Protonenpumpen-Inhibitoren

• Benzimidazol-Derivate

• Target für die antisekretorischen Effekte —> Protonenpumpe (H+/K+-ATPase)

• der Pyridin-Stickstoff agiert in dem Aktivierungsmechanismus der Prazole als Nukleophil

• um die Nucleophilie des Stickstoffs zu erhöhen führte man eine zum N-Atom para-ständige Methoxy-Gruppe ein

  • erhöht die Elektronendichte am Pyridin-Stickstoff (der Unterschied, wenn die Methoxy-Gruppe in der meta-Position ist, ist dass dort keine negative Ladung am N vorliegt in der Mesomerie)

  • Methoxy-Gruppe in ortho-Position führt zusätzlich zu einer sterisch ungünstigen Interaktion mit dem Benzimidazolring und verhindert die Bioaktivierung im sauren Milieu

Bei der Sekretion der Magensäure in das Lumen bilden die Parietalzellen Einstülpungen, die als Canaliculi bezeichnet werden

• gelten als Einlassventil für Salzsäure

Carboanhydrase:

• Protonengenerator —> stellt die zur Salzsäureproduktion erforderlichen Protonen bereit

• katalysiert aus Wasser und Kohlendioxid die Bildung von Kohlensäure

  • dissoziieren spontan zu Protonen und HCO3(-)-Ionen

  • HCO3(-)-Ionen verlassen die Zelle im Austausch gegen Chlorid

• Enzym-katalysierte Reaktion ist reversibel

  • erhöhte Protonenkonzentrationen in der Zelle würden die Protonenbildung verlangsamen

Für den Protonentransport aus den Parietalzellen sorgt die membranständige Protonenpumpe —> H+/K+-ATPase

• Protonenpumpe

  • für die Salzsäureproduktion entscheidend

  • sie pumpt Protonen aus dem Parietalzellen in das Canaliculus-Lumen heraus und im gleichen Verhältnis K+-Ionen in die Zelle hinein

  • Protonen-Gradient innerhalb der Zelle zu Caniculi

    • 1:10000000

  • Adenosintriphosphat (ATP) wird dabei verbraucht

Chlorid-Ionen verlassen die Zelle über einen separaten Chlorid-Ionenkanal

Prazole = amphotere Verbindungen

• Benzimidazol-Stickstoff in 3-Position:

  • nur sehr schwach basisch (pKs1 = 0,79-9

    • die elektronenziehende Sulfinyl-Gruppe steht mit dem Stickstoff in Konjugation

    • liegt nur im stark sauren Milieu protoniert vor

    • Basizität entscheidend für die Bioaktivieurng der Prazole

    • erhöht man den pKs-Wert erleichtert dies zwar die Umwandlung in die aktive Sulfensäure, aber gleichzeitig eben auch den Abbau zu inaktiven Produkten (schlecht)

• Basizität des Pyridin-Stickstoffs (pKs2 = 4,06)

  • basischer als das Benzimidazol-Stickstoff

  • entscheidend für die Bioaktivierung der Prazole, ihre Ionisierung und Akkumulation am Wirkort

• der Elektronenzug der Sulfinylgruppe bedingt eine NH-Acidität am Benzimidazol-NH-1

  • in dieser schwach sauren Position erfolgt die Salzbildung mit Natrium- oder Magnesium-Ionen

  • pKs3 = 8,80

• die dem Sulfoxid benachbarten Methylenprotonen sind CH-acide

  • pKs4-Wert für die Protonenabgabe ist allerdings sehr hoch und physiologisch nicht relevant

Mit der Sulfoxidstruktur besitzen Prazole ein tetraedrisch koordiniertes S-Atom

• neben den 3 unterschiedlichen Substituenten besitzt es ein nichtbindendes Elektronenpaar und damit ein Asymmetriezentrum

• Prazole isnd am asymmetrisch substituierten S-Atom konfigurationstabil

• beide Enantiomere können isoliert werden

• Nach Resorption im Dünndarm gelangen die Prazole über die Blutbahn in die Belegzellen der Magenschleimhaut

  • werden aufgenommen und diffundieren in die Canaliculi

  • nach Bioaktiverung in dem sauren Mikromilieu blockieren die Prazole den aktiven Transport von Protonen aus den Parietalzellen in das Magenlumen

    • indem sie an die H+/K+-ATPase kovalent binden und diese irreversibel hemmen

• Mittel der 1. Wahl in der Ulkustherapie (haben die H2-Antihistaminika in dieser Rolle abgelöst)

• Vorteil der Protonenpumpen-Hemmung ggü der H2-Antihistaminika und den Muskarinrezeptor-Antagonisten

  • greift an einem Target an, das den finalen Schritt der Magensäuresekretion ausführt

  • kann unabhängig vom Triggermechanismus blockiert werden

  • Protonenpumpe liegt auch nur in der kanalikulären Membran vor —> anders als bei H2- oder cholinergen Rezeptoren

Möglichkeiten der Strukturmodifikation stark limitiert aufgrund des hochspezifischen Wirkungsmechanismus

• Betreffen im wesentlichen das Substitutionsmuster der Aromaten

• 4-Fluoralkoxy erhöht die Lipophilie und verbessert die BV

• Substituenten im Benzimidazolring beeinflussen den ersten Reaktionsschritt des säurekatalysierten Aktivierungsmechanismus und die Stabilität der Protonenpumpen-Inhibitoren

Als freie Basen können die Prazole ungehindert die biologischen Membranen passieren

• diese Bedingungen liegen in den sekretorischen Canaliculi der Parietalzellen (pH<2) vor

• in geladener Form sind die Substanzen zu polar, um aus den Canaliculi durch die Zellmembran in die Zelle zurückzukehren —> hohe Anreicherung am Wirkort

• entscheidend für den weiteren Aktivierungsverlauf ist der Anteil an Moleküle mit nicht protoniertem Pyridin-Stickstoff

  • Protonierung = Verlust der nucleophilen Eigenschaften

1. Es entsteht ein Spiro-Intermediat

   • aromatischer Charakter im Bereich des Imidazols geht verloren —> hohe Neigung zur Rearomatisierung

2. Wiederherstellung der Doppelbindung und Spaltung der C-S-Bindung —> Sulfensäure-Intermediat

   • Das Chiralitätszentrum am S-Atom wird zerstört

   • Sulfensäuren = instabil + ggü. Nukleophile sehr reaktiv

   • ist bereits biologisch aktiv + bindet kovalent über eine Disulfidbrücke an die H+/K+-ATPase

3. Es dominiert i.d.R. der intramolekulare Angriff der Benzimidazol-NH-Gruppe am elektronenarmen S-Atom der Sulfensäure —> es entsteht unter Abspaltung von Wasser das kationische Pyridinium-Sulfenamid

• irreversibler Inhibitor der H+/K+-ATPase

  • bindet kovalent über eine Disulfidbrücke an einen oder mehrere der 3 zugänglichen Cystein-Reste

• können wegen der Benzimidazol- und Pyridin-Partialstruktur an Fe2/Fe3-Ionen koordinieren

  • so eben auch im aktiven Zentrum der CYP-Enzyme (insbesondere CYP2C19)

  • dadurch hemmen sie den oxidativen Abbau verschiedener AS

  • z.B die CYP-vermittekte Bioaktivierung von Clopidogrel

  • Langzeiteinnahme scheint das Risiko für Eisenmangel zu erhöhen

• Omeprazol wird als NH-acide Verbindung in Ethanol mit Natronlauge titriert

• Omeprazol-Natrium wird mit Salzsäure titriert und dabei am Benzimidazol N1 deprotoniert bzw. protoniert

• Endpunkt wird jeweils potentiometrisch bestimmt

• Omeprazol

• Omeprazol-Natrium

• Omeprazol-Magnesium

• beschreibt jeweils das Racemat

• Esomeprazol (S-Enantiomer) ist auch im Handel

  • ggü. dem R-Enantiomer besteht kein Unterschied in der Pharmakodynamik, da im Verlauf der Bioaktivierung das Chiralitätszentrum aufgehoben wird

  • wird jedoch wesentlich langsamer metabolisiert

• Natrium-Sesquihydrat

• die Einführung der beiden Fluoratome an der Methoxygruppe im Benzimidazolring vermindert die Basizität an N3 ggü Omeprazol

• Pantoprazol hat mit pKs1 = 0,11 den niedrigsten pKs1-Wert aller Prazole und ist demzufolge am Benzimidazol N3 in geringem Ausmaß protoniert

• weist dementsprechend die geringste Reaktivität aug und ist etwas stabiler als Omeprazol

• Umwandlung zur biologisch aktiven Sulfensäure und zum Sulfenamid erfolgt dementsprechend langsamer