Fragenkatalog Teil 1

• Zeitliche Veränderung der Konzentration

• Aus sicht des Körpers (LADME System, Pharmakokinetische Kenngrößen/Modelle und Therapieplan)

• Die innere/treibende Kraft

• Aus Sicht des Pharmakons

• Molekulare Wirkmechanismen, Wirkprofil/-qualität und Dosis-Wirkungsbeziehungen

• Aus sicht des Genotyps

• SNPs, personalisierte Medizin und genetischer Polymorphismus

ein Arzneimittel hat eine Wirkung

• Liberation -> Freisetzung (Pharm.Tech)

• Adsorbtion

• Distribution

• Metabolism

• Excretion

• Der Transfer eines Arzneistoffs vom Ort der Freisetzung aus dem Arzneimittel in die Blutbahn (für eine Systemische Wirkung)

• CAVE: keine Resorption bei iv!

• Zellmembranen -> amphiphile Phospholipid-Doppelmembran mit eingebetteten Proteine

• Das hydrophobe innere der Doppelmembran ist eune schwer zu durchdringende Barriere

•  Passive Prozesse (= immer entlang eines Konzentrationsgradienten) Diffusion, Filtration, erleichterte Diffusion

• Aktive Prozesse Aktiver Transport, Endo-/Phagozytose

• In vitro wird ein Verteilungskoeffizient bestimmt -> Oktanol-Wasser-Verteilungskoeffizient

• Oktanol (=lipophile Phase) oben und Wasser (=hydrophile Phase) unten

• VK >1: Arzneistoff ist besser in fettähnlichen LM löslich

• VK <1 :Arzneistoff ist besser in Wasser löslich

• Große Bedeutung in allen Phasen des ADME- Systems! Vorallem aber in:

  • Resorption(=Bioverfügbarkeit) Lipinski`s Rule of 5 Log P* = -0,4 bis + 5,6 *P = Verteilungskoeffizent

  • Verteilung Anreicherung im Fettgewebe, Permeatin der Blut-Hirn-Schranke

• L-DOPA hat eine Gute Permeabilität weil dafür Transporter in der Membran vorhanden sind!

• Lipinski’s Rule of 5 besagen, dass eine chemische Substanz eine gute orale Bioverfügbarkeit hat, wenn alle Regeln erfüllt sind:

• nicht mehr als 5 Wasserstoffbrücken Donatoren (NH oder OH)

• nicht mehr als 10 Wasserstoffbrücken Akzeptoren (N oder O Atome)

• Molekulargewichtvonwenigerals500g/mol

• Ein logP-Wertvon<5

Zunehmende Ionisation verringert die lipophilen Eigenschaften stark!

Arzneistoffe sind nur im nicht-ionisierten Zstand ausreichen lipophil! -> Ionenfalle

saure Arzneistoffe:

• hoher Ionisationsgrad bei hohem pH Wert

basische Arzneistoffe:

• wie bei sauer aber pH-pKa

• hoher Ionisationsgrad bei niedrigem pH-Wert

• ASS hat einen pKa Wert von 3,4 (schwach Basisch)

• m Magen (pH=1) liegt ASS primär in der protonierten (ungeladenen) Form vor, sie kann sich also über die Membran verteilen und steht mit der prot. Form in der Epithelzelle im GGW

• Intrazellulär (pH=7,1) dissoziiert ASS (Abspaltung von H+) und liegt daher ionisiert (geladen) vor und kann so nicht mehr durch die Membran

• Intrazelluläre Schädigung, Ulzera, Blutungen, Schädigung der Epithelzellen, starke Hemmung der Prostagladinsynthese und reduzierte Thromboxansynthese

• Ist aber REVERSIBEL! -> ASS einfach absetzen

• Welche Wirkung soll erzielt werden? Systemisch (Substanz gelangt in die Blutbahn um den eigentl. Wirkort zu erreichen) Lokal (Konz. des Arzneistoffs ist nur im Bereich des Applikationsorts ausreichend hoch)

• Wie lange dauert es, bis der Arzneistoff in der Blutbahn ist? Resorptionsgeschwindigkeit = Aufnahme von Substanzmenge/Zeit bestimmt Maximum und Intensität der Wirkung

• Wieviel Arzneistoff wird resorbiert?

• Substanzmenge am Resorptionsort

  • Galenik, Dosis, Konzentration

• Physikochemische Substanzeigenschaften

  • Geringe Molekülgröße, mangelnde Polarität, gute Fettlöslichkeit

• Resorptionsort

  • Epithelzellen an der Resorptionsfläche, Resorptionsfläche, Kontaktzeit mit der R.Fläche, pH- Wert und Durchblutung am Resorptionsort ➔ Oft von individuellen Faktoren wie Konstitution, Alter, etc. bestimmt!

• Nach oraler Applikation (o.s, p.o) – nicht invasiv, meist ausreichend hohe Konzentrationen im Blutplasma, hohe Compliance, häufigste und wichtigste Applikationsform

• Mund pH 5-7, nur sehr kurze Verweildauer (5-60s), sehr geringe Oberfläche (0,02m2 ) aber gut durchblutet

• Magen Formulierung löst sich auf (Ausnahme: Magensaftresistent!) pH 1-3 -> Ionisation v. Arzneistoffen, ausreichend Zeit (0,5-4h) aber geringe Oberfläche (0,2m2) und schlecht durchblutet

• Dickdarm pH 5,5-7, sehr lange Verweildauer (5-70h), gut durchblutet und geringe Fläche (0,5-1m2) untergeordnete Rolle, weil der Großteil des Arzneistoffs im Dünndarm aufgenommen wird

• Dünndarm Hauptresorptionsort! pH 6-7,5, lange Verweildauer (2-4h) große Kontaktfläche (100-200m2) und sehr gut durchblutet (= schneller Abtransport zur Aufrechterhaltung des Konzentrationsgradienten)

• Art der Formulierung: Kapsel, Tropfen, Saft, magensaftresistente Tablette, Matrixtablette,...

• Physikochemische Eigenschaften des Arzneistoffs

• Funktionszustand des GIT

  • Bildung schwerlöslicher Chelate (zB. Bei gleichzeitiger Gabe von Milch,...) Verbesserung der Resorption ehr lipophiler Arzneistoffe (Arzneistoff + fetthaltige Nahrung) oder Verzögerung der Motilität des Speisebreis durch Medis oder Nahrung

• pH-Wert im Magen und Dünndarm

Verminderte Motilität -> verminderte Resorptionsgeschwindigkeit -> kleineres Maximum des Plasmaspiegels -> geringere Wirkungsintensität

• Der Arzneistoff diffundiert in die Enterozyten und tritt in die Blutbahn ein

• Transport des AS ins Darmlumen via P-Glycoprotein (MDR1 (Multiple Drug

  Resistance) /ABC-Transporter)

• Teilweise Metabolisierung durch CYP-Enzyme

• Ein Teil der Metabolite gelangen in die Blutbahn

• Anderer Teil der Metabolite wird via P-Glycoprot wieder ins Darmlumen transportiert

• Dieser Prozess ist Verantwortlich für die sehr niedrige orale Bioverfügbarkeit mancher Arzneistoffe (zB Digitoxin, Verapamil, Ciclosporin,...)

Rektale Applikation ist geeignet bei:

• Gewünschter lokaler Wirkung im unteren Dickdarm

• Erbrechen oder Krampfanfällen

• Wenn p.o schwierig ist (Babies, Kleinkinder,...)

  
  

•  Unvorhersehbares Ausmaß der Resorption ➔ Kleine Resorptionsfläche (0,06m2), Füllzustand, Defäkation

• Wesentlich geringere Resorption als p.o

• Ungeeignet für Arzneistoffe mit geringer Therapeutishen Breite

• Kein 1st Passeffekt (weil umgehung des Pfortaderkreislaufs)

• Art des Arzneistoffs:

  Volatile Substanzen oder Gase, fein verteilt als Aerosol (Größe der Teilchen bestimmt wo der Arzneistoff wirkt) Wasserlöslichkeit

• Wirkung:

  • Lokal als Aerosole (Asthma-Bronchiale Therapie)

  • Systemisch sehr rasche Wirkung! Wie i.v

• Stoffaustausch an der Alveolarmembran

• Große Alveolarfläche (80-100m2) und starke Durchblutung

• Kurze Diffusionswege durch dünne Grenzschicht -> rasche Wirkung

•  Schleimhaut ist eine geschlossene lipophile Barriere (unverhorntes, mehrschichtiges Plattenepithel)

• Punktuelle Verbindungen (= leckes Epithel; durchlässig) sondern polare Lipide ab (-> extrazelluläre Phospholipidschicht), geringere Oberfläche, oft nur lokale Wirkung!

• Hängt von der gewünschten Wirkung ab!

• Lokale Wirkung -> As muss in die Haut eintreten (Behandlung von Sonnenbrand, Hautausschlägen, Wunden, trockene Haut, ...

• Systemische Wirkung -> sehr langsam weil langer Transportweg! transdermale Therapeutische Systeme (nikotin- oder Fentanylpflaster, ...)

•  Lokale Durchblutung:

  Muskulatur und Peritoneum -> gut Durchblutet -> schnelle Resorption (Notfallmaßnahme!) Unterhautgewebe -> schlecht Durchblutet -> langsame Resorption

• Löslichkeit des Arzneistoffs

• Eigenschaften des AS

  Lipohil -> rasch

  Klein, hydrophil -> rasch

• Verzögerung der Resorption

  Zugabe von Adrenalin (lokale Vasokonstriktion!) oder schwer lösliche Arzneiformen (slow- release Formen)

•  Keine Resorption erforderlich!

• Umgehung des GITs, keine Pfordader- bzw. Leberpassage nach Resorption!

• i.v: Arzneistoff wird durch das zuströmende Blut verdünnt

  
  

• i.a: zu hohe Konzentration des AS (außer Gewollt! Röntgenkontrastmittel, Cytostatika,...

• Formulierung

• Distanz zu Blutgefäßen

• Durchblutung am Resorptionsort

• 1st Pass Effekt

• Applikationsart

1. intravenös: keine Resorption

2. Intramuskulär

3. subkutan

4. peroral

• unter Umgehung des Magen-Darm-Trakts und damit auch den 1st Pass Effekt

• intramuskulär, subcutan, transdermal, intravenös. Sublingual, bukkal, inhalativ

• Verteilungsvorgang: Ausbreitung im Organismus

• Verteilung: Konzentration in einem bestimmten Körperareal zu einem bestimmten Zeitpunkt

• Verteilungsgleichgewicht: Zustand nach ende des Verteilungsvorganges

• Blutfluss: Zu welchem Ausmaß, wie schnell in Körperregion transportiert

• Permeabilität der Substanz(-moleküle) durchs Kapillarendothel

• Druckdifferenz oder Konzentrationsgradient

• physiochemische Eigenschaften der Substanz

• Verteilungskoeffizienten zwischen Organ/Blut

• Extrazellularraum Plasma-, Interstitial- und Transzellularraum

• Intrazellularraum

• Gewebe

• Abhängig von Arzneistoffen!

• 1.Verbleib hauptsächlich im vaskulären System

  zB Plasmaexpander, AS mit hoher Plasmaproteinbindung

• 2. Verteilung im Körperwasser

  hydrophile Substanzen mit niedrigem Molekulargewicht

• 3. Anreicherung in spez. Geweben

  zB Anreicherung im Fettgewebe von AS

• 4. Ungleichmäßige Verteilung im Körper Kombination von Verteilungstyp 1, 2 und 3 abhängig von Lipid/Wasser Verteilungskoeffizient

  Fähigkeit Biomembranen zu durchdringen

• Physio-chemische Eigenschaften des AS

• Eigenschaften der begrenzten Membran (Blutkapillaren)

• Durchblutung/Durchfluss

• Ausmaß der Bindung am Plasmaproteine

• Ausmaß der Elimination des AS

• der Aufbau der Kapillarwände bestimmt deren Durchlässigkeit und somit das Ausmaß des Stoffaustauschs zwischen Blut und Gewebe

• Diskontinuierliche Kapillaren:

  Endothel und fehlende Basalmembran sind lückenhaft!

  Bsp: Leber, Milz, rotes Knochenmark

• Fenestrierte Kapillaren:

  Endothel besitzt durch eine Membran verschlossene Öffnungen

  Bsp. Plexus choriodeus, Mucosa des GIT, Niere, endokrine Drüsen

• Kontinuierliche Kapillaren:

  Endothel und Basalmembran sind lückenlos; verschluss von Intrazellularräumen durch tight junctions

  Bsp. Herzmuskel, Skelettmuskel, glatter Muskel

• Kontinuierliche Kapillaren mit aufgelagerten Gliazellen

  = Blut-Hirn Schranke; also Gehirn und Rückenmark

• Betrachtet man den Querschnitt des Blutgefäß fällt auf, dass alles sehr kompakt aufgebaut ist

• Der AS im Blut kommt schlecht durch die dichtgepackten Endothelzellen (tight Junctions) durch, die Verbindungen zwischen einzelen Endothelzellen werden zusätzlich durch Occludin abgedichtet

• Versorgung mit Energie

• Aufrechterhaltung der Homöostase

  pH-Wert Schwankungen des Blutes und Schwankung der K-Konzentration (Aktionspotential!)

• Schutz vor Störungen des Informationsflusses durch im Blut zirkulierende Neurotransmitter

• Schutz vor Körperfremden Stoffen:

  Xenobiotika, Pathogene, Antikörper (immonologische Barriere), ...

• Passive Diffusion: Nur lipophile, niedermolekulare Stoffe und Gase

• Parazellulärer Transport: Kleine Moleküle wie Harnstoff oder Glycin

• Transporter Protein (= Drehtürprinzip): Glucose (GLUT1-Transporter), Aminosäuren (SLC- Transporter) und Monocarbonsäuren (MCT-Transporter)

  - > enantioselektiver Transport möglich!

• Rezeptorvermittelte Transzytose oder Adsorptive Transzytose:

  Unerwünschte Ausschleusing von Zytostatika

• Effluxpumpe

  Transferrin oder LDL

• L-DOPA überwindet die Blut-Hirn-Schranke (mittels spezifischem/aktivem Transporter)

• also kann Levodopa (Prodrug!) ins Gehrin gelangen und durch DOPA-Decarboxylase (DDC) zu Dopamin verstoffwechselt werden

• -> Therapie von M. Parkinson!

• Bei extremem Stress

• Entzündungsvorgänge (Meningitis)

  Therapie: höhere AS-Konzentration führen zu zentralnervösen Nebenwirkungen

• Bei Neugeborenen

• Durch Applikation einiger Peptide

  Interessant für Chemotherapie von Gehirntumoren

• Haben fenestrierte Kapillaren

• geben Hormone an das Blut ab

• haben eine sensorische Funktion (für Toxine, bestimmte Peptidhormone, ...) wie Area postrema (detektion toxischer Substanzen und Stimulation des Brechreizes) und Plexus choroideus

Die rasche Umverteilung von gut Durchbluteten in weniger durchbluteten Organe!

• Eigenschafte:

  • Passive Filtermembran

  • austausch zwischen mütterlichem und kindlichen Blut

  • Relativ porös! (nicht durchlässig für große, hydrophile Moleküle und durchlässig für lipophile und porengängige hydrophile Moleküle)

• Therapeutische Relevanz am beispiel:

  • Thromboseprophylaxe Phenprocumon p.o (Mr= 280; lipidlöslich, plazentagängig) -> mitbehandlung Fötus! Heparin i.v oder s.c (Mr= 6.000 – 20.000) -> nicht plazentagängig

• AS-Prot Komplex kann nicht durch die Kapillarwände diffundieren

• Carrier-vermittelte Transporte können unterbunden werden (weil zu groß!)

• AS konz im Plasma CP = prot. Gebundener + freier Anteil

• pH-Wert

• Lebensalter (Neugeborene)

• Temperatur

• Konkurrenz mit körpereigenen Stoffen

• Konzentration der bindenden Proteine

• Konzentration des Pharmacons im Plasma/Gewebe

• Affinität zu den Proteinbindungsstellen (abhängig vom Grad der Hydrophilie!)

• As wird nicht an Plasmaproteine im Blut gebunden

  schnelle Elimination

• As wird an Plasmaproteine gebunden

  nach und nach frei werden

  kann sich langfristig anreichern

• Serum-Albumin:

  • Gut wasserlösliches Protein

  • Mr= 66.000

  • Konzentration im Plasma 0.6mmol/L

  • wichtig für die Konstanthaltung des Blutvolumens

  • Saure AS wie Penicillin, Phenprocoumon, Salicylsäure binden sehr gut

  • Lipophile Substanzen wie Digitoxin binden sehr gut

• Saures α1-Glycoprotein:

  • Hoher Polysaccharidanteil

  • Mr= 41.000

  • Basische Arzneistoffe wie Propanolol, Imipram binden sehr gut

• Lipoproteine (VLDL, LDL, HDL)

  • Propranolol, Chinidin, Chlorpromatzin binden sehr gut

• Verzögerung des Verteilungsvorgangs, des Wirkungseintritts, der Biotransformation und der Exkretion

• Verringerung der Wirkungsintensität

• Verlängerung der Wirkungsdauer

• Konkurrenz um Plasmaproteinbindungsstellen mit anderen Pharmaka (= Interaktionen!)

• Intravasal

• Intravasal + interstitiell

• Extra- und intrazellular

• Zelluläre Anreicherung

• Muskulatur: 40% des Körpergewichts

• Fettgewebe: Vorallem Lipophile Stoffe (Insektizide, ...) können hohe Konzentrationen erreichen

• Gewebeproteine: Also kontraktile Proteine der Muskulatur, Glutathion-S-transferase der Leber oder Membranphospholipide

• Schwer abschätzbar!

• Positiv:

  Aufnahme von Iodid in Schilddrüse

• Negativ

  Akkumulation im Fett- oder Knochengewebe, evtl. Vergiftungserscheinungen

•  Physiko-chemischen Eigenschaften des AS

• Großes Verteilungsvolumen:

  Hohe Lipophilie und ausgeprägte Gewebsbindung

• Kleines Verteilungsvolumen

  Geringe Lipophilie, hohe Plasmaproteinbindung und großes Molekulargewicht

• Zur Berechnung der Loading Dose (= Sättigungsdosis)

• Zur Berechnung der im Körper vorhandenen AS-Menge

• Abschätzung des Nutzens extrakorporaler Elimination

  (Hämodialyse oder -perfusion)

• Abschätzung der Eliminationshalbwertszeit bei bekannter Clearance

Alle Prozesse, die zu einer Konzentrationsabnahme des primär applizierten Arzneistoffs im Organismus führen.

• Harnproduktion

• Metabolismus (Leber)

• Faeces (Verdauung )

• Biotransformation (= Metabolismus): Leber, Dünndarmwand, Haut, Niere, Lunge

• In diesen Organen folgende Einheiten: Glattes endoplasmatishes Retikulum +Zytosol Mitochondrien

• Exkretion: Niere, Leber, Darm, Lunge ( Inhalationsnarkotika reine Diffusion), Haut, Schweiß, Speichel, Muttermilch

• Inaktivierung von Arzneistoffen oder Toxinen

• Verbesserung der Ausscheidungsfähigkeit ( Konversion von Hydrophoben zu hydrophilen

  Metaboliten)

Für die schnelle Elimination von lipophilen Arzneistoffen

• Funktionalisierungsphase: funktionelle Gruppen werden eingeführt oder freigelegt

  ( Hydroxylierung, hydrolytische Spaltung, Reduktion, Desaminierung, etc.) Metabolit kann inaktiv oder aktiv sein oder ein wirksames Prinzip darstellen ( Muttersubstanz =Prodrug)

• Beteiligte Enzyme:

• Oxidation/Reduktion:

  • Cytochrom-P450-abhängige Monooxygenasen (CYP- Enzyme)

  • Monoamino- und Diaminooxidasen

  • Flavin-abhängige Monooxygenasen (FMO- Enzyme)

• Hydrolyse:

  • Esterasen, Amidhydrolasen, Epoxid-Hydratasen

• Führen Sauerstoffatome in das Substrat ein

• Mischfunktionelle Oxidase: katalysiert Ox und Red.

• CYP1-3 wichtig für Arzneistoffmetabolismus

• Erste Zahl: Genfamilie

• Darauffolgende Buchstabe: Subfamilie

• Letzte Zahl: Isoenzym

• aliühatische hydroxylierung

• Epoxidierung

• aromatische Hydroxylierung

• N-Oxidation

• S-Oxidation

• N-Desalkylierung

• O-Desalkylierung

• Desaminierung

• Entschwefelung

• Oxidative Dehalogenierung

NEIN!! Entweder 1 Subtstrat auf mehrere CYP oder ein CYP auf mehrere Substrate

Durch Pharmaka, die sich mit hoher Affinität an CYP binden und selbst langsam metabolisiert werden

Die Konzentration von Pharmakon A, welches eigentlich durch das nun gehemmte CYP-Enzym metabolisiert werden sollte wird gesteigert, da keine Metabolisierung erfolgen kann

• CYP3A4 (30% des CYP- Gehalts)

• 60% aller Arzneistoffe sin CYPA4 Substrate

• Grapefruitsaft

• HIV-Proteasehemmer: indinavir, Ritonavir

• Antibiotika: Erythromycin

• Immunsuppressiva: Ciclosporin

• Antimykotika: Itraconazol

• Antidepressiva: Nefazodon

• Ca2+ Kanalblocker: Verapamil, Diltiazem

• Antiemetikum: Aprepitant

Substanzen, die die Expression durch Transkription von CYP steigern und dadurch den Arzneistoffmetabolismus beschleunigen

Dadurch vermehrte Metabolisierung und schnellerer Abbau des Pharmakons

• Johanniskraut, Tabakrauch, Grillfleisch

• Senkt den Plasmaspiegel von:

  • Proteasehemmer: Vermehrung von HIV-Viren(Indinavir)

  • Orale Kontrazeptiva: ungewollte Schwangerschaften (Ethinylestradiol)

  • Cumarin-Antikoagulantien: Thrombose(Wafarin)

  • Cyclosporin: Abstoßung von Transplantaten

• Konjungationsphase

• Synthetische Reaktionen

• Kopplung von funktionellen Gruppen an polaren Gruppen des Arzneitoffes

Umwandlung eines Arzneistoffes während dessen erster Passage durch die Leber. Durch die stattfindenden Metabolisierung können entweder aktive oder inaktive Metaboliten entstehen

• ein inaktiver oder wenig aktiver Arzneistoff wird erst durch Metabolisierung im Organismus in einen aktive(re)n Metaboliten überführt

• Verbesserung der pharmakokinetischen Eigenschaften

  • Resorption

  • Verringerung des First-Pass-Effektes

  • Bioverfügbarkeit

  • Passage der Blut-Hirn Schranke

Codein: Morphin, Codein-6-Glucuronid

Heroin: 6-MAM und Morphin

Metamizol: 4-N-Methylaminoantipyrin

Imipramin: Desmethylimipramin

L-Dopa: Dopamin

• analgetische und antiussive Wirkung durch Stimulierung zentraler

• Codein hat geringere Affinität zum Opioidrezeptor → wird zu 10% in den Hauptmetaboliten Morphin umgewadelt

• Morphin und Codein-6-gucuronid sind stärker analgetisch wirksamer als Codein

• Alter

• Geschlecht

• Erkrankungen

• Nahrung

• andere Pharmaka

• genetische Einflüsse - Pharmakogenetik

• Täglich: 500-1000 ml Galle

• Aufnahme von Substanzen in Hepatozyten und Exkretion in die Gallengänge

• Aktive Transportprozesse via Carrieer in der kanikulären Hepatozytenmembran

  • MDR1

  • MRP2

  • BSEP

  • BCRP

• Nach p.o Applikation Resorption

• Ausscheidung in die Galle, wenn Ausreichend Polarität in der Leber und die Molekülgröße zwischen 500-1500 Da liegt

• Beteiligung aktiver Transportmechanismen:

  o Anionen(Glucuronide) o Kationen(Tubucarin) o Ungeladen(Digitoxin)

• Enterohepatischer Kreislauf bei ausreichende lipohilen AS durch Rückresorption aus dem Darm und über Pfortader in die Leber

• Verzögerung der Arzneistoffkonzentration im übrigen Kreislauf

• Verzögerung der Wirkung

• Verlängerung der Wikrungsdauer

• Verlängerung der Verweildauer im Körper

Gefahr der Überdosierung und Überlastung der Entgiftungskapazität der Leber und Leberschäden bei wiederholter Gabe

• Polar, wasserlöslich und Mr < 400-500

• Metabolite werden schneller ausgeschieden als unveränderter Stoff

• Sehr ineffizient bei lipophilen Arzneistoffen ( wegen tubulärer Resorption)

• Organismus: Herztätigkeit, Renaler Plasmafluss und die funktionelle Intergrität der glomeruli

• Arzeneistoff Molekülgrösse und die Bindung an Plasmaproteine→nur freier Arzneistoff wird filtriert

• GFR =120-130 ml/min

• Organische Anionen und Kationen, lipophile Substanzen

• Sehr effektiv, selbst bei hoher Plasmaproteinbindung! Durch Transporter (breite Substratspezifität)

• Plasmakonzentration nahezu 0

Influx- Transporter:

• OAT: organischer Anionentransporter & für alpha-Ketoglutarsäure

• OCT: organischer Kationentransporter

Efflux- Transporter:

• OAT

• OCT

• ACB- Transporter: (mit ATP)

  • MRP: für organische Anionen

  • P-Gp: organische Kationen, gegen hohen elektrochemischen Gradienten, sehr effizient

Säuren:

• Penicillin

• Probenecid

• Futosemid

• Thiazid-Diuretika

• Indomethacin

• Glucuronsäure-Konjugate

• Glycin-Konjugate

• Sulfat-Konjugate

Basen:

• Quarternäre Ammoniumverbindungen

• Morphin

• Mepacrin

• Pethidin

• Triamteren

• In Geweben mit Ausscheidungs- und Barrierefunktion

• Sind verantwortlich für präsystemische Elimination, biliäre Exkretion und enterohepatischer Kreislauf und die Blut-Hirn-Schranke

• Passiver Transport

• Lipophile Arzneistoffe

• Und schwach saure oder schwach basische

• Tubuläre Rückresorption der freien Salicylsäure

• Symptome:

  • Hyperpnoe

  • Stadium 1: Respiratorische Alkalose

  • Alkalisierung des Harns

  • Stadium 2: respiratorische und metabolische Azidose

  • Leichte Leberschädiguzng

  • bis Bewusstseinsverlust, Dyspnoe und Tod durch zentrale Atemlähmung

• Therapie: Beschleunigung der renalen Ausscheidung des Salicylates durch Alkalisierung des Urins mit na-Hydrogencarbonat oder Na-Lactat

Wenn folgende Vorraussetzungen erfüllt sind:

• Rasche Aufsättigung mit dem Arzneistoff

• Rasche Verteilung zwischen Plasma, Körperflüssigkeiten und Gewebe im Vergleich zu den eliminationsvorgängen

• Die Elimination aus dem Kompartiment folgt einer Kinetik 1. Ordnung

=Jenes Plasmavolumen, das pro Zeiteinheit vollständig vom Pharmakon eliminiert wird

Ist ein Maß für die Effektivität der Eliminationsvorgänge und für die Ausscheidungsgeschwindigkeit Einheit: L/h oder min

Die Clearance gibt ein gereinigtes Volumen und nicht die entfernte Menge an!

• Extraktionsrate oder Ektraktionskoeffizient

• -  Blutfluss: Arzneistofftransport zum Organ

• -  CLEARANCE KANN NICHT GRÖSSER WIE DIE DRUCHFLUSSRATE SEIN

• Eng verknüpft mit dem Blutfluss durch das jeweilige Ausscheidungsorgan

• Renale Filtration 125 ml/min

• Renale aktive tubuläre Sekretion bis 800 ml/min

• Hepatische Elimination bis 1800 ml/min

• Intestinal, metabolisch, pulmonal

• Clges = Clrenal + Clhepatisch + Clsonstige = Clrenal + Clnon-renal

• Die Fläche unter der Kurve ist ein Maß für die Arzneistoffexposition des Körpers nach i.v Verabreichung

• Sie ist abhängig von der eliminationsrate und der verabreichten Dosis des Arzneistoffs