Vl 2: Biopharmaceuticals – Severe Side Effects?

Keine eindeutige/klare Definition!

• "Ein Biopharmazeutikum, ist jedes pharmazeutische Arzneimittel, das aus biologischen Quellen hergestellt oder daraus extrahiert wurde. “

  -> Im Unterschied zu vollständig synthetisierten Arzneimitteln umfassen sie Impfstoffe, Blut, Blutbestandteile, [...] rekombinante therapeutische Proteine und lebende Zellen, die in der Zelltherapie verwendet werden." (Wikipedia)

• "Ein aus biologischen Quellen stammendes Arzneimittel, insbesondere ein durch Biotechnologie hergestellt" (Merriam-Webster)

Kleinmolekulare Arzneimittel

= chemische (nicht biologische) Arzneimittel, die mit Hilfe von chemischen Quellen und Verfahren hergestellt werden.

Biologics = unter Verwendung biologischer Quellen und Verfahren hergestellt!

im Kontext der Produktklasse:

• Neuzulassungen von Biologika werden von monoklonalen Antikörpern dominiert

  (7/10 meistverkauften Biologika, 2013 waren monoklonale Antikörper.)

• Weitere Zulassungen umfassen Blutfaktoren und blutverwandte Produkte, Hormone, Wachstumsfaktoren, Zytokine und Impfstoffe

Zu den klinischen Indikationen, auf die Biologika abzielen, gehören

• Onkologie (30%)

• Autoimmunerkrankungen/Entzündungen (29%)

• Stoffwechselkrankheiten (14%)

• Infektionskrankheiten (9%)

• Herz-Kreislauf (9%)

• Sonstige (9%)

Trotz der zunehm. Bedeutung von Biologika (monoklonale Antikörper) gibt es auch zunehm. Kritik:

wegen der sehr hohen Behandlungskosten mit Biologika.

Biologika sind komplexe & relativ große Moleküle (im Vergl. zu kleinmolekularen Medis wie Aspirin), was zu komplexen und teuren Produktionsverfahren führt.

• "Nebenwirkungen, sind unerwünschte o. unerwartete Ereignisse o. Reaktionen auf ein Arzneimittel.”

• “Sie können von kleineren Problemen wie einer laufenden Nase bis hin zu lebensbedrohl. Ereignissen reichen, wie z. B. ein erhöhtes Risiko für einen Herzinfarkt."

Alle Arzneimittel müssen 3 Kriterien erfüllen:

1. Sie müssen von guter Qualität sein

2. Sicher sein und

3. Wirksam sein.

Die Regulierung von Arzneimitteln ist…

• die Kontrolle des Arzneimittelgebrauchs durch internationale Abkommen und/oder durch Regulierungsbehörden.

• Dazu gehören Vorschriften, die sich mit der Entwicklung, Zulassung, Herstellung und Vermarktung von Arzneimitteln befassen.

• Das von Emil von Behring entwickelte Diphterie-Antiserum war zwar sehr wirksam bei der Rettung von Patienten, aber die Qualität und Wirksamkeit war stark schwankend

• Gründung des Paul-Ehrlich-Instituts am 1. Juni 1896 in Steglitz bei Berlin

• Aufgabe des ersten Direktors, Paul Ehrlich, Entwicklung und Umsetzung von Grundprinzipien der staatlichen Kontrolle von Arzneimitteln

• Paul Ehrlich entwickelte den Standard zur Bewertung von Serumprodukten, wofür er im Jahr 1908 mit dem Nobelpreis für Medizin ausgezeichnet wurde

• Das Institut erhielt ~ 10 - 60 Proben pro Jahr

• Heute werden am PEI jährlich ~ 9.000 Chargen getestet

Thalidomid, besser bekannt unter seinem Handelsnamen Contergan, zeigt eindrucksvoll die Bedeutung der Arzneimittelregulierung

• Contergan wurde nach Tierversuchen und klinischen Studien mit ∼300 Freiwilligen für sicher erklärt

• Erstes Inverkehrbringen 1957 in Westdeutschland

• In erster Linie als Beruhigungsmittel oder Hypnotikum verschrieben; angeblich auch gegen Angstzustände, Schlaflosigkeit, Gastritis und Verspannungen.

• Später gegen Übelkeit und zur Linderung der morgendlichen Übelkeit bei schwangeren Frauen eingesetzt

• Exzessiv vermarktet!

• 5.000 - 7.000 Neugeborene mit Missbildungen der Gliedmaßen in Westdeutschland (∼10.000 weltweit)

1. Grundlagenforschung

2. Entdeckung von Medikamenten

3. Präklinische Phase

4. Klinische Studien

5. PEI-Überprüfung

   -> wenn sicher, Zulassung

6. Phase IV: Forschung & Überwachung nach der Zulassung

in 3 Phasen:

1. Phase I - Sicherheit

   => Ist das Medikament sicher?

2. Phase II - Wirksamkeit

   => Ist das Medikament wirksam?

3. Phase III - Population

   => Ist das Medikament in großen Personengruppen wirksam und sicher?

Bsp. dafür dass Tierversuche nicht immer aussagekräftig für die Ergebnisse klinischer Phase-I-Studien am Menschen sind.

• TGN1412 ist ein monoklonaler Anti-CD28-Antikörper

• Zur Behandlung von chronischer lymphatischer B-Zell-Leukämie und rheumatoider Arthritis vorgesehen

• Behandlung von 6 Freiwilligen (Phase II) nach unauffälligen Tierversuchen an Affen (Phase I)

• Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Zytokinfreisetzungssyndrom) nach Verabreichung

! Spezies-spezifische Unterschiede können zu unterschiedlicher Verträglichkeit desselben Biologikums führen!

Phase IV - Überwachung nach der Zulassung => Identifizierung von unerwünschten Ereignissen, die nicht während des während des Zulassungsverfahrens aufgetreten sind

• Erfolgt, nachdem das Medikament auf den Markt gebracht wurde

• Keine feste Dauer / Patientenpopulation

• Studien sammeln weiterhin Daten über Wirkungen in verschiedenen Populationen und Nebenwirkungen bei langfristiger Anwendung (Sicherheitsüberwachung, Pharmakovigilanz)

• Untersuchung einer bisher nicht untersuchten Patientenpopulation (Kinder, ältere Menschen, Schwangere) - "reallife" Population

Biologika

• Heparin ist ein natürlich vorkommendes Antikoagulans, das von Basophilen und Mastzellen produziert wird.

• Heparin-Natrium - häufig verwendetes Antikoagulans (häufig als Blutverdünner bezeichnet)

• Isoliert aus der Darmschleimhaut von Schweinen

• Erste Zulassung ∼1937

• Wird in der Chirurgie, zur Vorbeugung von tiefen Venenthrombosen und zur Behandlung von Herzinfarkten eingesetzt

• Auf der WHO-Liste der unentbehrlichen Arzneimittel, den wirksamsten und sichersten Medikamenten, die im Gesundheitssystem benötigt werden

• Mitglied der Glykosaminoglykan-Familie von Kohlenhydraten

Beispiel für biolog. bedingte Kontamination - Heparin

• Seit Januar 2007 wurden schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei Patienten gemeldet, die injizierbare Heparinprodukte in den USA erhalten hatten

• Laut FDA starben >100 Patienten während der Einnahme des Medikaments

• Symptome waren: Übelkeit, Atembeschwerden, Erbrechen, übermäßiges Schwitzen und rascher Blutdruckabfall

• Im März 2008 kündigte die FDA einen Rückruf von Heparin an, weil die aus China importierten Heparin-Rohstoffe verunreinigt waren.

  -> Verunreinigung mit einer heparinähnlichen Verbindung, übersulfatiertem Chondroitinsulfat (OSCS) (∼5-20%)

• Routinetests konnten OSCS nicht von Heparin unterscheiden

• Baxter Int. kaufte in China hergestelltes Rohheparin und verkaufte das fertige Medikament

• Neben den USA waren mindestens 10 weitere Länder betroffen (Australien, China, Dänemark, Frankreich, Deutschland, Italien und Japan)

China ist inzwischen der bei weitem größte Lieferant von pharmazeutischen Inhaltsstoffen weltweit, doch die Besorgnis über die Qualität der dort hergestellten Produkte wächst

Die Empfehlung zur Verwendung von 2 neuen Methoden zur Qualitätskontrolle

1. Magnetresonanzspektroskopie und

2. Kapillarelektrophorese

• Wichtige Klasse von Biologika

• Mögliche Quelle für die Übertragung von Krankheitserregern (Bakterien, Viren, Parasiten) aus dem Blut, der Haut des Spenders oder aus kontaminierter Umgebung

• Ansteckung durch Bluttransfusionen häufiger als durch gereinigte (virusinaktivierte) Blutkomponenten

• Die Sicherheit der Blutversorgung wird durch sorgfältige Spenderauswahl, neue Screening- und Inaktivierungsmethoden gewährleistet

• Allerdings ist das Übertragungsrisiko für neue/aufkommende Krankheitserreger aufgrund fehlender Screening- und Inaktivierungsmethoden erhöht

• Am häufigsten

• Vielzahl von Bakterienarten, die aus kontaminierten Blutprodukten isoliert wurden

• Variation der Bakterienarten in verschiedenen Teilen der Welt

• Zum Beispiel: Yersinia, Proteus, Pseudomonas, Escherichia, Staphylococcus, Bacillus

• Klinische Symptome: Schüttelfrost und Fieber, Anstieg der Herzfrequenz, Blutdruckabfall, Tod

• Humanes Immundefizienz-Virus (HIV),

  -> Erreger des erworbenen Immundefizienz Syndroms (AIDS);

  -> Übertragungsrisiko in Europa 1 zu 1 Million - 1 zu 5 Millionen (transfundierte Einheiten)

• Hepatitis-B-Virus (HBV); 1 zu 70.000 - 1 zu 1 Million

• Hepatitis-C-Virus (HCV); 1 zu 230.000

• West-Nil-Virus (WNV)

  -> kann bei älteren und immunsupprimierten Personen eine Meningoenzephalitis verursachen

• Dengue-Virus (DENV), Chikungunya-Virus (CHIKV), Zika-Virus

• Zytomegalie-Virus (CMV)

• Parvovirus B19

  -> aufgrund der Lipidhülle schwer zu inaktivieren; schwangere Frauen können Virus auf den Fötus übertragen (Herzversagen)

• Hämophilie-A-Patienten (Bluter) können aufgrund eines Defekts im Gerinnungsprotein Faktor VIII Blutungen nicht kontrollieren

• Bis ∼1940er Jahre Lebenserwartung von 27 Jahren

• Aufgrund von Verbesserungen in der Transfusionstechnologie während des Zweiten Weltkriegs wurden Infusionen von frischem Vollblut oder gefrorenem Frischplasma, das den fehlenden Gerinnungsfaktor enthält, möglich

• Bis 1960 Lebenserwartung von 39,7 Jahren, obwohl viele behindert sind

• In den 1960er Jahren ermöglichte die Entwicklung von Kryopräzipitat und Fraktionierungsverfahren die Lagerung der therapeutischen Form des Gerinnungsfaktors VIII

• Gerinnungsfaktorkonzentrate konnten selbst verabreicht werden

• Bis 1980 Lebenserwartung von 60 Jahren!

-> Häufigeres Auftreten von Virusinfektionen bei Hämophilie-A-Patienten, da diese von regelmäßigen Infusionen von Blut/Blutprodukten abhängig sind

• Steigender Plasmabedarf

• Plasma wird oft von bezahlten Spendern gewonnen, die ein hohes Risiko für durch Blut übertragbare Krankheiten haben (Arme, Gefangene, Alkoholiker usw.)

• aus Pools von bis zu 20.000 Spendern mit unzureichender Spenderscreening und Infektionserregertests entstanden Gerinnungsfaktorkonzentrate

• Infolgedessen kam es fast einheitlich zur Infektion von Hämophilie-A-Patienten mit Hepatitis

  -> akzeptiert wegen dennoch verbesserter Lebensqualität

• Anfang der 1980er Jahre jedoch Ausbreitung von HIV-Infektionen

Immunogenität ist die Fähigkeit einer Substanz, eine Immunreaktion hervorzurufen.

Mögliche Immunreaktionen:

• ADAs (Anti-Drogen-Antikörper)

• Zytokinsturm

• Überempfindlichkeit

• Zellvermittelte Zytotoxizität

• T-Zellen-Aktivierung

• Angeborene Immunität

Es wird unterscheidieden zwischen erwünschter (Impfstoffe) und unerwünschter (rekombinante Proteine, monoklonale Antikörper) Immunogenität

1. Produktbezogene Faktoren

   - Natives menschliches Protein

   - Glykosylierungsänderungen

   - Aggregate (anhäufungen)

   - Aminosäure-Substitutionen

   - Fremde Sequenzen

2. Prozessbezogene Faktoren

   - Lagerungsbedingungen

   - Behälter aus Glas, Silikon...

   - Medium Antibiotika

   - Anwesenheit von Wirtszellen Proteine, DNA

3. Patientenbezogene Faktoren

   - Ethnizität

   - Alter, Geschlecht

   - MHC-Haplotyp

   - Fehlen eines endogenen Proteins

4. Krankheitszustand und behandlungsbezogene Faktoren

   - Einmalige Dosis

   - IV-Verabreichungsweg

   - SC-Verabreichung

   - Dauer der Behandlung

   - Wiederholte intermittierende (unregelmäßige) Verabreichung

Die Aggregation von Proteintherapeutika erhöht ihre Immunogenität:

die Proteinaggregation in Biotherapeutika erhöht die Immunogenitätund zu führt zu unerwünschten Wirkungen wie schweren allergische Reaktionen einschließlich Anaphylaxie.

-> Antikörper sind gegen Biologika gerichtet, daher ADA

-> führt zu schweren Nebenwirkungen

Bei Hämophilie-A-Patienten werden Anti-Faktor-VIII-Antikörper als Inhibitoren bezeichnet; ihre Entwicklung ist die schwerwiegendste Nebenwirkung.

Inhibitoren entwickeln sich gegen beide Formen von FVIII-Konzentraten, wobei unterschiedliche Faktoren dafür verantwortlich sein können.

Die Entwicklung neuer Biologika kann Leben retten (FVIII-Produkte), kann aber auch tödliche Nebenwirkungen haben (FVIII-Produkte, TGN1412)

Weitere, noch nicht vollständig verstandene Mechanismen können die Entwicklung von Hemmstoffen beeinflussen

• PdFVIII in Kombination mit dem bakteriellen Molekül Lipopolysaccharid (LPS) ist in der Lage, die Aktivierung menschlicher dendritischer Zellen (DC) und anschließend menschlicher T-Zellen (CD4+) zu bewirken, was zu einer Immunreaktion führt.

• Somit sind Gefahrensignale (bakterielle und virale Komponenten) in der Lage, eine Immunreaktion gegen pdFVIII auslösen.