion ab (je schneller, desto höher Cmax und desto schneller die Elimination

• T1/2: Plasmahalbwertszeit/Eliminationshalbwertszeit (Minuten bis Wochen) -> Dauer, bis die Hälfte aller Wirkstoffmoleküle aus dem System ausgeschieden sind

  • –Nach ca. 5 HWZ sind alle Moleküle aus dem System entfernt

  • Die hepatische und renale Elimination verlaufen exponentiell

• Der Wendepunkt ist nach 2 tmax erreicht -> Hier findet nur noch Elimination des Wirkstoffes statt, keine Absorption mehr

• Je höher die Fließgeschwindigkeit, desto höher ist die Steady State Konzentration

• Nach 5 Halbwertszeiten wird eine steady state Konzentration erreicht, wenn man die Infusion beibehält (Invasion = Absorption)

• Wird die Infusion abgesetzt, befindet sich der Wendepunkt am Ende des Plateaus, wo ab dann ein exponentieller Konzentrationsabfall stattfindet

• Rund: perorale mehrfache Gabe

• Eckig: intravenöse mehrfache Gabe

• Nach 5 HWZ ist ein Steady State erreicht -> Danach kann man die AUC im Dosierungsintervall t bestimmen (AUCtss)

• Ein plötzlicher Anstieg der Konzentration kann durch Enzym- Sättigung hervorgerufen werden

• AUC -> Maß für die total systemisch verfügbare Menge eines Arzneistoffs im Körper nach Applikation einer (Einfach)-Dosis

• Annahme, dass es eine Beziehung zwischen Konzentration und Wirkung gibt

• für Korrelation ist Vorstellung zu Wirkmechanismus nötig -> spiegelt sich in PD- Markern, Effektgröße und Biomarkern wieder

• näherungsweise direkte Beziehung zwischen Dosis und pharmakokinetischen Charakteristika

• Effekthalbwertzeit: entspricht nur in kleinem Bereich der pharmakokinetischen HWZ

• lineare Konzentrations-Effekt-Beziehung: eher selten anwendbar

• log-lineare Konzentrations-Effekt-Beziehung: Effekt über großen Konzentrationsbereich messbar -> halb-logarithmische Darstellung -> verlaufen zwischen 20 und 80% des Maximaleffekts linear (exponentielle Zunahme)

• einfache Emax-Modelle: typischer Kurvenverlauf mit sättigbarem Maximaleffekt -> charakteristische sind EC50 und Emax, Verlauf spiegelt das Ausmaß der Besetzung von Bindungsstellen wieder

• sigmoidale Emax-Modelle: Steigung der Kurve wird durch Exponenten (Hill-Faktor) modifiziert -> bei hohen Hill-Faktoren starke Steigung im linearen Bereich (Alles-oder-Nichts)

• Area under Effect Curve (AUEC): steigt nicht linear mit der Dosis an, sondern ist proportional zum Logarithmus der Dosis (Analyse von Langzeiteffekten)

Die PK/PD-Modellierung umfasst in der Pharmakologie Methoden des Wirkstoffdesigns, welche die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik zur Berechnung des zeitlichen Verlaufs einer Wirkung in Abhängigkeit von der Verabreichung einer Dosis verwenden

mathematische Methode zur Vorhersage der Wirkung und Wirksamkeit der Medikamentendosis im Laufe der Zeit

• soft-link“ PK/PD-Modelle: deskriptives Modell, welches aus den empirisch gemessenen Konzentrations-Zeit und Effekt-Zeit-Verläufen erstellt wird -> keine Vorhersage für andere, verwandte Substanzen

• „hard-link“ PK/PD-Modelle: mechanistisches Modell, welches mit Hilfe von Kinetik-Daten und in vitro-Daten (z.B. Bindungsaffinität) auch Vorhersagen für andere Substanzen erlaubt -> Wirkmechanismus muss bekannt sein -> IC50 (mittlere inhibitorische Konzentration) kann benutzt werden um EC50 (mittlere effektive Konzentration) vorherzusagen

• „direct-link“ PK/PD-Modelle: unmittelbare, direkt Proportionalität zwischen Plasmakonzentration und Konzentration am Wirkort (keine zeitliche Verzögerung -> schnelle Gleichgewichtseinstellung)

• „indirect-link“ PK/PD-Modelle: zeitliche Abweichung zwischen Verlauf der Plasmakonzentration und Effekt -> Ursache: zeitlich verzögertes Erreichen des Effektkompartiements (sequentielles Auftragen der Daten gegeneinander -> Hysteresschleife)

eine Änderung der Wirkung, die verzögert gegenüber einer Änderung der Ursache auftritt -> zeitlich verzögerter Effekt im Vergleich zum Plasmakonzentrationsverlauf

Ursachen:

• zeitliche Verzögerung zwischen kinetischem Messkompartiment und Effektkompartient (Hysterese gegen den Uhrzeigersinn)

• Nichtberücksichtigung der Konzentration von aktiven Metaboliten im kinetischen Messkompartiment (Hysterese gegen den Uhrzeigersinn; je langsamer die Metaboliten-Clearance, desto länger ist der Effekt hoch trotz sinkender Plasmakonzentration)

• Toleranzentwicklung (Hysterese im Uhrzeigersinn; z.B. bei nasaler Applikation von Kokain -> zuerst steigende Konzentration und Euphorie, dann Nachlassen der Euphorie obwohl Konzentration noch leicht ansteigt, dann starker Abfall von Konzentration und Euphorie)

• passives targeting

• physikalisches targeting

• aktives targeting

• Ausnutzen von physiologischen Besonderheiten des Zielgewebes

• z.B. Ausnutzen des EPR-Effekts (enhanced permeability and rentention) in Tumorzellen:

  Tumorzellen sind gut an Blutversorgung angeschlossen (Angiogenese) und Endothelzellen sind deutlich weniger dicht gepackt -> Makromoleküle (z.B. durch PEGylierung), Liposomen und Nanopartikel werden im Tumorgewebe angereichert (können aufgrund ihrer Größe nicht in gesundes Gewebe oder renal ausgeschieden werden, hohe t1⁄2)

• Temperatur- und pH-sensitive Liposomen -> Anreicherung im Tumorgewebe aufgrund höherer Temperatur und niedrigerem pH;

• magnetisches Targeting

• Liganden für oder Antikörper gegen bestimmt Proteine

• beladen von Zellhüllen oder ganze Zellen mit Wirkstoffen

• Nachteile: schlechte Permeabilität und Immunreaktionen; z.B.

  • Transplantation von CD8-positiven T-Zellen die Leukämiezellen erkennen

  • transfektion mit retroviralem Vektor für Diphterietoxin/IL4-Fusionsprotein

• Hemmung des Tumorwachstums bei weniger NW im Vergleich zur Applikation des freien Toxins

• bessere Penetration durch biologische Membranen von z.B. Estern bei Acetylsalicylsäure oder β-Lactam-Antibiotika -> ubiquitäre Esterasen spalten -> Aktivierung

• zielgerichtete Wirkstofffreigabe: Aktivierung nur in bestimmten Kompartimenten

• Verringerung der NW: durch zielgerichtete Freigabe von z.B. Cytostatika

• Verbesserung der Löslichkeit: z.B. durch Alkylester-Prodrugs (L-DOPA, nasale Applikation)

• Erhöhung der Stabilität: z.B. durch Salzformen

• Verlängerung der Wirkungsdauer: durch kovalente Kopplung an polymere Träger (z.B. Dextrane)

• als Salz

• als Prodrug

• als Komplex

• als Polymerkomplex

• als monomolekulare Einschlussverbindung

• Ionenaustauscher bilden mit Arzneistoffen Komplexe -> verzögerte Freisetzung (Retardzubereitung)

• z.B. Eisen-Ethylendiamintetraacetat (EDTA)-Komplex wird von der Magenschleimhaut reizlos vertragen und im Intestinaltrakt besser resorbiert

• Protein-Wirkstoff-Komplexe: z.B. Serumalbumin bindet Warfarin zu >90%

• Ionenaustauscher-Wirkstoff-Komplexe: Retardformen, z.B. unlösliches, quellbares Polystyrolsulfonat bindet basische Wirkstoffe

• Hilfsstoff-Wirkstoff-Komplex (Inkompatibilitäten): z.B. Polyethylenglykol (PEG) bildet Komplexe mit Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, Acetylsalicylsäure -> PEGylierung erhöht Plasmahalbwertzeit stark

• monomolekulare Reaktion = eine chem. Elementarreaktion, bei der ein Molekül ohne Reaktionspartner umgewandelt

• Cylodextrine: zyklische Zuckermoleküle mit hydrophobem Hohlraum für Gastmoleküle <8 nm -> Eigenschaften des Gastmoleküls ändern sich (Löslichkeit steigt, Flüchtigkeit von Duftstoffen nimmt ab)

• Cyclodextrine sind nicht toxisch und temperaturstabil (-> autoklavierbar), Amylase-stabil, Hydrolyse-stabil gegen schwache Säuren und Basen, nicht hygroskopisch (Eigenschaft von Stoffen, Feuchtigkeit aus der Umgebung zu binden)

• Schutz des eingeschlossenen Wirkstoffs vor Oxidation, lichtinduzierten Reaktionen, Abbau und thermischer Zersetzung, Verdampfung und Sublimation, mikrobiologischer Kontaminationen, unerwünschtem Geschmack/Geruch

• Anwendungen: verbesserte Löslichkeit und Bioverfügbarkeit (z.B. oral applizierbare Benzodiazepine), Verhindern von Flüchtigkeit, Maskieren von Geschmack (Femoxetin, Serotoninaufnahmehemmer)

• nur bei hochpotenten Wirkstoffen verwendbar, da Beladung sehr gering (< 10%) -> häufige Einnahme oder Einnahme großer Mengen wäre nötig

• Bildung nicht resorbierbarer Mizellen

• viskose Hilfsstoffe beeinflussen Magenverweilzeit

• Bildung von Salzen

• Auslöseverzögerung

• unterschiedliche Lösungsgeschwindigkeiten durch

  verschiedene Verfahren

• Umwandlung zu polymorphen Formen mit unterschiedlicher

  Löslichkeit

• Auslöseverzögerung durch nicht optimale Presskraft

• Dosis, therapeutische Wirkung (Beginn, Dauer, Intensität, Blutspiegelverlauf), NW, lokale Verträglichkeit, Toxizität, Handhabungssicherheit, pharmakokinetische Daten, Mindestlösegeschwindigkeit, Freigabeverlauf, Zubereitungsform, Applikationsort, Patientenart

• Wirkstoffeigenschaften: pKa (Säurekonstante), Kristallform, Schmelzpunkt, Teilchengröße und -volumen, Oberfläche, Löslichkeit bei verschiedenen pH und in verschiedenen Lösungsmitteln (Wasser, künstlicher Magensaft, Darmsaft, organische Lösungsmittel), Auflöseverhalten, chemische Stabilität, Stabilität unter Stressbedingungen

• technologische Eigenschaften (Verpressbarkeit, Fließfähigkeit, etc.)

• Wirkstoff-Transport: bessere Penetration biologischer Membranen, z.B. bei unvollständiger Resorption im GIT oder schlechter Permeation durch Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke

• Wirkstoffmetabolismus: bei zu kurzen HWZ, rasche Resorption und/oder Elimination -> längere Wirkdauer

• Wirkstoff-Verteilung: bei toxischen NW, Plasmaspitzen, lokalen Reizwirkungen, Verteilung in toxikologisch-relevanten Organen

• schlechte „site-specifity“: bei Akkumulation in Nicht-Zielorganen

• physikalisch-chemische Eigenschaften: bei Problemen mit Löslichkeit, Stabilität und Geschmack

• bekannter Wirkstoff mit definierten pharmakologischen Eigenschaften

• Identifizierung des Drug delivery-Problems

• identifikation der physikalisch-chemischen Eigenschaften, um Wirksamkeit zu erhöhen

• Identifikation eines Prodrugs mit gewünschten Spaltungseigenschaften im Zielgewebe

Akkumulation des Wirkstoffs (nach Spaltung eines Prodrugs) in einem speziellen Gewebe/Zelltyp -> entweder selektiver Transport zum Zielort oder selektive Bioaktivierung am Zielort

• Beispiel Blut-Hirn-Schranke

• sehr dichte Endothelzellbarriere -> Targeting durch Ausnutzen eines Redoxprinzips

• Wirkstoff-Prodrug (Trigonellin/Dihydropyridin-Einheit als Carrier) wandert über Blut-Hirn- Schranke und wird oxidiert -> wegen positiver Ladung gelangt es nicht wieder zurück -> Wirkstoff wird dann im Gehirn durch Spaltung des Prodrugs langsam freigesetzt wird

• z.B. Dopamin, Estradiol, Penicillin

• Azidothymidine: erstes AIDS-AM (RT-Inhibitor), „retrometabolic prodrug approach“, selektive Aktivierung im Zielorgan -> reduzierte Form von Trigonellin wird an Azidothymidine gekoppelt -> Diffusion über BHS -> enzymatische Oxidation (ausschließlich im Gehirn) -> Bildung eines Aromatischen Systems (kann nicht über BHS zurück) -> Esterspaltung setzt Azidothymidine im Gehirn frei

Akkumulation des Wirkstoffs (nach Spaltung eines Prodrugs) in einem speziellen Gewebe/Zelltyp -> entweder selektiver Transport zum Zielort oder selektive Bioaktivierung am Zielort

• selektive Bioaktivierung durch Enzyme in der Zielzelle

• antivirales Medikament gegen Herpes

• Acycloguanosinmonophosphat wird von viraler Phosphokinase in acycloguanosintriphosphat umgewandelt -> Einbau in virale DNA -> Inhibition der viralen DNA-Polymerase

• Einbau in virale DNA ca. 3000 mal häufiger

1. Verbesserung der Resorption nach peroraler Gabe durch Verknüpung mit geladenen oder aromatischen Gruppen

• Cholesterol-Syntheseenzym-Hemmer/HMG-CoA- Reduktase-Hemmer -> selektive Aktivierung in der Leber

• Prodrug mit geschlossenem Lactonring wird in Leber gut resorbiert (keine Ladung) -> Spaltung des Lactonrings in der Leber aktiviert AM

• orale Gabe -> GIT Passage -> Einschluss in Erythrocyten -> durch Leber -> langsames Herausdiffundieren des unmetabolisierten Wirkstoffs -> Spaltung in Estradiol (Organe, unter Umgehen der Leber) und Aminosulfonsäure (Exkretion über Urin)

1. Verbesserung der Löslichkeit, z.B. bei Prednisolon-Bernsteinsäureester (Immunsuppressivum, antiinflammatorisch)

1. Chloramphenicol (Antibiotikum) schmeckt bitter -> Chloramphenicolpalmitat ist geschmackslos

Erhöhung der Lipophilie

• Wirkung über längeren Zeitraum bei Verringerung der Applikationsfrequenz, Vermeidung von Plasmaspitzen (-> senkt NW), Einsparung an Wirkstoff, verbesserte Patientencompliance

• Liberation wird pharmazeutisch-technologisch so gesteuert, dass der für den Effekt notwenige Plasmaspiegel über einen längeren Zeitraum aufrecht erhalten werden kann, meist perorale Applikation

• „single units“: monolithische Arzneiformen (Tabletten, Dragees) die den Magen-Darm-Trakt weitgehend unzerfallen passieren und entweder durch Abbau immer kleiner werden (Erosionstablette) oder den Wirkstoff erst im Darm freigeben (magensaftresistente Beschichtung)

• „multiple units“: Formlinge, die im Magen in Untereinheiten zerfallen

• allmähliche Liberation aus einem Depot -> meist parenterale Applikation (ABER auch als Synonym/Überbegriff für Retardarzneiformen)

• „sustained release“: Freigabe durch Initialdosis, welche gewünschte pharmakodynamische Wirkung ergibt, danach Erhalt der optimalen Konzentration für eine gewisse Zeit

• „prolonged release“: Initialdosis mit gewünschtem pharmakodynamischen Effekt, Wirkstoff wird kontinuierlich freigegeben -> Wirkungsverlängerung

• „repeated release“: Initialdosis, danach weitere Einzeldosen

• „delayed release“: verzögerte Freigabe des Wirkstoffs erst längere Zeit nach der Applikation (nicht unbedingt Depotarzneiform!)

• kontrollierte Freisetzung: Freisetzung von Mechanismen gesteuert, die von physiologischen Bedingungen nicht beeinflusst werden -> diffusions-, matrix-, quellungs-, membran- oder chemisch kontrolliert

• chemische Modifikationen am Arzneistoff

  • Salzbildung z.B. Procain-Penicillin

  • Esterbildung, Etherbildung z.B. Steroide

  • Additionsverbindungen, Komplexverbindungen z.B. Zink-Insulin

  • Einführung chemischer Gruppen z.B. Cytostatika-Konjugate, fluorierte Steroide

• physiologische, pharmakologische oder therapeutische Maßnahmen

  • Applikationsort

  • Applikationsart

  • Kombination mit Enzymhemmern (z.B. CYPs)

  • Gefäßkonstriktoren ((Nor-)Adrenalin -> Resorptionshemmung)

  • Auscheidungsblocker (Probenecid, OAT-Hemmer)

• pharmazeutisch-technologische Möglichkeiten

  • Wirkstoffmodifikationen z.B. kristallin, amorph

  • Teilchengröße- und form -> je größer desto langsamere Auflösung

  • Interaktion mit Hilfsstoffen: Klebemittel, Formtrennmittel, Ionentauscher

  • Gerüstbildung z.B. Matrixtabletten, Polymerpartikel

• Herstellungskosten oft deutlich höher

• Bioverfügbarkeit v.a. peroral, oft niedriger oder mit stärkeren Variationen (unterschiedlich schnelle Hüllenauflösung/Passagegeschwindigkeit, pH, „food effects“)

• Gefahr der schlagartigen Freisetzung der gesamten Wirkstoffmenge („dose dumping“)

• Risiko der Toleranzausbildung (z.B. bei Schmerz- und Betäubungsmitteln)

• problematisches Entfernen nicht-bioabbaubarer Implantate (z.B. Implanon)

• Pflaster -> Allergien, Reizungen und verzögerter Wirkungseintritt (kutane

  Applikation)

• kleine, sphärische Vesikel (50-500 nm groß), gefüllt mit wässriger Phase

• formen sich, wenn man Phospholipide hydratisiert -> hydrophile AM werden im Inneren eingeschlossen, lipophile AM lagern sich an oder in die Lipiddoppelschicht ein

• Herstellung: Phospholipide in organischem Lösungsmittel -> verdampfen des Lösungsmittel -> Membran bildet sich am Boden -> Zugabe einer wässrigen AM-Lösung -> Ultraschallbehandlung oder durch Form pressen um einzelne Liposomen zu erhalten

• vor allem in Kosmetik und Medizin

• Ambisome (Amphotericin B): lipophiles AM, Applikation als Spray bei Pilzinfektionen

• Doxil (Doxorubicin, Daunomycin): intravenös appliziertes Zytostatikum

• empfindlich gegenüber umgebendem Medium (Blut, Magensäure)

• Liposomen werden schnell von Makrophagen erkannt und von phagozytotischen Blutzellen aufgenommen

• orale Gabe ist nicht möglich, da Liposomen nicht magensäureresistent sind

• Maskierung der Oberfläche: z.B. durch PEGylierung -> sterische Hinderung für die Anlagerung von phagozytotischen Zellen + Steigerung der HWZ (5-6 Tage)

• Immunliposomen: Antikörper an PEG koppeln -> Zielort

• passives Targeting: EPR-Effekt

• (Lecithin-)Liposomen: (Lecithin = ein Phosphatidylcholin; gut für Liposomen-Aufbau)

  • Einbau von TELs (Tetraetherlipiden) aus extremophilen Bakterien

  • TELS: Glycerin-Etherbindung statt Esterbindung -> magensaftresistent

  • TELs durchspannen die gesamte Lipiddoppelmembran -> sehr hohe chemische und physikalische Stabilität

  • Protein- und Peptidwirkstoffe können peroral verabreicht werden!

  • Beispiel Somatostatin (Peptid): zur symptomatischen Behandlung einiger Tumorarten (z.B. Agromegalie)

    -> normale Applikation 3x täglich i.v. -> HWZ 7-9 min;

    -> Retardmikrokapseln 1x monatlich -> HWZ 30 Tage;

    -> Octreotide (verkürztes, chemisch stabileres Somatostatin) -> 90 min HWZ, da Enzymangriffspunkte maskiert sind

• Ausnutzen des EPR-Effekts (enhanced permeability and retention)

  • Blutgefäße im Körper sind dicht umhüllt -> Liposomen gelangen nicht ins Gewebe

  • Gefäßwände im Tumorgewebe haben Lücken zwischen den Endothelzellen -> Liposomen gelangen ins Tumorgewebe

  • außerdem sind Tumore durch Angiogenese gut an das Blutgefäßesystem angeschlossen, haben ein größeres extrazelluläres Volumen und keine/wenige Lymphkapillaren

• Gemcitabine: kurze HWZ im Blut -> hohe Dosen mit erheblichen NW werden benötigt -> Liposomenformulierung soll HWZ erhöhen und EPR- Effekt ausnutzen

  Problem: AM kann nur sehr kurz aufbewahrt werden wegen schneller Diffusion des AM aus den Liposomen (Volumen außen >> Volumen innen) -> Lösung: Vesicular phospholipid gels (VPG)

• dicht gepackte Vesikel: Volumen außen ~ Volumen innen -> in schlechtestem Fall sind Liposomen zu 50% gefüllt

• lange Lagerzeit (> 14 Monate)

• Verdünnung mit Kochsalzlösung ergibt i.v. applizierbare Suspension

• autoklavierbar

• hoher Retentionseffekt -> AM muss durch viele Bilayer diffundieren bevor er freigesetzt wird

• hohe in vivo-Effizienz

• nutzbar für empfindliche Wirkstoffe, in Labor und Industrie

• Nachteil: zeitaufwendige Formulierung und Handhabung

• konventionelle Liposomen PEGylieren um HWZ zu erhöhen (60-70 h)

• Antikörper an PEG konjugieren für „Targeting“

• Antikörper gegen Rezeptoren an der BHS: z.B. Transferrin (Glykoprotein für den Eisentransport), Insulin-Rezeptoren, LDL-Rezeptoren

• Lysosomale Speicherkrankheiten: z.B. Arylsulfatase defekt -> Kohlenhydrate werden in Liposomen gespeichert anstatt abgebaut -> führt zu Entwicklungsrückständen und verkürzter Lebensdauer

• Idee: DNA über Liposomen in Gehirn einschleusen -> exprimieren der Arylsulfatase

• v.a. Oligo- und Polypeptide, nasale Vakzine und Diagnostika

• Permeationsbarriere, metabolische Barriere, Muccus-Barriere

• Verbesserung der Resorption durch:

  • grenzflächenaktive Stoffe

  • Aggregationshemmer

  • Proteaseinhibitoren

  • Kompetitive Substrate zur Hemmung metabolisierender Enzyme

  • Lockerung der intrazellulären Kontakte

• Darreichungsformen: Nasalpipette, Dosierpumpenzerstäuber, Pulverapplikation

• Vorteile: hohe Arzneistoffstabilität (kein Magensaft!), gute Resorption (enger Kontakt zu gut durchlässiger Mundschleimhaut), kein „first-pass- Effekt“, schnelle Regeneration der Mundschleimhaut

• Nachteile: Fremdkörpergefühl, unangenehmer Geschmack, Behinderung beim Essen und Trinken (senken alle die Compliance), Therapieversagen, wenn AM geschluckt wird

• verwendet z.B. bei Sexualhormonen, Schlafhormonen, Immuntherapeutika

• Darreichungsformen: Beißkapseln, Bioadhäsive, Tabletten, Kaumassen/-tabletten, Sublingualtabletten

• Zugang über Mund und Nase

• Nachteil: Wirkstoffverluste

• Resorptionsfaktoren: Viskosität und Menge des Ciliaschleims

• Aerosolabscheidung abhängig von Partikelgröße (je größer, desto früher abgeschieden), Abscheidung durch Diffusion (kleine Moleküle), Sedimentation (mittlere Moleküle) und Impaktion (große Moleküle)

• pulmonale Arzneiformen zur Behandlung von Asthma, Peptide und Proteine, die sonst nur i.v. applizierbar sind

• wenn Wirkstoff weder gasförmig vorliegt noch verdampfbar ist -> durch Druck zerstäubt -> Versprühen von Flüssigkeiten (Verneblung) oder Trockenzerstäubung von pulverförmigen AM;

• Nachteile: hohe Abscheidung im Mund und Rachenraum, Handhabung (Synchronisation von Atmung und Applikation)

• Treibgase

  • permanentes Gas: Tkrit < 0 °C, überhalb dieser Temperatur kann Gas auch unter Druck nicht flüssig existieren

  • druckverflüssigbare Treibgase: höhere Tkrit -> lassen sich unter wenig Druck verflüssigen und sind so einsetzbar (z.B Propan,

    Butan, FCKWs, Dimethylether)

  • druckverdichtete Gase können nicht verflüssigt werden -> Nachteil: schnelle Abnahme des Sprühdrucks und geringe Löslichkeit