Biosynthese der Prostaglandine
Abbau der Prostaglandine
Cyclooxgenase-1 und Cyclooxygenase-2
Ibuprofen —> Isomerisierung
Das deutlich weniger wirksame R-Ibuprofen wird druch eine Acyl-CoA-Synthetase zunächst in den Coenzym-A-Thioester umgewandelt
—> danach kommt es zu einer enzymatisch katalyisierten Epimerisierung des Chiralitätszentrums
Da Coenzym A als chirales Molekül insgesamt 5 Chiralitätszentren aufweist, im Thioester aber lediglich sas Chiralitätszentrum des Ibuprofens invertiert wird, handelt es sich nicht um eine Racemisierung, sondern um eine Epimerisierung
—> das verantwortliche Enzym = Epimerase
läuft über einen planaren Übergangszustand ab
Das S-Ibuprofen ist kein Substrat der Acyl-CoA-Synthetase
—> dadurch läuft die umgekehrte Reaktion nicht ab
Inversion läuft nicht vollständig ab im Körper
—> lediglich 70 % des R-Ibuprofens wird in das S-Ibuprofen umgewandelt
Pyrazol-Synthese
Methode um R- und S-Ibuprofen zu trennen
—> fraktionierte Kristallisation:
Trennung über unterschiedliche Löslichkeiten
Metamizol
—> Umsetzung in die Wirkform
Wirkform: Methylaminophenazon
BV: 86 %
Biotransformation:
Metamizol —> Prodrug im weiteren Sinne
Nach peroraler Aufnahme wird es bereits im Magen zum eigentlich wirksamen Methylaminophenzon hydrolysiert
wird nahezu vollständig resorbiert
4-Aminophenazon, dass durch N-Desmethylierung entsteht ist auch noch analgetisch und antipyretisch wirksam
Inaktive Metabolite
4-Formylaminophenazon
4-Acetylaminophenazon
Rubazonsäure
Die Rubazonsäure ist für die Rotfärbung des Harns verantwortlich
unbedenklich und kann nach Gabe hoher Metamizoldosen beobachtet werden
Biotransformation von Paracetamol
Das Schmerzsystem
Opioid-Rezeptoren
Endogene Opioid-Liganden
Beispiel für Salicylsäurederivat
ASS
Beispiel für Arylessigsäurederivat
Diclofenac
Indometacin
Beispiel für Arylpropionsäurederivat
Ibuprofen
Beispiel für Oxicame
Piroxicam
Beispiel für Pyrrazolidindione
Phenylbutazon
Beispiele für Pyrazolone
Phenazon
Metamizol-Synthese
Phenylhydrazin wird mit Acetessigsäureethylester unter Abspaltung von Ethanol und Wasser zu einem Phenylhydrazonderivat kondensiert
danach Umsetzung mit Dimethylsulfat oder Methylhalogeniden zu Phenazon
in Position 4 wird nitrosiert und die Nitrosogruppe mit Natriumhydrogensulfit zum Amin reduziert
Zur Monomethylierung der 4-Aminogruppe wird diese mit Benzaldehyd zu einer Schiffischen Base kondensiert
mit Dimethylsulfat wird dann das Stickstoff methyliert
Hydrolyse
das erhaltene sekundäre Amin wird in einer Art Mannich Reaktion mit Formaldehyd und Natriumhydrogensulfit zum Metamizol umgesetzt
Identität Metamizol
Chromotropsäurereaktion
Anillide
Paracetamol
Synthese Methadon
das CH-acide Diphenylacetonitril wird in Anwesenheit von Natriumamid mit 2-Chlor-N,N-dimethylpropan-1-amin oder 1-Chlor-N,N-dimethylpropanamin alkyliert
unter den angewandten Bedingungen zyklisiert das Amin-Edukt zum 1,1,2-Trimethylaziridinium-Ion
nukleophile Ringöffnung
es entsteht dadurch entweder das gewünschte Methadonnitril oder das Nebenprodukt Isomethadonnitril
anschließend Grignard-Reaktion
es entsteht aus Methadonnitril racemisches Methadon
Kann durch Umkristallisation in einer Aceton-Wasser-Mischung in Gegenwart von chiraler D-(+)-Weinsäure in die Enantiomere getrennt werden
nur das Detromethadontartrat kristallisiert aus
das gewünschte Levomethadon bleibt in der Mutterlauge gelöst
Bedeutung Levomethadon
Levo —> deutet darauf hin das diese Verbindung das polarisierte Licht nach links dreht
Eutomer von Methadon = R-Enantiomer
R-Enantiomer = Levomethadon
Sowohl als Analgetikum als auch zur Substitutionstherapie
Tramadol
Folgt nicht dem Schaumann-Prinzip
kein quartäres C-Atom
durch die Hydroxygruppe
Quartäres C-Atom = C-Atom welches von 4 Kohlenstoffen umringt ist
—> Der O-Demethyl-Metabolit weist eine deutlich stärkere Bindung an Opioid-Rezeptoren auf
1R,2R-(+)-Tramadol hemmt die Wiederaufnahme von Serotonin, 1S,2S-(–)-Tramadol von Noradrenalin
Tramadol weist Strukturähnlichkeit zum SNRI Venlafaxin auf
kein BTM
analgetische Potenz von 0,1
Schaumann Prinzip
Fentanyl
—> folgt nicht dem Schaumann-Prinzip
Analgetische Potenz von 100
Biotransformation
Desalkylierung zu Norfentanyl (inaktiv)
Weitere Reaktionen
Hydrolyse der Amidbindung
Seitenkettenhydroxylierung
Struktur-Wirkungsbeziehung
Acetylsalicylsäure
Hemmt die COX-1 deutlich stärker als die COX-2
der einzige COX-Inhibitor der durch eine Übertragung einer Acetylgruppe auf das Ser530 nahe dem aktiven Zentrum kovalent modifiziert
irreversible Blockade
erst wieder aktiv bei De-novo-Synthese
Die durch Metabolisierung entstehende Salicylsäure hemmt auch die COX, aber lediglich durch elektrostatische Interaktion
reversibler und zur Arachidonsäure kompetitiver COX-Inhibitor
Carboxy-Gruppe pKs = 2,8
Phenolgruppe pKs = 12,6
—> Erklärung: Ausbildung von intramolekulären Wasserstoffbrückenbindungen der deprotonierten Form
Mesomeriestabilisierung
stabiles Anion liegt vor
Phenolgruppe —> das H wird dafür benötigt
GIT-NW —> Carbonsäure-Funktion
Last changeda year ago