1.

• Deletion

• Insertion/Duplikation

• Substitution einzelner basen

  • Missense Mutation: AS Austausch

  • Nonsense Mutation: Stopp Codon

  • Mutationen von Spleißstellen

Erklärung, dafür, dass bei der Proeinsynthese weniger als die erwartbaren 61 trna varianten notwendig sind, 3 von den 64 sind Stopp Codons

In der Genetik wird der LOD-Score als statistische Abschätzung der Mutmaßlichkeit herangezogen, ob zwei Loci (Genorte) auf demselben Chromosom nah beieinander liegen und somit gekoppelt vererbt werden. LOD steht für logarithm of the odds oder auch logarithmic odds ratio.

unterschiedliche Phänotypen beim Gleichen Gendeftekt auf dem selben Gen

• Marfan

• Neurofibromatose/M. Recklinghausen

• Mukoviszidose (AR)

• Phenylketonurie(AR)

Rest alle AD

Die meisten Organismen haben eine Strategie entwickelt, um sicher zu stellen, dass für beide Geschlechter wichtige X-chromosomale Gene ausreichend abgelesen werden. Diese bezeichnet man als Dosiskompensation

• Entscheidung über Inaktivität oder Aktivität des X erfolgt rüh in der Embryonalentwicklung

• Stammbaum Forschung

• Zwillingsforschung

= amorphes oder Hypomorphes Allel: kein funktionsfähiges Produkt -> Phänotyp nicht vorhanden: verbleibendes funktionsfähiges Allel kan die Genfunktion nicht aufrechterhalten:

Krankheiten die darauf beruhen:

• Chorea Huntington

• Marfan- Syndrom

• Polydaktylie

• Li Fraumeni

Mittels SNPs und Mikrosattelitenmarkern; LOD Werte

AR

mittels FISH oder PCR werden nur Embryonen ohne genetische Erkrankung weiterkultiviert

• FSH Stimulation zur Zelreifung

• Reifung von 5-10 Follikeln

• Eisprung auslösen

Embryotransfer als Blastozyste nach 2-5 Tagen Kultur

Dann Progesterongabe

vor verschmelzung der maternalen und paternalen Vorkenerne:

problem:

• keine erkennung väterlicher gendefekte oder Chromosomenanomalie

• verboten!, untersuchung der 1-2 Blastometer im 8.-10. Zellstadium

• Duchenne

• Lesh Nyan Syndrom

• Hämophilie A

Mukoviszidose

Morbus Tay Sachs

spinale Muskelatrophie

beta Thalassämie

Hämochromatose (wichtigste Mutation im HFE Gen!)

Fragiles X Syndrom (Martin Bell) = Trinukleotid Repeat Erkrankung

• langes Schmales Gesicht

• große Ohren

• Progenie im Alter

• feine Haut

• Muskelhypotonie

• Autismus

• Hyperaktivität

• Sprachstörung

• Makroorchie

• Marfan

• myotonische Dystrophie Curschmann

• Retinitis pigmentosa

• fam. Retinoblastom

Inidividuen die biologisch oder enger verwandt sind : Cousin/cousine: 1/8 gemeinsame Gene!-> erhöhte Rata an monogenen, AR und multifaktoriellen Erkrankungen zu erkranken, höhere Abortrate, Stoffwechselerkrankugen!!

Basisrisiko mind. doppelt so hoch wie bei nicht blutsverwandten

15.-18 SSW

11-13. SSW

Mögliche UAWs: Blutung, Abort, Fruchtwasserverlust, Infektion, 0,35-1% Abortrate

1. SSW (NIPT)

Testung aufAnlageträgerschaft zur Risikoevaluierung einer Erkrankung bei NAchkommen, aR Erkrankungen oder X chromosomale Erkrankungen

• AR

• häufigste genetische Erkrankungen

• Detektionsrate : 90-95%

• wichtigste Mutationen im HFE Gen

• Karyogram: auflösung bis 10MB

• FISH - 1MB

• Array based comparative Genomic Hybridization: Array CGH: 10-100 KB

• Multiplex Ligation dependent Probe Amplifiction (MLPA)

• Auflösung bis zur einzelnen Base:

  • Sanger: Sequenzierung eines Gens

  • Sequenzierung vieler Gene gleichzeitig: NGS

  • Real Time PCR: analyse einer einzelnen Basenposition

Was ist ein Karyogramm? In einem Karyogramm kannst du die Chromosomen (Erbinformationsträger) einer Zelle unter dem Mikroskop sichtbar machen und analysieren. Dazu wird der Zellzyklus an einer bestimmten Stelle gestoppt, die Chromosomen angefärbt und hinterher sortiert.

• bedarf hepariniesiertem Blud

• Analyse während der Metaphase

• Typisch bei Trisomie 21 analyse

Trinukleotiderkrankungen/Repeaterkrankungen

(manifestiert sich anhand neuronaler Einschränkungen)

• Polyglutaminerkrankugen

• Fragiles-X-Syndrom

  1. Fragiles-X assoziiertes Tremor-Ataxie-Syndrom (FXTAS), Sprinocerebelläre Ataxie Typ 3 -> Fragmentanalyse wird eingesetzt

  2. FRAXE-Syndrom

  3. Friedreich-Ataxie

  4. Baratela-Scott-Syndrom

sinnvoll bei fam. Tumorsyndrome

nicht sinnvoll bei monogenen erkrnakungen wie cystische Fibrose, fam. bekannten Mutationen oder Trinukleotiderkrankungen

Wird vorallem dann eingesetzt wenn bei einer erkrankung viele Gene in Betracht gezogen werden müssen.

3 GB, 3 Milliarden

Bis 12. SSW: Ausschabung

Ab 24. SSW: FEtzozid

= Nicht invasive pränatale Testung

seit 2012: Bluttest auf Trisomie 21, 18, 13

10 ml Blut: freie fetale DNA Fragemnte aus mütterlichem Blut isoliert -> Massively Parallel Shotgun Sequencing

• Test in der 10. SSW aussagekräftig

1929: 9 Jahre

heute: 60 Jahre

Mutation auf Gen1 , 2, 3…-> selbe Phänotyp

Verschiedene Mutationen auf Gen 1 -> verschiedene Phänotypen

Essentielle Hypertonie

Genomweite Assoziation genetischer Marker mit einer Erkrankung

= Fam. Chylomikronämiesyndrom (FCS)

MCS (=multifaktorielles Chylomikronämiesyndrom)

DM, Arteriosklerose, Hypertonie, psychiatrische Vorgänge, Alterungsvorgänge

polygenetischer Score- Begleiterkrankungen - Umwelteinflüsse

USA <200.000

Europa <230.000

= Phenylketonurie

• häugiste IEM (inborn errors of metabolism)

• multiple Therapien vorhanden

• Defekt der Phenylalaninhydroxylase (PAH)-> Phenylalanin wird so nicht zu Tyrosin und staut sich an ->

Unbehandelt:

• -  geistige Behinderung

• -  Mikrozephalie

• -  motorische Defizite

• -  ekzematöser Ausschlag

• -  Autismus

• -  Krampfanfälle

• -  psychiatrische Symptome

(Hemmung der Glutamat Aktivität und Schädigung der Myelinfasern)

ab 600 qmol/l behandeln, behandelte sollen spiegel zwischen 120 und 360 erreichen

Therapieoptionen:

• Phenylalaninarme Ernährung

• Supplementierung

• BH4

• Enzymtherapie:Phenylalanin Ammonniiak Lyase

Glykogenspeicherkrankheit Typ a, von Gierke Typ

= Glucose 6 Phosphatase Defizienz-> Keine Glucosefreisetzung aus Gluconeogenese oder Glykogenolyse

Manifestation:

Hypoglykämie und Krampfanfälle beim Abstillen 2—4 h postprandial

Therapie:

Diätische Therapie ist überlebenswichtig, ohne Glucosezufuhr Tod innerhalb weniger Stunden

keine Milch (da galactose)

keine Fructose

2 h Stündlich glucose gabe beim säugling

kein Cystein!, durch verschiedene Enzymdefekte bedingt

Manifestation:

▪ Kollagensynthese-Störung

:Marfanoider Habitus, Myopie, Linsendislokation, Aortenaneurysma

▪ Epilepsie

▪ Geistige Retardierung

▪ Thrombosen

Therapie:

methioninarme Ernährung, B12, Pyridoxin

1. Ornithin Carbamylase Defizienz:

   • x-chromosomal vererbt

   • meist neonatal fatal bei schwerer hyperammonämie

   • gesitige Retardierung, Ammoniak Encephalopathie

   • NH3, Citrullin, Orotsäure und Glutamin erhöht

Unterdiagnostiziert und nicht durch Diät therapierbar

derzeit 45 lysosomale Speichererkrnakungen

Es fehlt in der Regel ein Enzym

Lysosomen: Nuklease, Lipase, Hydrolase: Degenerieren normalerweise für die Zellle alte AS, Lipide und Endprodukte—> Akkumulation in Knochen, Haut, Leber, Nervensytstem, Blut!

Je nach akkumulation unterscheidet man:

— Liposen

—Mukopolysaccharidosen

—Oligosaccharidosen

—Mukolipidosen

M. Gaucher: Glucocerebrosidase defekt-> Glucosylceramid wird in weißen Glutkörperchen in Milz, Blut und ZNS gespeichert

Therpie:

• Intravenöse Enzymersatztherapie • Orale Substratreduktionstherapie • (Chaperontherapie, KMT) • Klinische Studien: Gentherapie

M. Fabry: keine alpha-Galactosidase -> Speicherung von Globotriaosylshingosin und Digalactosylceramid

x-chromosomaler Erbgang

Männer

• ▪  Schmerzen an den Akren

• ▪  Fehlende Schweißproduktion

• ▪  Angiokeratome

• ▪  Fabry-Krisen (Fieber, Schmerz)

• ▪  Niereninsuffizienz, Proteinurie

• ▪  Gastroint. Symptome

• ▪  Hornhauttrübung (Cornea verticillata)

• ▪  Arhythmien

• ▪  Schlaganfälle, Herzinfarkte

  <40. Lj

  
  

  Frauen ▪ Unvollständige Symptomatik

Therapie:

• Intravenöse Enzymersatztherapie • Chaperontherapie

Mukopolysacchardiose Typ 1(Hurler Pfaundler Syndrom)

Iduronidas Ersatz

Mukopolysacchardiose Typ2 (Morbus Hunter)

Idursulfase Ersatz

Hypophospatasie

Alpha Phsopatase durch Asfotase alpha ersetzt

entsteht im Laufe des Lebens, nicht genetisch

homozygot: gleiche muation in beiden Allelen

heterozygot: nur in einem Allel Mutation

hemizygot: Mutation auf x chromosom bei männlichem phänotyp

Siehe doccheck

Additionssatz: Wenn Ereignis A und B sich gegenseitig ausschliessen

Multiplikationssatz: Ereignis A und B unabhängig voneinander

Primäre Präevntion: Krankheit soll gar nicht erst bekommen werden, Screening Untersuchungen, gesunder Lifestyle, Impfung

Sekundäre Prävention: bestehende Krankheit soll gescreent werden und überprüft werden, Krankheitsfrüherkrennung

Tertiäre Prävention: Rehabilitation, möglichst gutes Outcome erreichen

Screening in 11 und 22. SSW

Kinderärztliches Postnatalscreening:

• Cystische Fibrose

• AGS

• MCAD Mangel

• Hüftdysplasie

• PKU

• hörtest…

macht sinn als Vorsorgemedizin, die präventiv wirkt

• Patient*in muss aufgeklärt werden, wegen möglicher Ergenisse..

Ab 10. SSW

Kindlicher Anteil an mütterlichen DNA:5%, cfDNA

Befund innerhalb 7-10 Tage

hohe diagnostische Sicherheit bzgl Chromoomen 13, 18, 21, X, Y

spezifität (richtig negativ): 99,91

Sensitivität (richtig positiv): 99,2

Bei Auffälligem Befund Amniocentese empfehlung!

• bei lysosomalen Speichererkrankungen

• synthetische Enzyme werden per Infusion hinzugefügt

• besser wirksam, je früher der Beginn

• bei lysosomalen Speicherkrnakheiten und PKU

• 150.000 euro

• ein leben lang!

Heilt die Erkrankung nicht :-(, aber:

lindert Symtpome

verhidert weitere Organschäden

verlangsamt Fortschreiten

normalisiert die Lebenserwartung

steigert die Lebensqualität

Zelle, Gewebe, Organe, Organsystem wie Hand oder Finger

• Cystische Fibrose: Lunge

• Niere bei Alport Syndrm zB

• Erbliche Kardiomyopathien: Herz

• Leberfunktionsstörungen: Leber

• Thalassämie: Stammzelltransplantation

Spender= Emfänger: autolog

junges Wissenschaftsfach, beschäftigt sich mit der Nachzüchtung geschädigter Organe und Organsysteme durch körpereigene Stimulation

• KHK und Kardiomyopathen

• Parkinson -> Regeneration der Substantia nigra

• DM -> Langerhansinseln

• Arthrosen/Arthritis -> Knorpelgewebe

• Lähmungen

Epigenetik gilt als Bindeglied zwischen Umwelteinfluss und Genen, sie bestimmt unter welchen Einflüssen, welches Gen ein und ausgeschalten wird.

Epigenetik beschäftigt sich damit, welchen Einfluss die Umwelt auf unsere Gene hat.

Epigenetische Modifikationen markieren bestimmte abschnitte an der DNA

HK27me3: wirkt auf das Chromatin bzw. seine Verpackung, verhindert eine Ablesung bestimmter gene

• Methylierung: Geninaktivierung

• Acetylierung: Genaktivierung

Bei einer Gentherapie werden dem körper körpereingene Zellen entnommen und therapeutische Gene in die DNA eingebracht

mehrheit gegen Krebs oder monogene Erkrankungen gerichtet

zB bei

• Muskeldystophie: SMN wird eingebracht

• Muskeldystrophie Duchenne: Unterbricht Stopsignal, sehr teuer, ab 2J zugelassen

• Retinitis pigmentosa typ 20(AR) und Typ 87 (AD)

• CAR-T-Zelltherapie: Bei Tumorpatient*innen Zellen entnommen und genetisch so verändert, dass sie Tumorzellen erkennen un bekämpfen, funktioniert bisher nur ex vivo

• CRISPR CAs: Genschere, kann bestimmte Gene ausschalten

  (Cave : Off target Effekte: Genschere schneidet an der falschen Stelle und führt so zu Mutationen!

Gentherapie von Keimbahnzellen ist verboten!

Deletion auf Chromosom 22 (Del.22ql)

Nachweis durch FISH

MERRF Syndrom

myoclonic epilepsie wird ragged red fiber

schwerhörigkeit und mentale REtardierung

maternal vererbte Mutation im mitochondrialen Genom

mutation an position 8344

für HER negativen Brustkrebs