Antipsychotika
Bereiche der Behandlung
Begriffserklärung Psychose
Endogen/Exogen
zur Behandlung von Psychosen, insbesondere aus dem schizophrenen Formenkreis
Antipsychotika —> neuer Begriff
Neuroleptika bedeutet psychomotorisch dämpfende Wirkung auf das Nervensystem
bei den neuen Wirkstoffen muss das jedoch nicht mit dem antipsychotischen Effekt korrelieren
Psychose
verschiedene psychische Störungen
Exogene Psychose
—> organische Veränderung des Gehirns
Endogene Psychose
—> manisch-depressive Erkrankungen + Schizophrenie
Schizophrenie
vielschichtige Persönlichkeitsstörung
Unterteilung in (+)-Symptomatik und (-)-Symptomatik
(+)-Symptome
treten ggü Gesunden zusätzlich auf
z.B. akustische oder optische Halluzinationen, Wahnvorstellungen oder schwerwiegende Denkstörungen
(-)-Symptome
fehlende Ausprägung der Persönlichkeit des Patienten
z.B. Antriebsmangel, Gefühlsverarmung, Gleichgültigkeit, Sprachverarmung, sozialer Rückzug
Neurochemische Grundlagen der Schizophrenie
Alle Antipsychotika —> greifen am dopaminergen System an
Dopamin-Hypothese
Erhöhte dopaminerge Neurotransmission im mesolimbischen System
Ursache der (+)- Symptome
verminderte Aktivität der dopaminergen Neurone im mesokortikalen System
Ursache der (-)-Symptome
Unterstützung der Hypothese: klinische Wirksamkeit der klassischen D2-Antagonisten
Symptome einer Schizophrenie treten auch durch Dopamin-Agonisten oder durch Amfetamin auf
—> setzen im Gehirn vermehrt Dopamin frei
Einteilung der Antipsychotika
Klassische Antipsychotika (Typika)
Antipsychotika der 1. Generation
Atypika
Antipsychotika der 2. Generation
Allgemeine Strukturelemente
Alle haben gemeinsam: ein basisches Amin
Ungeladene Form
können die Lipidmembranen durchdringen und die BHS überwinden, um ihr Target zu erreichen
Protonierte Form
erlaubt ihnen in gleicher Weise wie körpereigenen Neurotransmitter an die Targetrezeptoren zu binden
kann eine Salzbrücke mit einer Carboxylat-Seitenkette eines Aspartats bilden
entscheidend für die Bindung
Typika
Klassische Antipsychotika
Phenothiazine
Grundgerüst: trizyklisches Phenothiazin
linear anneliertes System
mit einem zentralen 1,4-Thiazinring der von 2 Benzenringen flankiert wird
Benzenring weisen einen Winkel von 140 ° auf
kein planares Ringsystem
Bei allen Vertretern
basischer Substituent welcher über 3 C-Atome mit dem N-10 des Phenothiazins verknüpft ist
basisches Zentrum = tertiäres Amin
Hohe Elektronendichte —> S-Atom
unter Einfluss von Licht und Sauerstoff oxidiert es zum mesomeriestabilisierten, planaren Radikal-Kation
als Elektrophil kann es zum unwirksamen Sulfoxid weiterreagieren
Depotformen
Unsichere Patientencompliance in der antipsychotischen Therapie
Risiko: Absetzen
Rezidivrisiko erhöht
Depotformen wurden entwickelt, die die therapeutischen Wirkspiegel besser sichern
endständige Hydroxygruppe wird mit einer Fettsäure verestert
der lipophile Fettsäurester wird als ölige Injektionslösung i.m. verabreicht und bildet als Carrier-gebundenes Prodrug ein lokales Depot
anschließend Hydrolyse in die Wirkform
bessere BV, weil der hohe First-Pass-Effekt umgangen wird
Wirkungsmechanismus
wirken primär als kompetitive D2-Rezeptor-Antagonisten
Antipsychotika = Dirty Drugs
sie greifen an einer Vielzahl von Rezeptoren an
Für die Wirkstärke wichtig
Affinität zu D2
Einreihung ihrer neuroleptischen Potenz
Einteilung anhand der EPMS
Referenzstandard: Chlorpromazin (heute obsolet in Dt.)
Niedrig potente
wirken stärker sedierend
Phenothiazine/Thioxanthene = Strukturhomologe der H1-Antihistaminika vom Diaminoethan- oder Propylamin-Typ
blockeiren zentrale H1-Rezeptoren = sedierend
Antagonismus an D2
—> EPMS
—> erhöhter Prolaktinspiegel
Antagonismus an Alpha1- und M1-Rez.
—> Hypotonie
—> Mundtrockenheit
—> Reflextachykardie
—> Obstipation
—> Harnretention
Phenothiazine = Fotosensibilsatoren
können fototoxische oder fotoallergische Reaktionen hervorrufen
Struktur-Wirkungs-Beziehungen
Gelten sowohl für die Phenothiazine, als auch für die Thioxanthene
Nur schwache Winkelung des linear annelierten Trizyklus
180 °
Zwischen Ringstickstoff und tert. Amin Abstand von 3 C-Atome
antipsychotische Wirkung wird durch Verkürzung oder Verzweigung verringert + antihistamine Wirkungen treten in den Vordergrund
Austausch des Ringstickstoffs gegen ein sp2-hybridisiertes C-Atom
Wirkung bleibt erhalten
Winkelung entspricht dem des Phenothiazins
Z-Isomere besitzen die größere antipsychotische Potenz
Substituent am Ringsystem
stets in 2-Position
entscheidender Einfluss auf die oxidative Biotransformation zu den polaren Metaboliten
elektronenziehende Substituenten
vermindern die Ringhydroxylierung + Sulfoxidbildung
Thioxanthene
antipsychotische Effekt etwas abgeschwächt
ABER: antidepressive, stimmungsaufhellende Wirkung
In Gegenwart von Licht und Sauerstoff isomerisieren sie zu den weniger Wirksamen E-Isomeren
Biotransformation
oft KEINE Ringhydroxylierung
Butyrophenone
Strukturmerkmale
zentraler Piperidinring als basisches Zentrum (pKs = 8,0 - 9,1)
liegt in der Sesselkonformation vor
dessen N-Atom ist über eine Kette von 4 C-Atomen mit einem Fluorphenylring verknüpft
in 4-Position trägt der Piperidinring einen äquatorialen Substituenten
Substanzen binden in der protonierten Piperidinium-Form an den D2-Rezeptor
Wirkmechanismus der Butyrophenone
Haloperidol ist deutlich potenter als Phenothiazine und Thioxanthene
Hochpotente Antipsychotika (z.B. Haloperidol)
Melperon und Pipamperon
niedrig potent
D2-Rezeptorantagonisten
zusätzliche D2-Blockade in der Area postrema
antiemetisch
H1-antihistaminerge, serotonerge, noradrenerge und cholinerge Effekte sind nur gering ausgeprägt
Haloperidol
Besonderheiten in der Forschung
Besonderheiten bei den NW
Besondere NW:
Spätdyskinesien
nach langfristiger Therapie sind die Dyskinesien oft irreversibel
es wird angenommen, dass neurotoxische Effekte im Bereich des dopaminergen Systems als Ursache gelten
die dopaminerge Erregungsübertragung ist aufgrund der Rezeptorblockade durch das Antipsychotikum ohnehin beeinträchtigt
pathophysiologischen Merkmale lassen sich mit denen des Parkinsoninduzierenden neurotoxischen MPTP (Methylphenyltetrahydropyridin) vergleichen
ist der Hauptmetabolisierungsweg (N-Desalkylierung) unzureichend kann Haloperidol durch ß-Eliminierung zum entsprechenden Haloperidoltetrahydropyridinderivat dehydratisiert werden
MPTP-Analogon
MPTP wird im Menschen zu HPP+ oxidiert HPP+ durchläuft einen Redoxzyklus und ist im Tierversuch neurotoxisch für dopaminerge und serotonerge Neurone
Diphenylbutylpiperidine
Zu den Diphenylbutylpiperidine gelangt man, indem man das O-Atom der Carbonylgruppe der Butyrophenone gegen einen 2. para-Fluorphenylring austauscht
für die Bindung an D2 ist der Unterschied ohne Relevanz
Fluspirilen
hochpotentes und langwirkendes Antipsychotikum
Depot-Präparat (Injektionslösung
Deutlich häufigere Verordnungen als die klassischen Antipsychotika
Risiko für EPMS geringer
therapeutische Überlegenheit ist nicht belegt
Substanzklassen
Trizyklische atypische Antipsychotika
Arylpiperidine und Arylpiperazine
Benzamide
Ein zentraler Siebenring
6-7-6-System
Clozapin
Dibenzodiazepin
Bei allen Vertretern lässt sich das allgemeine strukturelle Grundprinzip der Antipsychotika-Struktur erkennen
basisches Zentrum
N-Alkyliertes Piperazinstickstoff (pKs = 7,0 - 8,6)
N-haltiger Siebenring enthält noch ein zweites schwächer basisches Zentrum
Dopamin-D2-Rezeptorblockade
Clozapin: züsätzlich auf D4-Antagonisierung
eher nicht so von Bedeutung
Reine D4-Antagonisten zeigen keine antipsychotische Wirkung
5-HT2A-Blockade
H1-Blockade
M1-Blockade
Es handelt sich wie bei den klassischen Vertretern um Dirty Drugs
Weniger EPMS!
UAWS: Effekte auf den Stoffwechsel
massive Gewichtszunahme (5HT2A-Rezeptorblockade)
Risiko für Diabetes mellitus und Adipositas steigt
höchste Risiko Olanzapin
engmaschige Kontrolle des Blutbilds aufgrund möglicher Blutbildschäden und das Risiko für eine Agranulozytose
Kontrolle des Blutbilds (Agranulozytose-Gefahr!)
Metabolische Aktivierung von Clozapin zu einem reaktiven Metaboliten
Biotransforation
Metabolisierung durch Flavinmonooxygenasen (FMO) führt zu den N-Oxiden und durch CYP1A2 zur N-Desalkylierung am Piperazinring
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