DNA-Schäden, Mutation

Spontan auftretende, dauerhafte Veränderung des Erbgutes, Vererbbare Veränderungen der genetischen Information, Veränderung in der Nucleotidsequenz eines DNA Moleküls

(a) Körperzellen

• Man spricht dann von somatischen Mutationen.

• Somatische Mutationen sind nicht vererbbar.

• Im Laufe des Lebens entsteht hierdurch ein somatisches Mosaik in unseren Zellen.

• Derartige Mutationen spielen eine Rolle bei der Tumorentstehung und beim Alterungsprozess

(b) Keimzellen

• Man spricht dann von generativen Mutationen

• Generatve Mutationen werden an die Nachkommen weitergegeben

• Eine spezifische Mutation findet sich dann in allen Zellen der betreffenden Nachkommen

Lactoseintoleranz: Laktose kann aufgrund fehlender oder geringer Laktase (einem Enzym/Protein) nicht gespalten werden.

Durch Mutation können nun auch Menschen im Erwachsenenalter genügend Laktase produzieren

Sichelzellenanämie: Ein Nukleotidaustausch

• der normale, der typische, der besonders häufige Phänotyp !

• Der übliche Phänotyp einer Art

• Das Genom liegt in einem Zustand vor, wie es natürlicherweise durch die Evolution entstanden ist

Krebs wird häufig durch eine allmähliche Anhäufung von DNA-Sequenzveränderungen in somatischen Zellen als Folge zufälliger Mutationen verursacht.

Zellen unterliegen ständig zufälligen DNA-Veränderungen , die akkumuliert und gegebenenfalls an die Zellnachkommen weitergegeben werden.

Die Wahrscheinlichkeit, dass eine Zelle entartet kann mit steigendem Alter stark zunehmen

• Genommutation

• Chromosomenmutation

• Genmutation

Drastische Veränderungen des gesamten Genoms

• Trisomie: Veränderung in der Zahl eines Chromosomenpaares

• Polyploidien: Der gesamte Chromosomensatz ist vervielfältigt

Veränderungen in der Form und Struktur von Chromosomen

• Translokation: Verlagerung eines Chromosomenstücks von seinem ursprünglichen Ort auf ein anderes Chromosom oder an eine andere Stelle des gleichen Chromosoms

• Deletion: Stückverlust (Katzenschreisyndrom)

• Insertion: Einbau eines DNA-Stückes (c.o. an nicht homologer Stelle)

• Inversion: Verdrehung eines Chromosomenabschnittes um 180o

Veränderung des Erbgutes in nur einem Gen

• Genmutation

• Austausch eines Nucleotids gegen ein anderes.

  • Transition ersetzt Purin durch Purin oder Pyrimidin durch Pyrimidin

  • Transversion ersetzt Purin durch Pyrimidin oder umgekehrt

Punktmutation, die das dritte Nukleotid eines Codons (Nukleotidtriplett, das eine Aminosäure codiert) betrifft. Keine Änderung der Aminosäure (degenerierter genetischer Code), kein mutierter Phänotyp.

Punktmutation, die die Aminosäure verändert

Mutation in der ersten oder zweiten, selten der dritten Nukleotidposition eines Codons.

Polypeptid enthält eine einzelne veränderte Aminosäure. Ob ein mutierter Phänotyp entsteht hängt von der Bedeutung diese Aminosäure für die Struktur und/oder Funktion des Proteins ab.

Punktmutation, die ein Codon für eine Aminosäure in ein Stopcodon umwandelt.

Es entsteht ein verkürztes Gen, dessen zugehöriges Polypeptid am Carboxyende ein Segment verloren hat.

In den meisten Fällen entsteht ein mutierter Phänotyp

Ein oder mehrere Basenpaare bis hin zu ausgedehnten DNA-Stücken kommen hinzu oder werden entfernt

Ein Teil der Doppelhelix wird herausgeschnitten und in umgekehrter Orientierung wieder eingefügt

Übliche Folge einer Insertion oder Deletion. Hinzufügen oder Entfernen einer beliebigen Anzahl von Basenpaaren (kein Vielfaches von drei), führt dazu, dass das Ribosom stromabwärts der Mutation eine völlig neue Zusammenstellung von Codons abliest. Häufig mutierter Phänotyp

• Rückmutation: Eine zweite Mutation stellt die ursprüngliche Nukleotidsequenz wieder her. Punktmutation wird durch Punktmutation aufgehoben, Insertion durch Deletion, Deletion durch Insertion

• Ausgleichende Reversion (second site reversion) : Eine zweite Mutation stellt den ursprünglichen Phänotyp wieder her, ohne aber die DNA Sequenz in ihren unmutierten Zustand zurückzuversetzen

Rückmutanten, bei denen eine frühere Mutation durch eine weitere Mutation (zumindest in ihrer Wirkung) wieder aufgehoben wurde.

Rückmutationen treten mit einer gewissen Häufigkeit spontan auf. Unter bestimmten Umwelteinflüssen (Vorhandensein mutagener Stoffe) kann diese Häufigkeit aber stark erhöht sein. Über Anzahl von Rückmutationen kann die Mutagenität einer Substanz bestimmt werden.

• Die zu untersuchenden Verbindungen werden auf einem Filterpapier auf eine Agarplatte mit Bakterien aufgebracht.

• Durch mutagene Chemikalien wird die Zahl der Revertanten drastisch erhöht

Nukleotid-Exisions-Reparatur

• Dient der Beseitigung von größeren DNA-Addukten

• Unförmigen Basen-Modifikationen die zu einer Verzerrung der DNA-Struktur führen (z.B. UV-Dimere)

• Die fehlgepaarten und daran angrenzende Nukleotide werden komplett entfernt und in der Folge neusynthetisiert

Base-Excision-Repair

• Entfernung kleiner, Nicht-Helix-Verzerrende-Schäden

• Oxidative DNA-Schäden (8-oxo-Guanin)

• Schäden werden von spezifischer DNA-Glykosylase erkannt und herausgeschnitten (Exzision)

• Endonuklease schneidet Zucker-Phosphat Rückgrat-Polymerase - Ligase