8. Gastrointestinaltrakt

• Acetylcholin:

  • wichtigster Neurotransmitter für die Regulation des Muskeltonus

  • vermittelt die Kontraktion der Längs- und Ringmuskulatur

    • durch eine gesteigerte ACh-Freisetzung und dadurch Stimulierung von Gq-gekoppelten M1 Rezeptoren wird eine Kontraktion der Ring- und Längsmusklatur vermittelt

  • Therapieangriffspunkte:

    • Stimulierung der Muskarinrezeptoren bei Darmatonie à Parasympathomimetika

    • Blockade der Muskarinrezeptoren bei Spasmen im GI-Trakt à Butylscopolamin (Parasympatholytikum)

    • Stimulierung der ACh-Freisetzung à Prokinetika

    • Hemmung der ACh-Freisetzung à Antiemetika

• Serotonin (95% des Serotonins ist im Darm): vermittelte komplexe Wirkungen auf die Motilität über Stimulierung von ionotropen 5HT3 und Gs-gekoppelten 5HT4 Rezeptoren

  • Therapieangriffspunkt:

    • durch die Stimulierung von 5HT4 Rezeptoren vermittelt Metoclopramid (=Prokinetikum) eine gesteigerte gastrointestinale Motilität

    • (5HT3 Stimulierung kann zu Erbrechen führen)

      
      

• Neuropeptide und NANC-Transmitter (vgl. Lunge intrinsisches Asthma bronchiale):

  • exzitatorisch: Substanz P, Neurokinin A (NK-A), Neuropeptid Y (NP-Y) u.a.

  • inhibitorisch: Vasoaktives Intestinales Peptid (VIP, Gs über cAMP), NO (über cGMP)

  Ohne PAY NO VIP

• gastrointestinale Peptide: Gastrin, Cholezystokinin, Motilin, Gastric Inhibitory Peptide (GIP, bei Diabetes Inkretine), Somatostatin u.a.

  • werden aus Nervenzellen und endokrinen Drüsen freigesetzt à keine eindeutige Unterscheidung zwischen neuronalen und humoralen Effekten

  • haben vielfältige Wirkungen auf zahlreiche andere Organe

  • werden bisher nicht therapeutisch angewendet, Ausnahme: Somatostatin

    
    

  • Gastrin: wird aus den G-Zellen des Magens freigesetzt und steigert die HCl-Sekretion der Belegzellen

  • Cholezystokinin: wird im Dünndarm freigesetzt und hemmt die HCl-Sekretion der Belegzellen

  • Somatostatin: wird in den D-Zellen des Magens durch gesteigerte HCl-Sekretion gebildet hemmt die Pepsinogen-/Gastrin- & Sekretin-Freisetzung

  • Motilin: steigerte die gastrointestinale Motilität

  • gastric inhibitory peptide: fördert die Insulinfreisetzung aus den B-Zellen und wird nach oraler Glucoseaufnahme sezerniert = Inkretin, unterdrückt die HCl-Sekretion

Prokinetika: steigern die Motilität im Magen-Darm-Trakt und beschleunigen dadurch die Magenentleerung und Dünndarmpassage, sie wirken allerdings nicht im Dickdarm, weswegen es zu abdominellen Krämpfen kommen kann. (oben beschleunigt, unten Verstopfung führt zu Krämpfen)

die in A registrierten Prokinetika Metoclopramid und Domperidon wirken zusätzlich antiemetisch

Substanzen: Metoclopramid (ZNS-gängig), Domperidon, Prucaloprid

Wirkungen:

• antiemetisch,

• prokinetisch

Indikationen (Übelkeit aufgrund verminderter Magen-Darm-Motilität)

• Metoclopramid: Übelkeit, Erbrechen, Vorbeugung bei Chemo-/Strahlentherapie

• Domperidon: Übelkeit, Erbrechen

• Prucaloprid: chronische Verstopfung

Unwirksamkeit bei Reisekinetosen (H1-Antihistaminika und Parasympatholytika verwenden)

Mechanismus:

• antiemetische Wirkung:

  • Blockade von zentralen D2-Rezeptoren in der Area postrema (chemosensible Triggerzone),

  • Blockade von ionotropen 5-HT3 Rezeptoren im Magen/Dünndarm (Metoclopramid in hoher Dosierung)

• prokinetische Wirkung (Metoclopramid, Prucaloprid): Stimulierung von peripheren Gs-gekoppelten 5-HT4-Rezeptoren à vermehrte ACh-Freisetzung

Nebenwirkungen:

• Metoclopramid: extrapyramidal-motorische Störungen (durch Blockade zentraler D2-Rezeptoren), Depression, Diarrhö, Ermüdung, Hperprolaktinämie

• Domperidon: Mundtrockenheit

• Prucaloprid: gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Dyspepsie), zentrale NW (Benommenheit, Schläfrigkeit, Ermüdung, Kopfschmerzen, Schwindel), verminderter Appetit

Kontraindikationen:

• Metoclopramid: gastrointestinale Blutungen/ Obstruktionen/ Perforationen, Phäochromozytom, extrapyramidale Erkrankungen (M. Parkinson), prolaktinabhängige Tumore (Dopamin hemmt Prolaktinsekretion normal), Kinder <1 (BHS durchlässiger)

• Domperidon: Blutungen, Prolaktinabhängige Tumore, Leberfunktionsstörungen, Herzerkrankungen

• Prucaloprid: Darmerkrankungen (M. Crohn, Colitis ulcerosa), Dialysepatienten (senkt GFR)

Struktur Metoclopramid:

Antiemetika:

• unterdrücken Brechreiz, Übelkeit, Erbrechen

• je nach Ursache werden unterschiedliche Arzneistoffgruppen eingesetzt

• perorale Aufnahme oft nicht möglich bei Erbrechen, daher rektale oder parenterale Applikation

zentrale Auslösung von Erbrechen:

• entweder gelangt ein Reiz (z.B. Gerüche, Schmerz, Emotion) aus kortikalen Regionen direkt zum VC (vomiting center, Brechzentrum, D2/H1/M-Rezeptoren)

• oder über die Vestibular Nuclei (Vestibularapparat, bei Reisekinetose, durch Bewegung, Schwindel) kommt es zur Aktivierung von H1 und M Rezeptoren, die wiederum die CTZ chemorezeptor trigger zone (5HT3/ D2/ NK/ ENK Rezeptoren) aktivieren und diese aktiviert das Brechzentrum.

• Periphere Reize vom Gastrointestinaltrakt (Toxine, Mechanische Stimulation, Irritationen) können von 5HT3/5HT4/NK1/M und anderen Rezeptoren registriert werden und über den N. Vagus auch das zentrale Brechzentrum aktivieren.

Wo greifen Antiemetika an: z.B. an 5HT3 Rez. im Magen und in CTZ

Folgen:

• über Motoneurone kommt es zu Kontraktionen von Abdominalmuskeln und Zwerchfell

• über das autonome Nervensystem kommt es zu vegetativen Symptomen wie Speichelfluss, Schwitzen, Tachykardie, Vasokonstriktion (Herzfrequenz und Blutdruck steigt.

• Weiters kommt es zu Retroperistaltik von Magen und Darm (rauf statt runter)

  =>Erbrechen

Wirkstoffgruppen: àStimulation des Brechzentrums wird durch die Blockade der Rezeptoren verhindert

• H1-Antihistaminika:

  • Betahistin,

  • Dimenhydrinat à zentral wirksam (1. Generation)

  • Mechanismus: kompetitiver Antagonismus an zentralen H1-Rezeptoren im Vestibularapparat (=Gleichgewichtsorgan im Innenohr)

  • Dimenhydrinat: bei Reisekinetosen (Prophylaxe), Schwindelzuständen à Sedierung als NW

  • Betahistin: bei Morbus Menière (Erkrankung des Innenohrs mit Schwindel, Ohrgeräuschen, Hörminderung) à Kopfschmerzen, Übelkeit als NW

    im Internet steht was anderes: Agonist an H1 und Anta an H3

• Prokinetika: à bei Reisekinetosen unwirksam

  • Metoclopramid (ZNS-gängig, symptomatische Behandlung von Übelkeit und Erbrechen, z.B. bei Migräne mit Schmerzmitteln gemeinsam, Vorbeugung bei Chemotherapie) à extrapyramidalmotorische Störungen (vgl. Neuroleptika), Müdigkeit, Depression, Diarrhoe

  • Domperidon (nicht ZNS-gängig, symptomatisch bei Übelkeit, Erbrechen) à Mundtrockenheit,

  • Prucaloprid (bei chronischer Verstopfung) à zentrale und gastrointestinale NW

  • Mechanismus:

    • Antiemetische Wirkung: Blockade von D2 Rezeptoren in der Area postrema (chemosensible Triggerzone, zentrale Wirkung) und Blockade von (ionotropen, ligandengesteuerte Na+ Kanäle) 5HT3 Rezeptoren im Magen/Dünndarm

    • Prokinetische Wirkung (nur bei Metoclopramid, Prucaloprid): Stimulierung von Gs-gekoppelten 5-HT4-Rezeptoren in der Peripherie à dadurch Freisetzung von ACh

• 5HT3-Rezetorantagonisten (Setrone):

  • Ondansetron (post-OP Erbrechen),

  • Tropisetron (Strahlentherapie)

  • NW: Kopfschmerzen, Schwindel, Hitzewallungen, Obstipation, Diarrhoe, Müdigkeit

• Mechanismus: kompetitiver Antagonismus an

  • zentralen 5HT3 Rezeptoren (ligandengesteuerte Na+ Kanäle)

    • in der Area postrema und

    • jdem Nucleus tractus solidarii

  • auf afferent vagalen Nervenfasern im GI-Trakt,

  bei Strahlentherapie/Cytostatika: Serotonin wird aus enterochromaffinen Zellen der Dünndarmschleimhaut freigesetzt -> stimuliert über 5-HT3 Rezeptoren vagale Afferenzen (vom Nervus vagus) und löst dadurch Erbrechen aus

• Neurokinin-1-Rezeptorantagonist:

  • Aprepitant, Netupitant (in Kombi mit Palonosetron) à Chemotherapie, postoperatives Erbrechen

  • Mechanismus: kompetitive Blockade der Gq-gekoppelten Neurokinin-1-Rezeptoren im Brechzentrum à Verhindern der Stimulation durch Substanz P

• Neuroleptika (Dopaminrezeptorantagonisten):

  • Sulpirid

  • Mechanismus: hemmen die zentralen D2-Rezeptoren in der Area postrema

• Parasympatholytika (muskarinerge Ach-Rezeptorantagonisten): Scopolamin

  • Mechanismus: kompetitiver Antagonismus an zentralen Muscarinrezeptoren

Antiemetika (Untergruppe Prokinetika):

• H1-Antihistaminika: Dimenhydrinat, Betahistin

• Prokinetika: Metoclopramid, Domperidon, Prucaloprid

• 5-HT3-Antagonisten (Sertone): Tropisetron, Ondansetron

• Neurokinin-1 (NK-1) Antagonisten: Aprepitant, Netupitant

• Neuroleptika (= Antiemetika): Sulpirid

• Parasympatholytika: Scopolamin (TTS zur Prophylaxe von Resekinetosen, in A nur als Spasmolytikum)

Diarrhoe = gehäufte (>3 mal täglich) Entleerung wässriger oder breiiger Stühle

Ursachen:

• osmotische Diarrhoe: unzureichende Resorption osmotisch wirksamer Stoffe

  • bei Malabsorbtionssyndrom oder

  • Zufuhr schwer resorbierbarer Stoffe wie z.B. zuckerfreie Bonbons (Zucker werden nicht resorbiert und ziehen Wasser an),

  • Therapie = Nahrungskarenz

• sekretorische Diarrhoe: verstärkte Sekretion von Elektrolyten und Wasser,

  • zumeist durch bakterielle Toxine verursacht = typische Reisediarrhoe (beruhen meist auf Enterotoxinen bestimmter E. coli Stämme),

  • Imodium nicht sinnvoll (Toxine sollen raus),

  • aber ernsthafte Bedrohung für Risikogruppen (Kleinkinder, ältere oder immunsupprimierte Personen -> Infusionen gegen Dehydratation

• selten:

  • gesteigerte Permeabilität der Darmschleimhaut bei entzündlichen Darmerkrankungen wie Colitis ulcerosa,

  • erhöhte Darmmotilität à bei Hyperthyreose, Cholera

Therapie:

• orale Rehydratation: Flüssigkeits- und Elektrolytersatz à Glucose-Elektrolyt-Trinklösung

  • Mechanismus: Glucose wird im Co-Transport mit Na+ (sekundär aktiver Transport, SGLT-1) aus dem Lumen aufgenommen à osmotisch bedingte Wasserrückresorption (Wasser geht nach)

• Zusatztherapie (schwach wirksam): Adsorbentien zur Bindung des Toxins à Aktivkohle oder adstringierend wirkendes Tannin

• Antibiotika bei schweren, mit Blutungen einhergehenden bakteriell induzierten Durchfällen (Gefahr Resistenzentwicklung, nicht prophylaktisch vor Reise)

• Loperamid, Racecadotril: nachdem bakterieller Ursprung ausgeschlossen wurde, peripher wirksames Opioid à Hemmung der Darmmotilität

=peripheres Opioid-Mimetikum, symptomatische Therapie von akuten und chronischen nicht infektiösen und nicht-toxischen Durchfällen

• nicht durch Toxine verursacht! Gefahr der Akkumulation der Toxine durch verminderte Darmmotilität (Verlängerung der Darmpassage)

• rezeptpflichtig, nur für Erwachsene und Jugendliche

Mechanismus:

• stimuliert periphere μ-Opioid-Rezeptoren (Gi-gekoppelt) auf enteralen Neurone àHemmung der propulsiven Peristaltik

• und der sekreto-motorischen Neurone im enteralen Nervensystem (autonom) ->hemmt die Sekretion von Wasser und Elektrolyten

Wirkungen:

• Hemmung der Motilität, dadurch Verlängerung der Passagezeit und vermehrte Resorption von Wasser und Elektrolyten

• Verminderung der Sekretion von Wasser und Elektrolyten

• Einschränkung des Defäkationsreflex à verminderte Relaxationsfähigkeit des Analsphincters

• nur Loperamid: Aufnahme ins ZNS über Fremdstofftransporter gp-170 verhindert à aber bei Kindern BHS noch nicht voll ausgebildet oder wenn man gp-170 Inhibitoren (Verapamil, Chinidin) gleichzeitig einnimmt à opioidartige zentrale Nebenwirkungen

Nebenwirkungen: im Allgemeinen gut verträglich, wenig systematische NW

• zentrale NW: Schwindel, Kopfschmerzen

• gastrointestinale NW: Obstipation, Übelkeit, Flatulenz

Kontraindikationen:

• Kinder < 12

• Stillzeit, Schwangerschaft

• Ileus

• akute Colitis ulcerosa

• bakterielle Darmentzündungen (in Darmwand eindringende Erreger, pseudomembranöse Enterocolitis)

• chronische Durchfallerkrankungen

=peripheres Opioid-Mimetikum, indirektes Enkephalin-Mimetikum, besser verträglich als Loperamid

Mechanismus: wird durch Esterasen zum aktiven Metaboliten Thiorphan gespalten (Bioaktivierung), hemmt die Enkephalinase (Peptidase)

• hemmt somit den Abbau von Enkephalinen,

  • dadurch höhere Enkephalin-Konzentration an Gi-gekoppelten Opioidrezeptoren

  • auch sekretionshemmend und resorptionsfördernd (gleiche periphere Wirkungen wie Loperamid, aber passiert BHS nicht (zu polar) daher keine opioidartigen zentralen NW, auch nicht bei Kindern)

    
    

Indikation: symptomatische Therapie akuter und chronischer nicht-infektiöser und nicht-toxischer Diarrhoe à auch für Säuglinge

Definition: beschleunigen Stuhlentleerung, häufig missbräuchlich verwendet (Rezeptfrei erhältlich)

Wirkstoffgruppen:

• Füll- & Quellmittel: Leinsamen, Weizenkleie, Methylcellulose

  Mechanismus: Quellung unter Wasseraufnahme, lokale Wirkung, kaum NW bei ausreichender Flüssigkeitszufuhr, wenn zu wenig Flüssigkeit: Verkleisterung des Darms und Ileus Gefahr

• osmotisch wirksame Mittel: Glaubersalz, Bittersalz, Lactose, Lactulose, Sorbit

  Mechanismus: Volumenzunahme durch osmotische Wasser-Retention

  • salinische: rasche Wirkung, schmecken grauslig, zahlreiche NW (Hypertonie, Ödeme)

  • Lactose/ Lactulose: Vergärung durch Darmbakterien, CO2 entsteht, regt die Peristaltik an

  • Sorbit: nicht resorbierbare Zucker (ziehen Wasser an) à keine systemischen NW, Blähungen, dauert einige Zeit bis Wirkung (8-10 h) à Gefahr der Überdosierung wenn man nicht gleich Wirkung spürt

    
    

• Gleitmittel: Glycerin, dickflüssiges Paraffin

  Mechanismus: oberflächenaktive Substanzen, machen Stuhl gleitfähig

  Glycerin für Kleinkinder und Säuglinge: stimuliert zusätzlich den Defekationsreflex

• hydragoge/ sekretagoge Laxantien:

  • Anthrachinonglykoside (Wirkform = Aglyka Emodine, verzögerte Wirkung, Dunkelfärbung des Urins),

  • Rizinusöl (A nicht, schnelle Wirkung, aber schmerzhaft),

  • Diphenylmethanderivate (Bisacodyl, Natriumpicosulfat)

  Mechanismus:

  • Hemmung der Na+ und damit auch Wasserresorption,

  • oft zusätzlich sekretagog (Stimulierung der Sekretion von Na+, Cl-, Wasser)

    • dadurch Aufweichung der Fäzes,

    • Dehnung der Darmwand,

    • Beschleunigung der Darmpassage und

    • reflektorische Einleitung der Defäkation

  Diphenylmethanderivate: zuverlässige Wirkung und individuell dosierbar durch Tropfen, krampfartige Durchfälle und Elektrolytverlust, Gewöhnung

HCl Bildung und Sekretion findet in den Belegzellen des Magens statt. Stimuliert wird sie durch Acetylcholin, Gastrin und Histamin.

Wesentlicher Regulationsmechanismus der Magensäuresekretion über

• N. vagus: Parasympathikusaktivierung (durch chemische Reize wie Geruch oder Geschmack) führt zu

  • Acetylcholinfreisetzung ACh stimuliert Gq-gekoppelte M3 Rezeptoren der Belegzellen

  • Außerdem stimuliert N. vagus die Gastrinfreisetzung in den G-Zellen des Antrums (Erweiterung Magenausgang). Gastrin gelangt über den Blutweg zu den Belegzellen und stimuliert dort Gq-gekoppelte Colecystokinin 2 Rezeptoren.

  • Über die Gq-gekoppelten Rezeptoren kommt es zur Ca2+ Mobilisierung über den PI-Turnover.

• Außerdem Freisetzung von Gastrin und Acetylcholin durch mechanische Reize im Magen (Dehnung durch die Nahrung).

• Aminosäuren, Alkohol und Coffein fördern ebenfalls die Gastrinfresietzung.

• Acetylcholin und Gastrin aktivieren eine Histamin-Freisetzung aus Mastzellen und Enterochomaffine-like Zellen. Histamin stimuliert Gs-gekoppelte H2-Rezeptoren. Über Aktivierung der Adenylatcyclase steigt die cAMP-Konzentration.

Die sekundären Botenstoffe Ca2+ und cAMP aktivieren wiederum Proteinkinasen. Diese sorgen dafür, dass aus Vesikeln mit K+/H+-ATPasen (Protonenpumpe) die kanikulären Membranen der Belegzellen gebildet werden. Es kommt zum aktiven Transport von H+ entegegen eines hohen H+-Konzentrationsgradienten in das Lumen. Die Protonen stammen aus der spontanen Dissoziation von Kohlensäure (zu HCO3- und H+), die mithilfe der Carboanhydrase aus Wasser und CO2 gebildet wird. Gleichzeitig werden auch K+ und Cl- Ionen ins Lumen sezerniert.

Regulationsmechanismen:

• Sinkt der pH-Wert <2 wird die Gastrinfreisetzung in den G-Zellen gehemmt.

• Prostaglandine (z.B. PGE2) binden an Gi-gekoppelte EP3-Rezeptoren der Belegzellen

  • verminderte Aktivierung der Adenylatcyclase, cAMP-Bildung sinkt und die Protonenpumpe wird nicht stimuliert (HCl-Bildung wird gehemmt).

• Hemmung der Magensäuresekretion vom Duodenum (Zwölffingerdarm) durch Freisetzung von:

  • Sekretin

  • GIP (gastric inhibitory peptide)

  • Colecystokinin: hemmt die HCl Sekretion durch kompetitiven Antagonismus an Colecystokinin2-Rezeptoren

Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni sind Schleimhautläsionen, die unbehandelt zur

• Perforation der Magen/ Dünndarmwand führen können bzw.

• in weiterer Folge lebensbedrohliche Magen-Darm-Durchblutungen auslösen können und

• den Austritt von Magen-Darminhalt in die Bauchhöhle (gefährliche Peritonitis).

  
  

Hauptursachen:

• Die Hauptursache (85-90%) ist eine Infektion mit Helicobacter pylori (sezerniert Urease, spaltet Harnstoff in NH4 und HCO3; macht sich NH4-Schutzatmosphäre damit im sauren Milieu überleben kann).

  • Es kommt zu einer Vakuolisierung (Wasser-Aufnahme in Zelle, Vac A bildet Cl- Kanal à Endozytose, stimuliert H+ Aufnahme, bildet mit NH3 von Bakterien NH4, was die Wasseraufnahme fördert) und

  • Apoptose (WW von Vac A mit Mitochondrien, Freisetzung von Cytochrom C) von Endothelzellen,

  • was zu einer chronischen Gastritis führt = Ausgangspunkt der Ulcus Entstehung

• Zweithäufigste Ursache ist die langanhaltende Einnahme von Nicht-Opioid-Analgetika (10-15%)

  • durch COX-Hemmung, Hemmung der physiologischen Effekte von Prostaglandinen (gesteigerte Mucosadurchblutung, Schleimsekretion, Abgabe von HCO3- und verminderte HCl Sekretion) wodurch die Schleimhaut durch HCl und Pepsin (Protease) angegriffen werden kann.

• Seltenere Ursachen sind

  • Magensäure-Hypersekretion (Zollinger-Ellison-Syndrom),

  • Hypercalicämie,

  • Morbus Crohn und

  • Tumore

  • (Stress als Risikofaktor).

3 wichtigsten Wirkstoffgruppen zur Behandlung des Ulcus:

• Protonenpumpenhemmer (PPI´s), „Magenschutz“, „Prazole“: Omeprazol, Pantoprazol, Esmoprazol (S-Enantiomer von Omeprazol, Unterschied klinisch irrelevant)

  • Mechanismus: irreversible Hemmung der epithelialen K+/H+ ATPase der Belegzellen à Hemmung der Magensäuresekretion (langfristige Hemmung) à rasche Schmerzfreiheit und Abheilung von Schleimhautläsionen

• H2-Antagonisten (werden auslaufen): Ranitidin (gibt es nicht mehr), Famotidin, Cimetidin (Prototyp, obsolet)

  • Mechanismus: hochselektiver kompetitiver Antagonismus an Gs-gekoppelten H2-Rezeptoren (cAMP-Bildung erhöht, stimuliert mit Ca2+ die Protonenpumpe) der Belegzellen

    • Hemmung der Histaminwirkungen und dadurch Hemmung der basalen und stimulierten Magensäuresekretion, trotzdem ausreichende Bildung von Intrinsic factor (keine Auswirkungen auf Vit B12 Resorption)

  • Nachteil: rasche Abheilung aber hohe Rezidivquoten, Toleranzentwicklung und Rebound-Effekt nach plötzlichem Absetzen => Ausschleichen

• Antibiotika im Rahmen einer Tripel- oder Quadrupeltherapie im Zuge einer Eradikation von Helicobacter pylori: zur vollständigen Entfernung von H.pylori und damit zur Heilung infektionsbedingter Ulcus-Erkrankungen notwendig (H. pylori muss nachgewiesen worden sein)

  • Antibiotika-Monotherapie unzureichend,

  • Problem: zunehmende Antibiotika-Resistenz von H. pylori

  • Zusammensetzung:

    • mind. 2 Antibiotika: Amoxicillin, Clarithromycin, Metronidazol, Tetrazykline

    • Protonenpumpenhemmer

    • bei Quadrupel: Bismutsalz (bei uns nicht zugelassen à Bismutenzephalopathie möglich)

    Belastung für Patienten (NW) & Resistenzentwicklung

  • Indikationen: Peptisches Ulcus, MALT Lymphom des Magens, Magenkarzinom

• Antacida (wenn dann moderat): meist Hydroxide, Oxide, Carbonate

  • Mechanismus: Neutralisation der Magensäure, wirken nicht lange da reflektorische Senkung des pH-Wertes über HCl Sekretion (=Rebound), empfohlene Dosis zumeist nicht ausreichend, um pH-Wert zu heben (zusätzliche Wirkungen?)

  • Wirkungen:

    • Carbonate wirken rasch aber nur kurz (-1h durch Rebound),

    • kristalline Mg- und Al-Verbindungen sind länger wirksam (geringerer Rebound durch weniger starke Anhebung des pH-Wertes)

  • NW:

    • laxierend (Mg ist osmotisch wirksam),

    • schwach obstipierend (Al, Verlängerung der Passagezeit), daher Kombi sinnvoll,

    • Alkalose (v.a. Na-Bicarbonat, obsolet), Störungen im Elektrolythaushalt

Zusatztherapeutika:

• Prostaglandinanaloga: Misoprostol

  • Mechanismus: Stimulierung von Gi-gekoppelten EP3-Rezeptoren à cAMP-vermittelte Prostaglandinwirkungen à Senkung Magensäuresekretion, Erhöhung Schleimproduktion

  • Verstärkung protektiver und Verminderung aggressiver Mechanismen

  • ABER: Kontraktion Darm/ Uterus à Diarrhoe/ Weheneinleitung à Schwangerschaftsabbruch

• Sucralfat: wasserunlösliche Komplexverbindung aus Saccharosesulfat und Aluminiumhydroxid

  • Mechanismus:

    • im sauren Milieu bildet sich gelartiger Niederschlag = Schutzschicht, schützt gegen aggressive Wirkung von HCl und Pepsin,

    • bindet Gallensäuren à an Entstehung Refluxösophagitis beteiligt,

    • komplexes Einnahmeprotokoll (bindet auch andere AM)

= H2-Antagonist, indiziert bei Erkrankungen, die mit einer gesteigerten Magensäuresekretion zusammenhängen

• Ulcus ventriculi,

• Ulcus duodeni,

• Refluxösophagitis

Mechanismus: hochselektiver Antagonismus an Gs-gekoppelten H2-Rezeptoren an den Belegzellen im Magen

• Adenylatcyclase wird nicht aktiviert, cAMP-Bildung bleibt aus und damit Aktivierung der Proteinkinase A: stimuliert normal die Ausbildung der kanikulären Membran mit K+/H+ ATPasen

Wirkung: basale und stimulierte Magensäuresekeretion wird gehemmt, Verminderung des Magensaftvolumens und zu einer raschen Abheilung von Schleimhautläsionen (ABER hohe Rezidivquote)

= H2-Antagonist, indiziert bei Erkrankungen, die mit einer gesteigerten Magensäuresekretion zusammenhängen

• Ulcus ventriculi,

• Ulcus duodeni,

• Refluxösophagitis

Mechanismus: hochselektiver Antagonismus an Gs-gekoppelten H2-Rezeptoren an den Belegzellen im Magen

• Adenylatcyclase wird nicht aktiviert, cAMP-Bildung bleibt aus und damit Aktivierung der Proteinkinase A: stimuliert normal die Ausbildung der kanikulären Membran mit K+/H+ ATPasen

Wirkung: basale und stimulierte Magensäuresekeretion wird gehemmt, Verminderung des Magensaftvolumens und zu einer raschen Abheilung von Schleimhautläsionen (ABER hohe Rezidivquote)

Durch die erhöhten cAMP-Spiegel wird von der Parietalzelle vermehrt Proteinkinase A gebildet. Dieses Protein ist in den Transport der Protonen-Kalium-Pumpen vom Zytoplasma zur Zellmembran involviert. Gastrin regt die Säuresekretion der Parietalzelle überwiegend indirekt an, da es die Histaminsekretion der ECL-Zellen stimuliert.

Zählt zu den Protonenpumpenhemmern.

Mechanismus/ Pharmakodynamik:

• irreversible, langfristige Hemmung der H+/K+-ATPase in Parietalzellen/ Belegzellen des Magens durch kovalente Modifikation (Disulfidbrückenbildung) à Hemmung der Säuresekretion (massiver Effekt, im vgl. zu H2 Blockern)

  • H+/K+ ATPase (H+ in Form von H3O+ raus, K+ rein), Konformationsänderung, bindet außen K+ (phosphorylierter Zustand), innen H3O+

  • kovalente Modifikation der Cysteinreste (bevorzugt am phosphorylierten Zustand) durch PPIs (umgewandelte Sulfenamide) => irreversible Blockade des Transportzyklus

Pharmakokinetik:

• oral appliziert in Form von magensaftresistenten Kapseln als Prodrug, vorzugsweise morgendliche Einnahme

• Resorption im Dünndarm, gelangt über den Blutweg zu den Belegzellen und wird über die basolaterale Membran aufgenommen, diffundiert zur kanikulären Membran und reichert sich im sauren Milieu an

  • Bioaktivierung durch Protonen-katalysierte Umwandlung in ein nicht membrangängiges Sulfenamid = hochreaktiv und reagiert mit Cysteinresten der Protonenpumpe zu Disulfidbrücken (gemischtes Disulfid mit Pumpe) => kovalente Modifikation der H+/K+ ATPase und dadurch irreversible Inaktivierung

• Plasma-HWZ zwar nur 30 min aber Wirkdauer 3-5 Tage à Körper muss neue Pumpen synthetisieren

Wirkungen:

• stark ausgeprägte Hemmung der gastralen Säureproduktion

• Verminderung des Magensaftvolumens à Beobachtung der Vitamin B12 Resorption bei Langzeitbehandlung

• Hypergastrinämie: erhöhte Gastrin-Plasmakonzentration durch Ausbleiben der durch hohe Protonenkonzentration-induzierten Hemmung der Gastrin-Freisetzung aus den G-Zellen à Ausbildung einer ECL-Zellen-Hyperplasie mit eventuell erhöhtem Carcinoid-Risiko (bei Ratten beobachtet)

• vgl. H2 Blocker: schnellere Schmerzfreiheit, Ulcus-Abheilung, geringere Rezidivquote

  ABER: Erniedrigung der Bioverfügbarkeit bestimmter Chemotherapeutika (andere bevorzugen)

Formel:

• Ulcera duodeni, Ulcera vetriculi

• Refluxösophagitis

• Zollinger-Ellison-Syndrom

• Prophylaxe von Ulcera bei Risikopatienten

• Eradikation von H. pylori bei peptischer Ulcuserkrankung (in Kombi mit Antibiotika)

• Ulcus durch (Langzeitanwendung von) NSARDs

NW: Pantoprazol häufig gutartige Drüsenpolypen des Fundus, alle anderen NW nur gelegentlich oder seltener

Peptische Ulcera wie Ulcus duodeni und Ulcus ventriculi sind Schleimhautläsionen, die unbehandelt zur Perforation der Magen/Dünndarmwand führen bzw. zu Magen/Darmblutungen. Die Hauptursache ist eine Infektion mit Helicobacter pylori.

Für eine vollständige Heilung der infektionsbedingten Ulcuserkrankung ist eine Eradikation von H. pylori notwendig

Mehrfachkombination mehrerer Arzneimittel inkl. Antibiotika, keine klare Empfehlung, nationale Unterschiede, viele Nebenwirkungen und Resistenzentwicklung

Tripel oder Quadrupeltherapie (nicht bei uns zugelassen):

• mind. 2 Antibiotika: Metronidazol, Amoxicillin, Clarithromycin, Tetrazyklin

• Protonenpumpenhemmer

• Quadrupel: Bismutsalz

Ulkuserkrankungen, die nicht auf eine Infektion mit H. pylori zurückzuführen sind bevorzugt mit Protonenpumpenhemmern oder H2-Antagonisten behandelt à senken die Magensäuresekretion und fördern so die Abheilung der Läsionen.

(+Antacida, pH Wert rauf, nur kurzfristige Wirkung)

• Therapie (vgl. Rheumatoide Arthritis)

  • Aminosalicylate: Mesalazin, Olsalazin (A nicht), Sulfasalazin (auch bei Rheuma) (Mechanismus unklar, soll erst in unteren Dünndarmabschnitten/Kolon resorbiert werden)

    • Mögliche Mechanismen:

      • LOX (Lipoxygenase)-Hemmung (weniger LT Bildung),

      • Hemmung Cytokin-Expression,

      • Hemmung der Biosynthese des iNOS Kofaktors Tetrahydrobiopterin (daher Hemmung der NO Biosynthese),

      • Stimulierung PPARα (peroxisome proliferator activator rezeptor alpha)

  • Lokale (rektal)/ Systemische Glucocorticoide (auch Rheuma): Prednisolon, Budesonid à Entzündungshemmung

  • Immunsuppressiva (auch Rheuma): Methotrexat (kompetitiver Inhibitor der Dihydrofolatreduktase, Purinbiosynthese gehemmt), Azathioprin

  • Biologika:

    • TNF Alpha Antikörper (gegen zirkulierendes und membrangebundenes THF alpha, auch Rheuma): Infliximab, Adalimumab, Golimumab à in den betroffenen Darmabschnitten werden große Mengen TNF alpha freigesetzt

    • Integrin-Antikörper (Integrin-Inhibitor): Vedolizumab

      • Mechanismus: selektive Bindung an Alpha4Beta7-Integrin à Adhäsionsmolekül auf der Oberfläche aktivierter Lymphozyten à verhindert dadurch MAdCAM1-vermittelte Migration von Lymphozyten und unterbindet den Entzündungsprozess = darmspezifisch, da die MAdCAM Rezeptoren überwiegend im Darm vorhanden sind

    • Interleukin-Antikörper (AK gegen IL-23): Ustekinumab à MC, CU, Rheumatoide Arthritis, Psoriasis

      • Mechanismus: Bindung an p40-Untereinheit von IL-23, vermittelt Differenzierung von T-Helferzellen 17 à beeinträchtigt, Bildung proinflammatorischer Zytokine reduziert à Entzündungsprozess abgeschwächt

  • JAK Inhibitor (auch Rheuma): Tofacitini

    • oral wirksamer Inhibitor der Januskinase

    • Expression/ Signalübertragung von Zytokinen verhindert,

    • erhöhte Inzidenz von Myokardinfarkten/ Lungenkrebs/ Lymphomen à über 65 Jahren nur wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen