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was machen CYP Enzyme?
führen ein Sauerstoffatom in das Substrat ein
= mischfunktionelle Oxidase: katalysieren Oxidation und Reduktion
wie funktioniert die Nomenklatur für die CYP Enzyme?
1. Zahl: Genfamilie
Buchstabe: Subfamilie
letzte Zahl: Isoenzym
Welche CYP Klassen sind besonders wichtig für den AS Metabolismus?
CYP 1-3
Welche Reaktionen werden durch Cytochrom -P240 Katalysiert?
aliphatische Hydroxylierung
Epoxidierung
Aromatische Hydroxylierung
N-Oxidation, S-Oxidation
N-Desalkylierung, O-Desalkylierung
Desaminierung
Entschwefelung
oxidative Dehalogenierung
Wie verhält sich die Substratspezifität von Cyp Enzymen?
1 Substrat + mehrerer CYP = mehrere Metabolite (bsp Verapamil)
1 CYP Enzym + mehrere AS
Nenne 4 Arzneimittel, die durch CYP2C19 metabolisiert werden
Amitryptilin
Citalopram
Propranolol
Warfarin
Wie funktioniert die CYP Enzymhemmung?
Durch anderes Substat kann eine kompetitive Hemmung induziert werden
Bsp durch AM Interaktion
Pharmaka binden sich mit hoher Affinität an CYP und werden selbst langsam metabolisiert
Wann ist die CYP Enzymhemmung von besonderer klinischer Relevanz?
bei Arzneimittelinteraktionen va. je mehr AS appliziert werden
bsp: Pharmakon A wird durch CYP Hemmung von Pharmakon B vermindert metabolisiert, Folge: Plasmakonzentration von Pharmakon A steigt, weil CYP Aktivität zum Abbau eingeschränkt ist
Wie viel % des CYP Gehaltes hat CYP3A4?
30%
Wie viel % aller Arzneistoffe sind CYP3A4 Substrate?
60%
Erkläre die CYP3A4 Hemmung am Beispiel von Lovastatin mittels Grapefruitsaft
Grapefruitsaft hemmt die Aktivität von CYP3A4
dadruch steigt Cmax an, auf über die minimale toxische Konzentration
So kann es zu einer Überdosierung kommen mit den Folgen: Myotoxizität, Rhabdimyolyse
Kann Grapefruitsaft auch die Plasmakonzentration eines AM senken?
Ja, wenn es sich bei dem AM um ein Prodrug handelt, welches nicht mehr aktiviert werden kann
Nenne mindestens 3 CYP3A4 Inhibitoren
Grapefruitsaft
Antibiotika: Clarithromycin
Immunsuppressiva: Ciclosporin
um welche Art von Hemmung handelt es sich bei der Inaktivierung der Cyp Enzyme durch Medikamente?
reversible Hemmung
Erkläre die Bedeutung der CYP-Enzyminduktion
Substanzen steigern die Expression durch die Transkription von CYP
dadurch: Beschleunigung des Arzneistoffmetabolismus
klinische Relevanz: Arzneimittelinteraktion
Was gilt es bei der CYP Enzyminduktion zu beachten?
Vermehrte Metabolisierung entsteht nicht durch Bindung an 1 CYP sondern durch die Menge an vorhandenen CYP Enzymen und die Erhöhung der Bindungsaffinität
Dadruch erniedrigte Plasmakonzentration des betroffenen Pharmakons
Was ist hypericum perforatum?
Johanniskraut
Wann wird Johanniskraut gerne verabreicht?
bei depressiven Verstimmungen, ist nicht Rezeptpflichtig
Was ist das Problem am Johanniskraut?
CYP3A4 Induktion
Hyperforin ist lipophil und bindet im Nukleus an PXR Kernrezeptor
Teil des Extraktes wirkt als Transkriptionsfaktore und aktiviert die CYP3A4 Aktivität durch diese Bindung
Inwiefern hat Johanniskraut klinische Relevanz?
senkt die Plasmaspiegel von:
Proteasehemmern (Indinavir): VErmehrung von HIV Viren
oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol): ungewollte Schwangerschaft
Cumarin-Antikoagulantion (Warfarin): Thrombose
Cyclosporin (Immunsuppressivum): Abstoßung von Transplantaten
Was gilt bei Johanniskraut in bezug auf die Art der Anwendung zu beachten?
kann CYP3A4 auch bei lokaler Anwendung steigern, je nach Dosis an Hyperforin
Nenne mind 3 Cyp3A4 Induktoren
Hypericum perforatum
Grillfleisch
Tabak
Glucocortikoide
Was geschieht in Phase-2 des Arzneistoffmetabolismus?
Konjugationsphase
synthetische Reaktionen
Kopplung von funktionellen Gruppen an polare Gruppen des AS mit dem Ziel hydrophil zu werden
Beschreibe den Phase 2 Metabolismus von Morphin
morphin (lipophil) wird in Abhängigkeit von Glucuronsäure zu Morphin-6-Glukuronid, Morphin-3-Glukuronid (Hauptmetabolit) und Morphin-3,6-Diglukuronid
entstehen von aktiven und inaktiven Molekülen
Was würde geschehen, wenn man M-6-G und Morphin subkutan applizieren würde?
M6G hat schlechtere Resorption, aufgrund der hydrophilen Eigenschaften, schlechtere Aufnahme im ZNS
Erreicht später sein Maximum als das lipophile Morphin
Was würde geschehen, wenn man Mg6 und Morphin zentral ins Gehirn applizieren würde?
M6G ist stärker wirksam als Morphin (=potenter)
analoge Wirkung wie Morphin bei höherer Konzentration hätte
es muss keine Blut-Hirn-Schranke durchtreten werden, deshalb hydrophile Eigenschaften von Vorteil
Was macht Chlorpromazin?
Neuroleptikum, blockiert Dopamin 1&2 Rezeptoren
Erklläre die Komplexität des Arzneimittelmetabolismus am Beispiel Chlorpromazin
Metabolite können auch in 2 Reaktionen in Phase 1 metabolisiert werden
eine unübersehbare Anzahl an Metaboliten ist gleichzeitig vorhanden
teilweise noch potentiell aktiv
in Phase 2 wird die bereits vorhandene Hydrophilität noch optimiert
Was ist der first-pass Effekt?
Umwandlung eines AS während dessen ersten Passage durch die Leber
durch dabei stattfindende Metabolisierung kann ein wirksamer/unwirksamer Metabolit entstehen
Wann würde durch den first-pass effekt ein wirksamer Metabolit entstehen?
bei Prodrugs
Beschreibe ganz kurz wie und wann es zum First pass effekt nach der Einnahme einer Tablette auf deren Weg durch den Körper kommt
Tablette einnehmen
Darm:
teil wird durch Fäzies ausgeschieden
Teil wird über Darmwand in Pfordadersystem gebracht
Leber:
teil wird über die Leber ausgeschieden
Teil wird Metabolisiert
danach über Lebervene Verteilung im Körper
Bei welchen Applikationsformen tritt ein first-pass Effekt auf?
primär bei oraler Applikation, aber auch bei rektaler, wenn ungenügend eingeführt
Wie funktionieren Prodrugs?
inaktive oder wenig aktive Arzneistoffe werden durch Metabolisierung im Organismus in einen aktiveren/aktiven Metaboliten überführt
Welche Pharmakokinetischen Eigenschaften können durch Prodrugs verbessert werden?
Resorption
Verringerung des First-Pass-Effektes
Bioverfügbarkeit
Erhöhung der Passage durch die Blut-Hirn-Schranke (L-Dopa)
Nenne 5 Beispiele für gängige Prodrugformen
Codein: Morphin und Codein-6-Glucuronid
Heroin: 6-MAM und Morphin
Metamizol: 4-N-Methylaminoantipyrin
Imipramin: Desmethylimipramin
L-Dopa: Dopamin
Welche Wirkungen hat Codein?
analgetische und antitussive Wirkung durch Stimulierung der µ-Opioidrezeptoren
Wie funktioniert das Prodrug Codein?
Codein selbst hat geringe Affinität zum µ-Opioidrezeptor (hat aber trd gute Resorption)
wird zu 10% in seinen Hauptmetaboliten Morphin umgewandelt
Morphin und Codein-6-glucuronid sind stärker analgetisch wirksam als Codein
Wie funktioniert die Umwandlung von Codein in Bezug auf den Weg durch den Körper?
Pfortader —> Leber —> Cyp-Enzyme: Codein-6-glukuronid (= aktiver Metabolit) aber wenig effektiv
—> über CYP-Enzyme Umwandlung in Norcodein
Erkläre das Prinzip: “Entgiftung” vs. “Giftung” am Beispiel der Herstellung von Azofarbstoffen
Glukuronid ß-Naphytylamin erscheint im Urin
wird dort zum lipophilen alpha-Hydroxy-ß-Naphtylamin hydrolisiert
kann in die Blasenwand eindringen (Einlagern in Zellen)
Verursacht Blasenkrebs
Nenne neben den Azofarbstoffen 3 weitere Beispiele für Giftung vs Entgiftung, deren toxische Metaboliten und Wirkungen
Methanol:
Formaldehyd (tox. Metabolit) —> Protoplasmagift
Ethanol:
Acetaldehyd—> Bildung von Proteinaddukten in der Leber (Leberzirrhose)
Nitrostigmin (Parathion)
Diethyl-p-Nitrophenylphosphat (=Paraoxazon) —> irreversible Hemmung der Acetylcholinestease (überstimulierung des Parasympathikus)
Wie wirken Protoplasmagifte?
Schädigung des Sehnercs
Steigerung der Atemfrequenz —> Azidose
Kopfschmerzen, Übelkeit
Erbrechen, Schwindel
Welche 6 Faktoren haben großen Einfluss auf den hepatischen Arzneistoffmetabolismus?
Alter (Bei Babys nicht vorhanden)
Geschlecht
Erkrankungen durch die die Leberfunktionen eingeschränkt sind
Nahrung (bsp Grapefruitsaft, Flavonoide)
andere Pharmaka (Enzymhemmung, -induktion)
genetische Einflüsse (vgl. Pharmakogenetik)
Wie viel Ml Galle werden pro Tag produziert?
500-1000ml
Wie funktioniert die Ausscheidung über die Leber?
Aufnahme von Substanzen in Hepatozyten und Exkretion in Gallengänge (bei bestimmter Molekülgröße)
Aktive Transportprozuesse via Carrrier in der kanikulären Hepatozytenmembran (für Ausscheidung in Galle)
MDR1, MRP2
BSEP, BCRP
wann kommt es zur Billiären Exkretion von Arzneistoffen?
(nach po Applikation: Resorption)
Ausreichende Polarität muss vorhanden sein
durch Kopplung an Glucuronsäure oder Gluthation in der Leber
Molekülgröße: 500-1500 Da
Welchen Aktiven Transportmechanismen sind bei der billiären Exkretion beteiligt?
Anionen: Glucuronide
Kationen: Tubocurarin
Ungeladen: Digitoxin
Was ist der enterohepatische Kreislauf?
bei ausreichender Lipophilie
Rückresorption aus dem Darm
gelangt über Pfortader wieder in die Leber
(Blut, Gallenkanälchen, Gallenblase, Dünndarm: und von vorne bis der AS vollständig ausgeschieden ist)
welche Bedeutung stellt der enterohepatische Kreislauf da?
Verzögerung der Arzneistoffkonzentration im übrigen Kreislauf (nimmt langsam zu)
Verzögerung der Wirkung
Verlängerung der Wirkungsdauer (weil immer wieder AS nachkommt, bleibt länger im Körper)
Verlängerung der Verweildauer im Körper
hohe Bioverfügbarkeit
prinzipiell: gegenzeil des First Pass Effektes
Welche Therapeutische Relevanz hat der enterohepatische Kreislauf und was kann dagegen unternommen werden?
Gefahr der Überdosierung und Überlastung der Entgiftungskapazität der Leber
Leberschädigung bei wiederholter Gabe
—> parenterale Gabe möglich: AS würde nicht über Pfortader gleich in die Leber gelangen
Nenne 3 Arzneistoffe und deren Anwendung, die biliär ausgeschieden werden, bzw den enterohepatischen Kreislauf verwenden
Digitoxin (Herzinsuffizienz): 40%
Rifampicin (Antibiotikum bei Tuberkulose): 70-80%
Carbamazepin (Antikonvulsivum): 30%
Was ist das Hauptausscheidungsorgan von hydrophilen Arzneistoffen und deren Metaboliten?
die Niere
Welche Voraussetzungen müssen für die renale Exkretion vorhanden sein?
polare AS
wasserlöslich
Mr: < 400-500
Was sind die 3 Schritte bei der renalen Exkretion?
Glomeruläre Filtration des Wirkstoffes
Tubuläre Sekretion
Tubuläre Rückresorption
Wieso werden Metabolite bei der renalen Exkretion meist schneller ausgeschieden als der unveränderte Stoff?
weil sie meist hydrophiler sind
Für welche art von Stoffen ist die renale Exkretion sehr ineffizient und warum?
für lipophile Arzneistoffe wegen der tubulären Rückabsorption
Wie groß ist die Glomeruläre Filtrationsrate vgl mit dem Blutstrom?
GFR: 120-130ml/min
Blutstrom: 700-800ml/min
Welche den Organismus betreffende Faktoren sind für die glomeruläre Filtration von AM bestimmend?
Herztätigkeit (BD, Schlagvolumen)
Renaler Plasmafluss
funktionelle Integrität der Glomeruli
Welche den AS betreffende Faktoren sind für die glomeruläre Filtration von Arzneistoffen bestimmend?
Molekülgröße (je kleiner desto besser)
Bindung an Plasmaproteine
bsp: Albumin, Alpha-Glykoprotein
!! nur freier Arzneistoff wird filtriert
Beschreibe den Ablauf der tubulären Sekretion von Arzneistoffen
Aufnahme in basolaterale Membran
Diffusion durch Cytosil
Efflux in Tubuluslumen
Welche Arten von Arzneistoffen werden tubulär Sekretiert?
organische Anionen
organische Kationen
lipophile (nicht saure) Substanzen
Wodurch ist die tubuläre Sekretion so effektiv?
durch Transporter (mit breiter Substratspezifität=
—> plasmakonzentration nahe zu 0
auch bei hoher Plasmaproteinbindung
welche aktiven Influxtransporter sind an der tubulären Sekretion von Arzneistoffen beteiligt?
OAT: organischer Anionentransporter
für org. Anionen und Alpha-Ketoglutarsäure
OCT: organischer Kationentransporter
für org. Kationen
Welchen aktiven Effluxtransporter sind an der tubulären Sekretion von AS beteiligt?
OAT
OCT
ABC-Transporter: ATP Bindungsdomäne (energieverbrauch)
MRP: multi-drug resistance-associated Protein für org. Anionen
P-Gp: (=MDR-1) für organische Kationen
sehr effizient, auch gegen hohen elektrochemischen Gradienten
ZSF: wo kommen aktive Transportsysteme vor?
va. in Geweben mit Ausscheidungs und Barrierefunktion
verantwortlich für Präsystemische Elimination
biliäre Exkretion im enterohepatischen Kreislauf
Blut-Hirn-Schranke (Efflux: keine ausreichende Konzentration im ZNS)
Wie und wann funktioniert die tubuläre Rückresorption von AS?
bei lipophilen und schwach sauren/basischen Arzneistoffen per passiver Diffusion über ein Konzentrationsgefälle
Verlauf: AS aus Lumen in Tubuluszelle —> ins Blut zurück
Erkläre die pH Abhängigkeit der tubulären Rückresorption von Arzneistoffen
Säuren:
senken pH des Harns
steigern die Rückresorption und senken die Ausscheidungsrate
Basen:
steigern den pH des Harns
wie wirkt sich ein basischer Harn auf die renale Clearance und die Eliminationshalbwertszeit aus?
senkt die renale Clearance
Eliminiationshalbwertszeit steigt
bei saurem Harn genau andersrum
Welche pH Veränderung kann man bei Vergiftungen mit Acetylsalicylsäure feststellen?
zu sauer, deswegen:
Alkalisierung des Harns durch tubuläre Rückresorption der freien Salicylsäure
Ab welcher Dosis ASS kommt es zu Vergiftungen?
ab 10g ASS
bei Babys schon bei 500mg
Welche Vergiftungssymptome weist ASS auf?
Hyperpnoe
Stadium 1: Respiratorische Alkalose
Alkalisierung des Harns
Stadium 2: respiratorische und metabolische Azidose
Leberschädigung
bis Bewusstseinsverlust, Dyspnoie und Tod durch zentrale Atemlähmung
Weshalb kommt es zu einer Vergiftung mit ASS bei hohen Dosen?
Enzyme sind übersättigt
zu viel freie Salicylsäure, die resorbiert wird
Wie kann man die Vergiftung mit ASS therapieren?
beschleunigung der renalen Ausscheidung des Salicylates durch Alkalisierung des Urins mit NaHCo3 oder Na-Lactat
(= nicht ionische Diffusion)
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