=spezifische transmembranere Wasserkanäle, durch ADH reguliert, ermöglichen Wasserresorption aus dem Tubuluslumen im distalen Tubulus und Sammelrohr in der Niere

ADH (Antidiuretisches Hormon)

• Regulation:

  • ADH bindet an membranständige (basolaterale) Gs-gekoppelte Vasopressin (V) 2-Rezeptoren -> Adenylatcyclase wird aktiviert

    -> ATP wird zu cAMP umgewandelt

    -> Aktivierung der Proteinkinase A

    -> Translokation von AQP2 (Aquaporin 2), die in Vesikeln bereit stehen, an die luminale Membran

    => Wasser kann aus dem Lumen in die Zelle (Tubuluszelle) weiter ins Interstitium aufgenommen werden

  • (AQP3 sind basolateral immer exprimiert)

  • Osmolarität des Interstitium  entscheidend: je höher die Osmolarität (je hypertoner), desto mehr Wasser wird ins Interstitium aufgenommen

Mechanismus:

• reversible Hemmung des luminalen Na+/K+/2Cl- Carriers im aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife,

• Substanzen werden aktiv in den proximalen Tubulus sezerniert und nicht rückresorbiert =>Anreicherung und renal selektive Wirkung

Reversible Hemmung führt zu:

• Anstieg der Na+ und K+ Konzentration im Lumen

  • aber verstärkte Na+ Retention und K+ Sekretion im Sammelrohr (sekundär tubulärer Effekt) à wenn man vorne blockiert, verstärkt man hinten die Resorptionsmechanismen

• Änderung des transzellulären Potentials (weniger negatives Cl- in Interstitium)

  • verminderte Resorption von Ca2+ und Mg2+ => vermehrte Ca2+/Mg2+ Ausscheidung

• verminderte Osmolarität des Nierenmarks => verminderte Harnkonzentrierung (weniger ADH-vermittelte Wasserrückresorption in Sammelrohr und distalen Tubulus)

• Unterbrechung des tuboglomulären Feedbacks durch Hemmung des Na+/K+/2Cl- Kotransporters in der Macula densa => GFR bleibt unverändert

• am stärksten wirksame Diuretika (high ceiling), rasch einsetzende Wirkung, allerdings mit kurzer Wirkdauer (nach Absetzen postdiuretische Na+ Retention

  • ->high ceiling: über einen weiten Dosisbereich annähernd lineare Dosis-Wirkungs-Beziehung à je höher Dosis desto stärker die Diurese

• Gegenregulation durch reflektorische Sympathikus- und RAAS-Aktivierung)

Wirkungen:

• rasch einsetzende stark ausgeprägte Steigerung der Diurese

• beeinträchtigte Harnkonzentrierung (Osmolarität Nierenmark)

• keine Verminderung der GFR (Blockade des NaCl Sensors)

• Verbesserung der Herzfunktion à Reduktion des Plasmavolumens und direkte Dilatation von Kapazitätsgefäßen (venöses Pooling) à Reduktion der Vorlast

• langsam einsetzende Blutdrucksenkung (initial reflektorische Blutdrucksteigerung)

• vermehrte Ausscheidung von Ca2+ /Mg2+ Ausscheidung

• Abschwächung des Effekts durch COX-Hemmer (ASS, Diclofenac u.a.)

Indikationen:

• Hauptindikation: Ödeme infolge von Herzerkrankungen

• Ödeme durch chronische Nierenfunktionsstörungen (z.B. nach Verbrennungen), oder durch Lebererkrankungen

• leichte bis mittelschwere Hypertonie

Substanzen: Furosemid, Torasemid, Bumetanid (Sulfonamidstruktur)

• Hypokaliämie: K+ Verlust korreliert mit Na+ Diurese, kann zu plötzlichem Herztod aufgrund ventrikulärer Arrhythmien führen, möglichst niedrige Dosierung bzw. Kombi mit K+ -sparenden Diuretika

• Hypocalciämie: Begünstigung von Osteoporose

• Hyperurikämie: kompetitive Hemmung der Harnsäuresekretion im proximalen Tubulus (gleicher Transporter)

• Glucoseintoleranz und Hyperglykämie: Folge der Hypokaliämie, verminderte Insulin-Freisetzung durch Dysfunktion von K ATP-Kanälen

• Folgen exzessiver Diurese: starker Blutdruckabfall mit Kopfschmerzen oder Schwindel, Dehydratation mit Kreislaufkollaps, Hypovolämie mit erhöhter Thromboseneigung

• Ototoxizität (Schädigung Innenohr, Nervus vestibulocochlearis)

Kontraindikationen:

• Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypovolämie, Dehydration,

• Niereninsuffizienz (wirkungslos, bei eingeschränkter GFR kann man verabreichen im Gegensatz zu Thiaziddiuretika),

• Stillzeit, Schwangerschaft nur kurzfristig,

• nicht mit Risperidon

Hauptindikation: Behandlung von Ödemen infolge von Herzerkrankungen

Ödeme = pathologische Flüssigkeitsansammlungen im Interstitium/ Zellen durch Ungleichgewicht zwischen Filtration und Resorption

Normalerweise:

• im venösen Bereich übersteigt der kolloidosmotische Druck im Interstitium den hydrostatischen Druck (Blutdruck) in den Kapillaren -> es kommt zum Eintritt interstitieller Flüssigkeit ins Plasma,

• im arteriellen Bereich ist der kolloidosmotische Druck im Interstitium kleiner als der hydrostatische Druck in den Kapillaren und es kommt zur Filtration, zum Ausstrom von Plasmawasser ins Interstitium

• unter physiologischen Bedingungen gleicht sich der effektive Filtrationsdruck annähernd aus

Ödeme entstehen durch:

• durch Zunahme des kapillar-hydrostatischen Drucks auf venöser Seite (

  • durch Herzinsuffizienz/

  • venöser Insuffizienz nach Venenthrombosen/

  • Einengung der Lebervenen bei Leberzirrhose),

• Abnahme des kapillar-onkotischen (kolloidosmotischen) Drucks (

  • durch Proteinverlust/

  • verminderte Synthese durch Lebererkrankungen/

  • mangelnde Proteinaufnahme),

• erhöhte Kapillarpermeabilität -> Austritt von Plasmaproteinen ins Interstitium, wieder Abnahme des kapillar-onkotischen Drucks (

  • durch Entzündungen/

  • Ischämie/

  • Hypoxie/

  • Intoxikationen)

es kommt zu mehr Filtration ins Interstitium als Rückresorption in die Gefäße => Ödeme

Hauptursachen für Ödeme (=WESENTLICHE URSACHEN) :

• Herzinsuffizienz: kapillarhydrostatischer Druck geht auf venöser Seite rauf (weniger Rückresorption)

• Entzündungen: Kapillarfenestre erweitern sich-> durch erhöhte Kapillarpermeabilität kommt es zu Abnahme des kapillar-onkotischen Drucks (weniger Rückresorption)

Pharmakotherapie: Diuretika

• akute Behandlung von Ödemen:

  • Schleifendiuretika => rascher Wirkungseintritt, ausgeprägte Diurese

• chronische Behandlung von Ödemen:

  • Thiaziddiuretika,

  • Kaliumsparende-Diuretika (in Kombi mit anderen Diuretika)

  • =>verzögerter Wirkungseintritt, lange Wirkdauer

Thiazid-Diuretika

Substanzen:

• Hydrochlorothiazid,

• Butizid (Kombi mit Spironolacton),

• Xipamid,

• Indapamid,

• Chlortalidon

Wirkungsmechanismus:

• Hemmung des Na+/Cl- Cotransporters im frühdistalen Tubulus,

• sowie leichte Hemmung der Carboanhydrase im proximalen Tubulus,

• werden wie Schleifendiuretika im proximalen Tubulus aktiv sezerniert, aber auch rückresorbiert -> daher weniger starke Anreicherung im Tubulus (weniger starke Wirkung)

Konsequenzen:

• vermehrte Ausscheidung von Na+/K+/H2O/ HCO3- (über Carboanhydrasehemmung)/ Mg2+

• keine Verminderung der Osmolarität des Nierenmarks

• im Vergleich zu Schleifendiuretika schwächere und langsamer einsetzende Diurese („low ceiling“)

  • low ceiling: Dosis-Wirkungs-Kurve flacht schnell ab, ab einem gewissen Punkt kann durch Dosissteigerung keine Zunahme der diuretischen Wirkung erreicht werden (aber keine reflektorische Sympathikus- & RAAS Aktivierung)

• auch verstärkte Na+-Retention und K+-Sekretion im Sammelrohr (als Gegenregulation)

• Erniedrigung der GFR limitiert diuretischen Effekt (keine Inaktivierung der Feedback-Mechanismus)

• verminderte Ausscheidung von Ca2+

  • gegenteiliger Effekt auf Ca2+ Haushalt im vgl. zu Schleifendiuretika,

  • Erniedrigung der epithelialen Na+ Konzentration, dadurch verstärkte Aktivierung des basolateralen Na+/Ca2+ Austauschers (mehr Na+ rein, Ca2+ raus), dadurch verstärkte passive Aufnahme von Ca2+ aus dem Lumen

Wirkungen:

• verzögert einsetzende, moderat ausgeprägte Steigerung der Diurese

• Senkung der GFR (hohe NaCl Konzentration im distalen Tubulus wird von der Macula densa über Na+/K+/2Cl- Cotransporter registriert à Konstriktion der Vas affernes und Senkung der GFR)

• Verbesserung der Herzfunktion durch Reduktion des Plasmavolumen

• langsam einsetzende Blutdrucksenkung (maximal nach einigen Wochen)

Indikationen:

• Hauptindikation: Hypertonie (gut geeignet als Kombinationstherapeutikum, verstärkt die Wirkung anderer Antihypertensiva)

• chronische Herzinsuffizienz (Ausschwemmung von Ödemen, nur in Kombi)

• chronische Behandlung von Ödemen (durch verzögerte Wirkungseintritt nicht für Notfallindikationen)

Kontraindikationen und Nebenwirkungen identisch mit Schleifendiuretika

sec. tubulärer Effekt ist bei beiden

Wichtigste Interaktionen:

Thiazide/ Schleifendiuretika:

• Antihypertensiva: Wirkungsverstärkung

• Herzglykoside (auch K+ sparende Diuretika): K+ kompetitive Hemmung der Na+/K+ ATPase à durch weniger K+ steigt Glykosidempfindlichkeit

• Glucocorticoide: Hypokaliämie entsteht

• Laxantien: durch K+ Ausscheidung wird Verstopfung verstärkt

• Urikosurika: Kompetition um Transporter, Harnsäuresekretion sinkt à Gichtanfälle

• orale Antidiabetika: blutzuckersenkende Wirkung wird reduziert

• Lithium: Na+ kompetitiv, durch Hyponatriämie wird Toxizität erhöht

WW mir Ototoxischen Substanzen und Cumarinen (verdrängt aus Eiweißbindung)

LiLa HUGAA CO

2 Gruppen:

• Aldosteron-Antagonisten: Spironolacton, Eplerenon

• Zykloamidine (nur in Kombi mit Hydrochlorothiazid): Amilorid, Triamteren

Wirkungsmechanismen:

• Aldosteron-Antagonisten: hemmen die Expression von „Aldosteron-induzierten Proteinen“ (AIPs) im spätdistalen Tubulus und Sammelrohr, die für die Resorption von Na+ (und Sekretion von K+, pro resorbierten Na+ wird 1 K+ ins Lumen sezerniert) benötigt werden

  • hemmen kompetitiv die Bindung von Aldosteron an dessen intrazellulären, zytoplasmatischen Rezeptor, Aldosteron kann nicht mit dem Rezeptor in den Zellkern eindringen und nicht als Transkriptionsfaktor für AIPs dienen

  • AIPs:

    • luminal exprimierte epithelialer Na+ Kanal (eNaC),

    • basolateral exprimierte Na+/K+ ATPase,

    • mitochondriale Cyt c-Oxidase

• Zykloamidine: kompetitive Hemmstoffe des epithelialen Na+ Kanals (eNaC)

Wirkungen:

• geringfügige Steigerung der Ausscheidung von Na+ und H2O

• Retention von K+

• verzögert einsetzende, schwach ausgeprägte Steigerung der Diurese (dauert Tage, Expression)

• Verbesserung der Herzfunktion durch Senkung der Vorlast

• langsam einsetzende Blutdrucksenkung

• Hemmung des sekundär-tubulären Effekts (verstärkte Na+ Retention und K+ Sekretion im Sammelrohr als Gegenregulation auf Hemmung der Na+ Resorption vorne durch die anderen Diuretika) und damit verstärkte Wirkung anderer Diuretika

Indikationen:

• Hypertonie (Kombi mit Thiaziddiuretika, vorzugsweise Zykloamidine)

• chronische Herzinsuffizienz (Reserve)

• Ödeme als Folge chronischer Leber- und Nierenerkrankungen

• Spironolacton: Primärer Hyperaldosteronismus (Conn-Syndrom) wenn OP nicht möglich

Nebenwirkungen:

• Hyperkaliämie (v.a. bei Niereninsuffizienz oder älteren Menschen, meist in Kombi),

• Azidose (durch K+ Retention auch H+ Retention, Disposition bei Diabetes mellitus, Leberzirrhose),

• gastrointestinale Störungen,

• unerwünschte Blutdrucksenkung orthostatische Dysregulation, Reflextachykardie),

• steroidartige Wirkungen der Aldosteron-Antagonisten (Gynäkomastie, Hirsutismus, Amenorrhoe, Zwischenblutungen, Stimmveränderungen)

Kontraindikationen:

• Hyperkaliämie, Hyponatriämie, Hypercalciämie,

• Hypovolämie, Dehydration,

• Hypotonie und Bradykardie,

• Hyperurikämie,

• Schwangerschaft und Stillzeit,

• Nierenfunktionsstörungen,

• gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern + AT1-Rezeptorblockern

Amilorid

Triamteren