Besonderheiten von Iod
das größte und voluminöseste Halogen
wichtig für die optimale räumliche Anordnung der Schilddrüsenhormone
Iod lässt sich auf enzymatischem Weg in einen Phenylring einbauen und auch daraus entfernen
Besondere Wechselwirkung
Halogenbrücke
Bei Iod am stärksten ausgeprägt!!!
Vorteil: für Transport, Rezeptorbindung, enzymatische Aktivierung und Inaktivierung
Schilddrüse
größte Hormondrüse des Menschen
Hauptaufgabe:
Bildung Freisetzung der iodierten Hormone
Levothyroxin (T4)
Liothyronin (T3)
—> Derivate der Aminosäure L-Tyrosin
—> gebildet von Thyreozyten
Speicherung
die synthetisierten Hormone binden an das Glykoprotein Thyreoglobulin und werden im Kolloid der Follikel gespeichert
Krankheiten
Struma (Kropf) durch Iodmangel
nichtimmunogene Formen der Hyperthyreose
immunogene Formen wie Morbus Basedow
Hypothyreose
Hashimoto-Thyreoiditis (autoimmune Schilddrüsenerkrankung)
Thyreotroper Regelkreis
Regulierung: thyreotroper Regelkreis über Hypothalamus und Hypophyse
das im Hypothalamus gebildete TRH (Thyreotropin-Releasing-Hormon) stimuliert in der Hypophse die Freisetzung von TSH (Thyreotropin)
Über die Blutbahn gelangt es zur Schilddrüse und bindet an einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor auf der Oberfläche der Schilddrüsenzellen
Stimuliert:
Wachstum
Hormonproduktion und Hormonausschüttung
Schilddrüsenhormone hemmen selbst im Rahmen des thyreotropen Regelkreises durch negatives Feedback:
TRH aus dem Hypothalamus
die Ausschüttung von TSH aus dem Hypophysenvorderlappen
Protirelin
ist ein synthetisches Peptidhormon
entspricht dem im Hypothalamus vorliegenden TRH
Imidazolring der L-Histidin-Seitenkette
schwach basisch (pKs = 6,2)
N-terminale primäre Aminogruppe
liegt in Form der L-Proglutaminsäure als Gamma-Lactam vor
C-terminale Carboxygruppe von Prolin
Amid
Orale Gabe möglich
keine zwitterionischen Strukturen
Ringsysteme stabilisieren das Tripeptid sterisch ggü Peptidasen
ANWENDUNG:
als Injektionslösung im Rahmen der Schilddrüsendiagnostik
Biosynthese der Schilddrüsenhormone
Thyreoglobulin
zentrales Synthese-, Träger- und Speicherprotein für die Biosynthese
Biosynthese lässt sich in 4 Teilschritte gliedern:
Iodination
die Aufnahme des benötigten Iodids aus dem Blut an der basolateralen Membran in die Thyreozyten
unter ATP-Verbrauch wird mithilfe des Natrium-Iodid-Kontransporters jedes Iodid-Ion zusammen mit 2 Natrium-Ionen in die Follikelzelle transportiert
Iodid wird über den Chlorid-Iodid-Antiporter Pendrin ins Follikellumen transportiert + für die enzymatische Iodierung des Thyreoglobulins bereitgestellt
Enzymatische Iodierung: Thyreoperoxidase
Oxidoreduktase mit einer Häm-Eisen-Gruppe im aktiven Zentrum
Enzym katalysiert die 3 verbleibenden Teilschritte
Iodisation
Oxidation des aufgenommenen Iodids zur Stufe eines Iodradikals oder zu Hypoiodit
“iodierendes Intermediat”
[TPO-Fe=OI(-)]-Häm-Komplex
katalysiert durch Hämenzym Thyreoperoxidase (TPO) und H202
Iodierung von Tyrosinreste
in ortho-Position zur Phenolgruppe
katalysiert durch TPO
dabei entstehen Mono- und Diiodtyrosinreste
Phenolkupplung
katalysiert durch TPO und H202
oxidative Kupplung
H-Abstraktion und Bildung von Phenoxylradikalen
Eliminierung von Dehydroalanin
Rearomatisierung zur Diphenyletherstruktur
Das Hormon bleibt innerhalb der Thyreoglobulin-Peptidkette kovalent gebunden und in dieser Form im Follikel gespeichert
in geringen Umfang entsteht auch T3
monoiodiert und diiodiert
Bei Bedarf: Freisetzung
hydrophober Charakter
bindet für den Transport an das Thyroxin-bindende Globulin, Transthyretin und Albumin
Halogenbrücken !!!!
Bioaktivierung der Schilddrüsenhormone
Iodsubstituenten an Position 3,5
Die eigentliche Wirkform ist das 3-fach iodierte T3
im äußeren Ring fehlt der 5-Substituent
der Hauptanteil wird durch enzymatische Deiodierung aus dem als Prohormon dienenden T4 produziert
Schlüsselrolle —> Deiodasen
können einerseits T4 in T3 umwandeln und das Hormon aktivieren
können auch ein weiteres Iod von T3 entfernen
dann Inaktivierung
Enzym entfernt reduktiv Iod
Essentiell für die Enzymaktivierung ist das Selenocystein im aktiven Zentrum
Mechanismus der Deiodierung
Halogenbrücken-Interaktion zwischen Selen und Iod
die Selenolgruppe des Enzyms ist sätker sauer (pKs = 5,3) als bspw die Thiolgruppe in Cystein-Resten (pKs = 8-10)
begünstigt die Deprotonierung durch eine Base im aktiven Zentrum
erhöhte Nukleophilie der Selenolatgruppe
verstärkt die Halogen-Interaktion
Ein Protonendonor im aktiven Zentrum des Enzyms stabilisiert die negative Ringladung und führt zur Spaltung der Iod-Bindung
Regenerierung aus dem Enzymselenyliodid
erfolgt reduktiv unter Freisetzung von Iodid über einen Thiol-Kofaktor
Wirkungsmechanismus
Nach Bioaktivieurng zu T3
mithilfe des Monocarboxylat-Transporters 8 (MCT8) werden die Hormone in den Zellkern transloziert
Auslösung der physiologischen Wirkung über den Schilddrüsenhormon-Rezeptor
Thyroidhormon-Rezeptor (TR)
nukleärer Rezeptor
hohe Affinität zu T3
TR(Alpha) TRß —> wichtigste Subtypen
TRß kann auch durch höhere Konzentrationen von T4 aktiviert werden
Im Gegensatz zum Glucocorticoid-Rezeptor bindet der TR bereits in Abwesenheit des Hormons an die entsprechenden Thyroidhormon-Response-Elemente
bildet meist Heterodimere mit dem Retinoid-Rezeptor (RXR)
Gleichzeitiges Binden eines Korepressors:
der Rezeptor verbleibt im inaktiven Zustand
Bindung von T3:
führt zur Konformationsänderung des TR
Korepressor wird durch Koaktivator ersetzt
—> Auslösung von Transkriptionsprozessen + Proteinbiosynthese in den Zielzellen
—> Biosynthese der Na+/K+-ATPase wird verstärkt, Erhöhung des Energieumsatzes im gesamten Körper
T3
aktiviert die Gluconeogenese und Gykogenolyse
stimuliert die Liponeogenese als auch die Lipolyse
höhere Konzentrationen: Lipolyse überwiegt
Mittel der 1. Wahl bei Hypothyreose
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