Gruppeneinteilung
an Parasympathikus-angreifende Pharmaka
Muscarinrezeptor-Agonisten (m-Cholinrezeptor-Agonisten)
wirken wie ACh über die postganglionären Rezeptoren des Parasympathikus
ahmen dadurch dessen Reaktionen nach
daher auch bezeichnet als direkte Parasympathomimetika
Cholinesterase-Hemmer
wirken indriekt über Acetylcholin, indem sie Als Enzym-Inhibitoren den Abbau des Neurotransmitters blockieren
daher auch als indirekte Parasympathomimetika bezeichnet
Muscarinrezeptor-Antagonisten (m-Cholinrezeptor-Antagonisten)
Parasympatholytika
durch Rezeptorblockade schalten sie die über den Parasympathikus ausgelösten Effekte aus
cholinerge Neurochemie
Die efferenten Bahnen des parasympathischen Nervensystems bestehen aus 2 hintereinander geschalteten Neuronen
prä- und postganglionäres Neuron
es erfolgt mit Acetylcholin die Erregungsübertragung von prä- zu postganglionärem Neuron
die Erregung des postganglionären Neuron setzt in den parasymphatischen Nervenendigungen Acetylcholin frei
Acetylcholin wird freigesetzt, diffundiert durch den synaptischen Spalt und erregt die parasympathischen Rezeptoren (Muskarin-Rez.)
Biosynthese von Acetylcholin
Biosynthese —> erfolgt im Zytoplasma der cholinergen Neurone
aus dem Aminoalkohol Cholin + Acetyl-Coenzym A
mithilfe des Enzyms Cholin-Acetyltransferase
wird in den cholinergen Neuronen exprimiert
durch Hydrolyse von Acetycholin entsteht das Cholin
kann durch einen aktiven Na+-Cholin-Symporter in den cholinergen Nervenendigungen wieder aufgenommen werden
weiteres Cholin liefert die Hydrolyse von Posphatidylcholin und Phosphorylcholinen
können im Gegensatz zu Cholin die BHS durchdringen
kann aus Serin biosynthetisiert werden
Speicherung Acetylcholin
wird durch den vesikulären Acetylcholintranspirter aktiv in die zytosolischen Speichervesikel der präsynaptischen Nervenendigungen transportiert
dort verbleibt es zusammen mit ATP, Calcium- und Magnesium-Ionen
vor metabolischem Abbau geschützt bis es freigesetzt wird
Freisetzung von ACh
wird durch ein präsynaptisches Aktionspotenzial ausgelöst
es öffnen sich spannungsabhängige Calcium-Kanäle
Einstrom von Calcium
Zunahme von Calcium induziert die Fusion der Speichervesikel mit der präsynaptischen Membran
ermöglichen die exozytotische Freisetzung von ACh in den syn. Spalt
Cholinerge Rezeptoren
Vermittlung der Wirkung über 2 unterschiedliche cholinerge Rezeptoren
Muscarinrezeptoren
an den parasympathisch innervierten Erfolgsorganen
z.B. glatte Muskulatur, Herz, Drüsen
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren
Muscarin wirkt nur an den ACh-Rezeptoren im Bereich parasympathischer Synapsen, an den Rezeptoren in den Ganglien
Nicotinrezeptoren
in Neuronen des ZNS und von vegetativen Ganglien sowie an der neuromuskulären Endplatte
ligandengesteuerte Ionenkanäle
wirkt an der neuromuskulären Endplatte
Muskarin-Rezeptoren
2 Gruppen
M1, M3, M5 —> koppeln an Gq-Proteine
Bindung von Agonisten
Aktivierung der Phospholipase C
Bildung der Second Messenger Diacylglycerol und Inositol-1,4,5-triphosphat
Inositoltriphosphat setzt aus dem ER intrazelluläres Calcium frei
M1: neuronal
M3: glatte Muskelzellen (Kontraktion), Bronchien und exokrine Drüsenzellen (Sekretion)
M5: Substantia nigra ZNS
M2, M4 —> koppeln an Gi-Proteine
deren Aktivierung hemmt die Adenylylcyclase
führt zu einer Abnahme von cyclischem AMP
führt zu einer Hemmung spannungsabhängiger Calcium-Kanäle
Aktivierung einwärts gleichrichtender Kalium-Kanäle
Folge: Hyperpolarisation und Hemmung erregbarer Membranen
Erregung präsynaptischer Muskarinrezeptoren (M2 und M4) hemmt die Freisetzung von ACh
Kontrolle der Neurotransmission
M2: Herzmuskelzellen, glatte Muskelzellen
M4: vorwiegend im Striatum
Nicotin-Rezeptoren
Aktivierung der Nicotinrezeptoren eröffnen Kanalporen
wodurch Natrium und Calcium-Ionen in die Zelle einströmen
Kalium strömt aus der Zelle
Membran wird depolarisiert
Wirkung von ACh
Pupillenverengung (Miosis)
Senkung der HF
negativ chronotroper Effekt über M2-Rezeptoren
Vasodilatation über M3 durch NO-Bildung im Endothel
Verringerung der Kontraktionskraft des Herzens
negativ inotrop
Stimulation der Drüsensekretion
Zunahme des Tonus der glatten Muskulatur
GIT
Urogenitaltrakt
Bronchien
Biotransformation
Hydrolyse zu Cholin und Essigsäure durch die Acetylcholinesterase
Im Blut und in der Leber
Hydrolyse durch die unspezifische Buturylcholinesterase
Cholin wird durch aktiven Transport wieder in die Präsynapse aufgenommen
Essigsäure wird mit dem Blut abtransportiert
Hydrolyse durch die Acetylcholinesterase
Mechanismus
Muskarin-Rezeptor-Agonisten
ACh-Analoga
Die rasche Inaktivierung lässt sich durch 2 Maßnahmen verhindern
elektronische Stabilisierung
sterische Abschirmung
Carbachol —> Glaukom-Behandlung
verengt die Pupille
erweitert die Abflusswege des Kammerwassers
—> intraokuläre Druck wird gesenkt
elektronische Stabilisierung durch Carbamat
Methylgruppe der Acetylfunktion wurde bioisoster udrch eine Aminogruppe ausgetauscht
vergleichbare Größe —> bindet an Rezeptor
Hydrolysestabilität
Carbamoylstrukturen sind kaum basisch
das freie Elektronenpaar wird über die Carbonylgruppe delokalisiert
elektrophiler Charakter des Carbonyl-C-Atoms wird aufgehoben
Bethanechol
sterisch Abschirmung durch Methylgruppe am zweiten C-Atoms des Cholins
Zugang eines Nukleophils wird erschwert
Alkaloide
Pilocarpin
Alkaloid mit Muscarin-agonistischer Aktivität
Glaukom-Therapie
3S, 4R
schwache Base pKs = 7,1
—> mesomeriestabilisiertes zyklisches Amidinium-Kation nach Protonierung
nur in dieser Form kann es mit dem Rezeptor wechselwirken
Instabil gegenüber Basen
unten: Anion ist eine starke Base
kann wieder Proton aufnehmen von oberhalb und unterhalb
auch das 3R, 4R entsteht teilweise (Epimerisierung)
Wirksamkeit äußerst gering
Epimerisierung kann auch beim Erhitzen passieren
CAVE bei Herstellung steriler Lösungen
Wirkung:
Kontraktion des Musculus sphinkter pupillae + des Ziliarmuskels
Pupillenverengung
verbessert den Abfluss des Kammerwassers + senkt den Augeninnendruck
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