10 Darmkrebs

• Männer > Frauen (kann Lifestyle bedingt sein)

• 12% der Krebsneuerkrankungen in DE 2018

• 16% Rückgang der Neuerkrankungsrate seit 2003

  • durch Früherkennungsprogramm

• Sporadischer Darmkrebs va. in höherem Alter

• Inzidenz Weltweit va. in der westlichen Welt

  • Europa, Ozeanien, Nordamerika

• Sporadisch 75 %

• Pos. Familienanamnese ca. 20 %

• Hereditäres kolorektales Karzinom 4 - 5 %

  • ohne Polyposis (HNPCC, Lynch-Syndrom)

• Familiäre Adenomatöse Polyposis (FAP) 1 %

• Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) 1 %

• Diabetes mellitus Typ 2 1,5 %

Es gibt keine zuverlässigen Frühsymptome

• Initiale Mutation der Protoonkogene BRAF unf KRAS

• Schlüsselmutation liegt im RAS Pathway

• Schnellere Entwicklung von Karzinomen möglich < 3 Jahre

• meist im rechten Kolon (schlechter untersuchbar)

• Auftreten neuer Allele innerhalb kurzer, repetitiver DNA Sequenzen (Mikrosateliten)

• Folge defekter DNA Reparaturproteine

• z.B.: HNPCC, Lynch Syndrom

• Chromosomeninstabilität tritt dann auf wenn:

  • Mutationen in Genen vorliegen die für Reperaturproteine der DNA kodieren

  • Führt zu unvollständiger Reparatur und somit zu Chromosomenbrüchen

  • Erhöhte Rate an Translokationen, Inversionen, Deletionen

• Betroffene Personen sind hypersensibel Mutagenen gegenüber z.B. Strahlung

• Chromosomeninstabilitäts Syndrome = erhöhte Krebsprädisposition

• z.B. FAP

Inzidenz

• 1 % Prozent aller Darmkrebsfälle (Kolorektale Karzinome)

• nach HNPCC die zweithäufigste Form von erblichem Darmkrebs

Ätiologie

• Autosomal dominante Mutation im APC Gen

• APC = Tumorsupressor Gen auf Chromosom 5p21

• Chromosomeninstabilität

• bereits in jungen Jahren 100te Polypen im Dick- und Mastdarm.

• zunächst gutartig, im Laufe der Zeit Entartung

• bis zu 90% auch Polypen im Zwölffingerdarm (oberer Dünndarm)

• 5 % der Patienten erkranken an Dünndarmkrebs

• Magenkrebs nicht häufiger als in der Normalbevölkerung idR. gutartig

Extrakolonische Tumore:

• Schilddrüsenkrebs

• Pankreaskarzinom

• Bindegewebstumore (Desmoidtumore) der Bauchhöhle

• Hepatoblastome

• Ab dem 15. bis 20. Lebensjahr prophylaktische Kolektomie

• z.B. Proktomukosektomie und anschließende Anlage v. ileoanalen Pouch

Inzidenz:

• Häufigste Form von familiärem Darmkrebs

• 5 % aller KRK (Kolorektales Karzinom)

• Erhöhtes Risiko für ein KRK, mittleres Erkrankungsalter bei 45

Ätiologie

• Autosomal dominant

• Mutationen in DNA Mismatch Reparaturgenen

• Mikrosatelliteninstabilität

• Endometrium-, Ovarial-, Urothel-, Magen-, Dünndarm-, Gallengang

• Selten: Muir-Torre-Syndrom mit Hauttumoren, MSH2 Mutation

• Bei Verdacht: Amsterdam- und Bethesda-Kriterien abfragen

  • falls HNPCC wahrscheinlich: Molekulargenetische Abklärung

• Bei jedem koloskopisch entdeckten Tumor immunhistochemische Analyse der MSH2-/MLH1- /MSH6-/PMS2 Expression

• Früherkennungsprogramm bei HNPCC Patienten

ab dem 25. LJ oder 5. Jahre vor dem ersten Erkrankten in der Familie

• Sonographie Abdomen

• komplette Koloskopie

• Gastroskopie (ab dem 35. LJ)

• Gynäkologische Untersuchung mit transvaginalem Ultraschall

• Endometriose Untersuchung (ab dem 35. LJ)

• Teilnahme an Vorsorgeuntersuchungen!

• Öffentlichkeitsarbeit/ Aufklärung von Bevölkerung und Ärzten

Ernährung

• 30 - 35 g Ballaststoffe pro Tag von verschiedenen Nahrungsmitteln

• Fett, rotes Fleisch und Alkohol reduzieren (nicht täglich)

Lebensstiländerunf:

• Nikotinkarenz

• Regelmäßige körperliche Aktivität

• 30 - 60 Min. moderate Bewegung pro Tag > Mikrobiom!

• Normalgewicht anstreben (BMI < 25)

• Diskutierte Ansätze:

• Calcium, Folsäure, Östrogene, Statine

• Aspirin / NSAR (zwar signifikante Inzidenzreduktion, Cave NW)

• Ursodesoxycholsäure

• Phytopharmaka

• Antioxidantien

• Derzeit keine Empfehlungen für die Normalbevölkerung!

Nicht eindeutig belegt!!

• Vorsorgekoloskopie ab vollendetem 55. Lebensjahr (seit 2020)

• Vorsorgekoloskopie für Männer ab 50 (seit 2019)

• Jährlicher iFOBT-Okkultbluttest ab 50. Lebensjahr

• Rektale Austastung

• Metastasensuche (CT, MRT, Röntgen)

• Screening von Risikopatienten, Aufklärung

• CT nicht als primäre Screeningverfahren empfohlen

• Einsatz bei inkompletten Koloskopien

• Strahlenbelastung bei Gesunden (bei vorhandenen Alternativmethoden nach StrlSchV § 80 in Deutschland nicht zulässig)

• Nach inkompletter Vorsorgekoloskopie

• Sehr aufwendige Vorbereitung (Darm muss sehr sauber sein)

• mBMP3, mNDGR4, mutKRAS, iHämoglobin, β-Aktin

• Signifikant höhere Erkennungsrate als i-FOBT, mehr falsch positive Ergebnisse als der i-FOBT

• DNA Stuhltest erkennt mehr Karzinome und Präkanzerosen

• in Amerika zugelassen (aber sehr teuer)

= Okkultbluttestung (i-FOBT mit anti-human Hämoglobin-Antikörper)

• Ubiquitär verfügbar

• Einfache Handhabung

• Sensitivität signifikant besser als g-FOBT

• Nachgewiesene Reduktion von KRK Inzidenz

• Nachgewiesene Reduktion von Mortalität

• Höhere Akzeptanz

• Kosten (höher als g-FOBT)

• Quantitative vs. Qualitative Auswertung

• Bei positivem Test Koloskopie!

Reduktion der Karzinominzidenz um 76 - 90 % durch Koloskopie mit Polypenentfernung

• auch die KRK Mortalität kann signifikant gesenkt werden (56 %)

• steigende Teilnahme korreliert mit sinkender Inzidenz und Mortalität

• Goldstandard für Darmkrebsfrüherkennung

• Höchste Sensitivität und Spezifität

• Kolon komplett einsehbar

• Biopsie und Polypektomie möglich

• Etwas invasiv (durch Darmspüllösung)

• (geringe) Komplikationsrate

• Komplette Darmreinigung nötig

• Keine allgemeine Akzeptanz

• Qualitätssicherung notwendig

• Rechtsseitige Adenome/ Karzinome

• Benefit nur für linksseit. Läsionen?

• Übersehene Läsionen

= Karzinome die nach der Koloskopie auftreten durch übersehene Polypen

• 75% beruhen auf übersehenen oder unvollständig abgetragenen Läsionen

• 2,9% sind Intervallkarzinome (treten im Mittel 26 Monate nach der Indexkoloskopie auf)

• Qualitätskontrolle zur Prävention

• Nur qualitätskontrollierte Koloskopie senken zuverlässig die Mortalität von KRK

• ADR = Adenoma Detection Rate

• Rückzugszeit (mind. 6min)

• Intubation des Coecums

• Koloskopie 10 Jahre vor dem Erstdiagnose Alter des Indexpatienten

• Bei Auftreten des Karzinoms vor dem 60. LJ. Koloskopie der Verwandten spätestens ab dem 40. - 45. LJ.;

• Zunehmend differenzierte Empfehlungen je nach Risikoprofil

• Amsterdam/ Bethesda-Kriterien

• MSI in KRK Gewebe suchen bei Indexpat

• Erste genetische Beratung bei Risikopersonen mit 18 Jahren

• Koloskopie Screening ab 25 LJ. jährlich

• ÖGD + Endometrium PE ab 35. LJ

• Optional prophylaktische HE und AE ab 40. LJ.

• APC-Gen bei 80 - 100 % positiv

• Koloskopie bei Trägern des APC-Gens

• Sigmoidoskopie bei Kindern ab 10. LJ. jährlich, Augenhintergrund

• Anamnese, insbes. familiäre Häufung

• Körperliche (+ rektal-digitale!) Untersuchung

• Routinelabor + CEA

• Abdominelle Sonographie

• Röntgen-Thorax in 2 Ebenen, EKG

• Vollständige Koloskopie mit Biopsie;

• Bei nicht passierbarer Stenose:

  • Koloskopie 3 - 6 Monate postoperativ

  • Alternativ virtuelle Kolonographie

• CT Abdomen, CT Thorax, MRT, EUS

• Zytogenetik der Tumorzellen aus Biopsie oder Stuhl

UICC Stadium entspricht TNM-Stadium:

• UICC I = T1/2, N0, M0

• UICC II = T3/4, N0, M0

• UICC III = jedes T, N1-3, M0

• UICC IV = jedes T, jedes N,M1

Stadienabhängiges Überleben, Therapie erfolgt in Abhängigkeit vom Tumorstadium:

• Endoskopie (T1-Karzinom)

• Chirurgie

• Chemotherapie (neoadjuvant, adjuvant, palliativ)

• Radio(chemo)therapie (Rektum-Ca)

• Endoskopische-Mukosa-Resektion (EMR)

• Endoskopische-Submukosa-Dissektion (ESD)

• Prognostische grenze der ER: T1 bis Sm2

Piecemeal EMR ≠ EnBloc ESD

• Operationsziel: R0-Resektion

• Dekompression des Kolons

• Wiederherstellung der Kontinuität

• Laparoskopische/ robotischassistierte Resektion zunehmend Standard

Klassische Chemotherapeutika:

5FU/LV, Capecitabin, Oxaliplatin, FOLFOX, XELOX

Empfehlung:

• UICC-Stadium I: keine perioperative Therapie

• UICC-Stadium II und III: neoadjuvante RadioTx oder RadiochemoTx

• Sondersituation: cT1/2 Karzinome mit fraglichem LK-Befall: primäre OP, ggf. adjuvante RCT bei pN+

Radiotherapie: (5 x 5Gy); Radiochemotherapie: (5FU, ggf. Folinsäure)

Empfehlung: Bei primärer OP (ohne neoadjuvante Therapie):

• UICC Stadium I: bei R0 Resektion: keine adjuvante Therapie

• UICC-Stadium II und III: adjuvante Radiochemotherapie

Nach neoadjuvanter Radio(chemo)therapie:

Adjuvante Chemotherapie unabhängig vom postoperativen Tumorstadium (also auch bei kompletter Remission oder UICC-Stadium I und II) indiziert.

• UICC Stadium I nach R0-Resektion: keine adjuvante Therapie

• UICC Stadium II nach R0-Resektion: adjuvante ChemoTx möglich

  • bei Patienten mit Risikofaktoren

  • T4-Stadium, Tumorperforation/-einriss, NotfallOP, Anzahl der LKs

  • Substanzen: Orale Fluoropyrimidine als Monotherapie

  • Benefit für Stadium II zunehmend in Frage gestellt

  • Cave: Keine Therapie bei Mikrosatelliteninstabilität

• UICC Stadium III nach R0-Resektion: adjuvante Therapie indiziert

• Ziel: Reduktion der Rezidivrate (mikroskopische Metastasierung!)

• Voraussetzungen:

  • R0-Resektion

  • Beginn so früh wie möglich postoperativ

• Kontraindikationen: (Auswahl)

  • Leberzirrhose Child Pugh B und C

  • Herzinsuffizienz NYHA III/IV

  • (prä-)terminale Niereninsuffizienz

Alter ist KEINE Kontraindikation!

Aber: Kombinationschemotherapien haben mehr Nebenwirkungen: Bei Patienten > 70 Jahre 5-FU/ LV oder Capecitabin als erste Option

30% aller KRK entwickeln Metastasen, primäre OP in 15 bis 20% möglich

• 5 Jahres Überleben nach radikaler Operation 20 bis 45%!

• Resektion von: Isolierte, resektable Metastasen (Leber, Lunge)

  • Lebermetastasenchirurgie ist mehrfach im Therapieverlauf einsetzbar

• Risikoeinschätzung für rezidiv: Fong-Score

  • >2: präoperativ FDG-PET-CT, da in ca. 25 %

  • Änderung der therapeutischen Strategie

• Radiofrequenz- oder Mikrowellenablation (RFA)

• Transarteroelle Chemoembolisation

• Stereotaktische Bestrahlung

• CTX grundsätzlich indiziert wegen Überlebensvorteil (Alter keine KI)

• Beginn bei Diagnose von Tumor/ Metastasen

• Zugang zu allen verfügbaren Medikamenten ermöglichen

• Synchrone Metastasierung: Primärtumor belassen

  • Studie: Entfernung Primarius bringt keinen Überlebensvorteil

  • Ausnahmen: Stenosierendes Tumorwachstum o. Hb relevante Blutung

• R0 resektable Metastasen (Leber) sollen reseziert werden

FONG-Score: Rezidivrisiko

Jeweils ein Punkt für:

• Größe der Einzelmetastase > 5 cm

• Krankheitsfreies Intervall < 12 Monate

• Anzahl der Metastasen > 1

• Nodal positiver Primärtumor

• CEA präoperativ > 200 ng/ml

Tumoralterationen (targets) werden genutzt für personalisierte Therapie

• Funktioniert am besten wenn Tumorzellen sich größt möglich von Normalen Zellen unterscheiden!

• Besonders bei Mikrosatelitten Instabilität

• Langzeitüberleben bei fortgeschrittenen mKRKs mit Mikrosatelliteninstabilität unter einer Therapie mit Checkpointinhibitoren ist möglich! ➔ FDA Zulassung

• Lokoregionale Tumorredivie treten nach Resektion in ca. 10 bis 30% auf

  • ua. abhängig von der chirurgischen Technik, vom Chirurgen und Tumorstadium

• meist (70%) in den ersten beiden postoperativen Jahren

• Nachsorge Untersuchungen erfolgen abhängig vom Tumorstadium

• CEA, Koloskoppie, Sonografie der Leber, Röntgen Thorax