Antiparkinson-Medikamente

• Hypo- und Akinese

  • pathologische Bewegungslosigkeit der Skelettmuskulatur

  • Minus-Symptomatik

• Ruhetremer (Zittern)

  • Plus-Symptomatik

• Rigor (Muskelsteifheit)

  • Plus-Symptomatik

• Posturale Instabilität (Stand- und Gangunsicherheit)

Zusätzlich vegetative (vermehrter Speichel-und Tränenfluss, Störung der Blasen- und Darmfunktion), psychische Störungen (Depressionen, Schlafstörungen) und kognitive Störungen

Levodopa ist eine aromatische Aminosäure (S-Konfiguration

• liegt als Zwitterion vor

Catecholstruktur —> oxidationsempfindlich

Wirkungsmechanismus:

• dient zur Substitution des Neurotransmitters Dopamin

• Levodopa = Prodrug von Dopamin (Eigentliche Wirkform)

  • Jedoch kann Dopamin aufgurnd seiner hohen Polarität die BHS nicht überwinden

  • rascher Metabolismus im Blutplasma

• Levodopa ist zwar noch polarer, aber kann über Aminosäuretransporter in die BHS aufgenommen werden (Solute-Carrier-Transporter)

• im ZNS wird Levodopa dann in den dopaminergen Neuronen durch DOPA-Decarboxylase in Dopamin umgewandelt

Levodopa verbessert vor allem Akinese und Rigor

• Tremor und posturale Instabilität sprechen nicht oder nur wenig an

Aufgrund des Abfalls der Wirksamkeit versucht man vor allem bei jungen Patienten durch den Einsatz von Dopamin-Agonisten und MAO-B-Inhibitoren die Gabe von Levodopa herauszuzögern

• trotzdem noch Goldstandard in der Therapie :)

Nebenwirkungen:

• insebesondere am Anfang der Therapie kommt es zu Übelkeit und Erbrechen

  • Zurückzuführen auf die Stimulation von Dopamin-Rezeptoren im Brechzentrum (Area postrema)

Interaktionen:

• Einnahme von Levodopa nicht mit proteinhaltiger Nahrung

  • konkurriert mit anderen Aminosäuren um den für die Resorption erforderlichen Aminosäuretransporter

• Antipsychotika vermindern die Wirkung von Levodopa aufgrund der D2-Blockade

Levodopa wird zum überwiegenden Teil schon in der Peripherie zu Dopamin decarboxyliert

• bei gleichzeitiger Applikation von Dopa-Decarboxylase-Inhibitoren ist der Hauptmetabolit vor allem 3-O-Methyl-Dopa

  • wird vor allem in der Leber und Niere durch die COMT gebildet

  • Die COMT überträgt hierbei eine Methylgruppe vom Kofaktor S-Adenosyl-L-methionin auf die 3-Hydroxygruppe des Levodopa

  • 3-O-Methyldopa —> große Plasmahalbwertszeit

    • akkumuliert

• Im Gehirn wird nach Decarboxylierung das entstandene Dopamin zum einen durch die MAO-B

  • MAO-B: in den benachbarten Gliazellen der dopaminergen Neurone

• und zum anderen durch die COMT metabolisiert

Homovanillinsäure wird mit dem Urin letzlich augeschieden

• beeinflussen die Parkinson-Symptome selbst nicht

• Unterbinden die Biotransformation von Levodopa außerhalb des Zentralnervensystems

• Dopa-Decarboxylase-Inhibitoren, können aufgrund der Polarität nichts ins ZNS permeieren

• Senkung der Tagesdosis von Levodopa um den Faktor 5

• Senkung der peripheren Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Hyptonie

Decarboxylase-Inhibitoren = Alkylhydrazine

• aufgrund des nebachbarten elektronegativen N-Atoms sind sie weniger basisch als Amine, aber stärkere Nucleophile

Carbidopa (am Alpha-C-Atom S-konfiguriert)

Benserazid —>Pyrogallolderivat

• liegt als Racemat vor

• Chiralitätszentrum liegt außerhalb des Pharmakophors in der Prodrug-Gruppe

• wird schnell und vollständig zum eigentlich wirksamen Hydrazin hydrolisiert

• Wirkform auch polar —> nicht BHS-gängig

Außer Levodopa sind auch andere aromatische Aminosäuren Substrate von der Dopa-Decarboxylase

• z.B. 5-HT

  • Aromatische L-Aminosäure-Decarboxylase

• Kofaktor: Pyridoxalphosphat

  • ist im aktiven Zentrum durch eine Salzbrücke fixiert (Asp)

Im substratfreien Zustand reagiert Pyridoxylphosphat mit der Aminogruppe von Lysin zu einer Schiffschen Base

Deprotonierung durch konformative Veränderung der elektrostatischen Umgebung im aktiven Zentrum

• durch nukleophilen Angriff von Levodopa wird die Aminogruppe des Lysins freigesetzt

• Gleichzeitig wird Levodopa als Substrat kovaleent an den Kofaktor gebunden

  • in dieser Form erfolgt die Decarboxylierung + Protonierung durch His

  • das entstandene Dopamin wird in einer zweiten Transaminierung durch die freie Aminogruppe des Lys vom Kofaktor verdrängt

    • der Ausgangszustand wird wieder hergestellt

Carbidopa

• die Hydrazingruppe von Carbidopa reagiert anstelle der Aminogruppe des Levodopa mit dem Kofaktor Pyridoxalphosphat

• das gebildete Hydrazon imitiert die Schiff-Base-Verknüpfung des Substrates mit dem Kofaktor

• Kofaktor wird blockiert und die Decarboxylase ist nicht mehr in der Lage Levodopa als Substrat umzusetzen

• der Catecholring des Inhibitors bildet mit der 3-OH- und der 4-OH-Gruppe jeweils eine H-Brücke zur Phosphatgruppe des Kofaktor aus

• zusätzlich kommt es zu Van-der-Waals-IA mit hydrophoben Aminosäuren im akt. Zentrum

Benserazid

• wahrscheinlich imitiert die Hydrazingruppe auch durch Bildung eines Hydrazons die Schiff-Base-Verknüpfung nach

• die zusätzliche 2-OH-Gruppe könnte für die starke Bindung verantwortlich sein, da sie H-BB zu einer Gruppe von strukturellen Wassermolekülen in der Nähe des aktiven Zentrums ermöglicht

Carbidopa

• 35% wird unverändert ausgeschieden

• Methyl-3,4-Dihydroxyphenylpropionat

  • durch COMT zusätzlich das 3-Methoxy-4-Hydroxy-Derivat

• Benserazid kann auch durch die COMT methyliert werden

• beide werden zum Teil in glucuronidierter Form eliminiert

• die Dopamin-Agonisten sind mit Ausnahme von Apomorphin weniger stark wirksam als Kombinationen von Levodopa mit Decarboxylase-Inhibitoren

• im Gegensatz zu Levodopa können sie die BHS ohne Transporter überwinden

• zusätzlich müssen sie auch nicht metabolisch aktiviert werden

• längere HWZ als Levodopa

  • länger anhaltende Stimulation des Dopamin-Rezeptors bei geringeren Wirkungsfluktuationen

• bilden im Gegensatz zu Levodopa auch kein toxisches H2O2

• Patienten im Frühstadium

  • können häufig mehrere Jahre ausreichend gut mit Dopamin-Agonisten behandelt werden bevor sie Levodopa benötigen

• Hinauszögerung des Auftretens von Dyskinesien

• wird eine Levodopa-Therapie notwendig kann die Dosis von Levodopa reduziert werden durch gleichzeitige Gabe von Dopamin-Agonisten

  • Zusätzlich Reduzierung der NW

—> nur noch eingesetzt, wenn nichtergoline Dopamin-Agonisten nicht ausreichend wirksam sind, unwirksam sind oder nicht vertragen werden

Bromocriptin

• wurde ursprünglich als Prolactin-Hemmer entwickelt, um den natürlichen Milchfluss nach der Geburt zu vermindern oder zu hemmen

• Unterschied zu Levodopa

  • Levodopa aktiviert auch D1-Rezeptoren

Lysergsäure

—> liegt in den Ergotalkaloiden als Amid eines zyklischen Tripeptids vor

Carbergolin

—> zum medikamentösen Abstillen als Mittel der Wahl

Bromocriptin

—> wird auch als Prolaktin-Hemmer verwendet

1. Präparatin in Deutschland —> Ropinirol

Wirkmechanismus:

Pramipexol, Ropinirol, Piribedil:

--> selektive D2/D3-Rezeptor-Agonisten

Derzeit am häufigsten verschrieben:

• Pramipexol

Struktur Pramipexol:

• 2-Aminothiazolring mit Cyclohexanring kondensiert

• Phenylring wurde bioistoster gegen ein Thiazolring ersetzt (pKs = 5,6)

Apomorphin

—> aktiviert sowohl D1- als auch D2-Rezeptoren

• seine Wirkstärke ist mit der von Levodopa vergleichbar

• orale BV gering, HWZ kurz

• Applikation parenteral (v.a. subkutan) mit einem Pumpensystem oder Autoinjektor

• Einsatz

  • bei On-Off-Phänomene

—> durch Gabe von MAO-Inhibitoren lässt sich der Abbau von Dopamin im Gehirn hemmen (v.a. in Gliazellen und Astrozyten)

• die Konzentration des Dopamins im synaptischen Spalt erhöht sich + die Wirkdauer verlängert sich

• In der Parkinsontherapie werden nur selektive MAO-B-Hemmer und keine dualen MAO-B-Inhibitoren eingesetzt

MAO-A: Abbau von Serotonin, Noradrenalin

Gliazellen, die den synaptischen Spalt der Nervenzellen umgeben weisen hohe MAO-B-Aktivitäten auf

• Propargylamin-Derivate

  • N-Propinylgruppe mit Dreifachbindung

Selegilin

• Tertiäres Amin pKs= 7,4

Rasagilin

• Sekundäres Amin pKs = 7,1

—> Propinylgruppe senkt die Basizität deutlich herab

liegen beide physiologisch zu 50% ungeladen vor

Überschreiten gut die BHS aufgrund ihrer hohen Lipophilie

WM:

• Initialbehandlung im Frühstadium

• Anwendung in Kombi mit Levodopa falls dies nach längerem Einsatz nicht mehr ausreichend wirksam ist

• Wird verwendet um den verfrühten Abbau von Levodopa zu verhindern und um die BV von Levodopa zu erhöhen

• geringere motorische On-off-Fluktationen

• Dosisverringerung möglich

WM:

• COMT-Hemmer binden anstelle des Substrates als zweizähnige Liganden reversibel an den Mg-Komplex im aktiven Zentrum des Enzyms

• ortho-ständige Nitrogruppe + der elektronenziehende para-Substituent führen zur vollständigen Deprotonierung der 4-OH-Gruppe im Catecholring

• ermöglicht eine Salzbrücke des Phenolat-Anions zu einer protonierten Lysin-Seitenkette

• durch die verminderte Nukleophilie wird die Methylierungsreaktion weitgehend unterbunden

Entacapon —> hemmt die COMT nur in der Peripherie

• zu polar (wegen der Acrylamid-Struktur)

• bei Morbus Parkinson weniger effektiv als dopaminerge Wirkstoffe

• beeinträchtigen die kognitive Fähigkeiten, bei älteren Patienten vermeiden

WM:

• gegen das Übergewicht an ACh im Corpus striatum gerichtet

• wirken durch kompetitive Blockade peripherer und zentraler Muscarin-Rezeptoren

Beispiel:

• Amantadin

  • auch ein Virustatikum

  • wirkt anticholinerg

  • erhöht die synaptische Verfügbarkeit von Dopamin