Knochen

Geflechtknochen / Primärer Knochen

• Dieser entsteht zunächst bei jeder Knochenbildung

• Kollagenfasern und Knochenzellen sind unregelmäßig/geflechtartig angeordnet

• Grundsubstanz ist weniger mineralisiert und enthält mehr Wasser als Lamellenknochen

• Fast überall wird der Geflechtknochen durch den Lamelllenknochen umgebaut

Lamellenknochen / sekundärer Knochen

• Entsteht durch abbau des Geflechtknochens

• Er besteht aus sich wiederholenden Bauelementen:

  • Osteon

  • Lamellen: General-, Grund-, Spezial und Schaltlamellen

• Havers-Kanal: Führt Blutgefäße in Längsrichtung des Knochens

• Volkmanns-Kanal: Führt Blutgefäße vom Periost ins Cavum medullare

Führt Blutgefäße in Längsrichtung durch den Knochen

Führt die Blutgefäße vom Periost in das Cavum medullare

5 Typen

• Ossa longa: Lange oder Röhrenknochen

• Ossa brevia: Kurze Knochen

• Ossa plana: Platte Knochen

• Ossa pneumatica: Luftgefüllte Knochen

• Ossa irregularia: Keine der oben genannten Knochen

• Periost: Äußere Knochenhaut, die den gesamten Knochen überzieht (ausnahme ist der Gelenkknorpel)

• Endost: Inneree Knochenhaut, die alle inneren Oberflächen des Knochens bedeckt.

• Diaphyse: Verdickung der Kortikalis zur Kompacta

• Metaphyse: Verbindet die Diaphyse an beiden Seiten mit den jeweiligen Epiphysen

• Epiphyse: Proximales und distales Knochenende

• Apophyse: Größere Knochenvorsprünge, an denen Sehnen und Bänder ansetzen

• Epiphysenfuge: Zone des Längswachstums

• Kompacta: Beinhaltet die Kanäle, Blutgefäße sowie Lamellen

• Cavum medullare: Sie befindet sich im inneren des Knochens

• Substantia spongiosa: Besteht aus den luftig angeordneten Spongiosabälkchen

• Spongiosabälkchen: Verlaufen nach der Belastung, die auf die Knochen wirkt

• Medulla ossium: Füllt das Cavum medullare aus:

  • medulla ossium ruba (rotes KM): Blutbildung

  • medulla ossium flava (gelbes, fettspeicherndes KM): Ersetzt im laufe des Wachstums das rote KM

65% der Knochenmatrix

• Huptbestandteil Hydroxylapatit Ca10(PO4)6(OH)2

  • 50% Phosphate

  • 35% Kalzium

  • 7% Karbonat

  • Weitere Anionen und Kationen

25% der Knochenmatrix (+10% Wasser)

• Kollagenes Bindegewebe

• Proteoglykane und Glykoproteine

  • Osteokalzin: Kalziumbindendes Protein

  • Osteonektin: Kalzium und Hydroxylapatitbindendes Protein

  • Osteopontin: Vermittlung der Verankerung der Osteoklasten an der Knochenmatrix

Lage: Im Endost und Periost

Funktion:

• Für die Differenzierung einiger Zellen zuständig

• Differenzierung zu Chondrozyten, Fibrozyten, Adipozyten, Myozyten, Endothelzellen, Osteoblasten und Osteozyten

Zellspezifisch:

• Vorstufe des Osteoblasten

• Stimmulation der Differenzierung: Runx2 und IGF

• Hemmung der Differenzierung:

  • Tumornekrosefaktor α (TNFα): Aktiviert DKK1

  • DKK1: Hemmt den WNT - Signalweg der Pre-Osteoblasten und MSC´s

  • Sclerostin: Hemmt den WNT - Signalweg der Pre-Osteoblasten in unmittelbarer Nähe zu den Osteozyten

Lage: in der medulla ossium ruba

Funktion:

• Für die Differenzierung aller Blutzellen zuständig

• Osteoklasten sind mehrkernige Riesenzellen, die durch die Dusion von Monozyten entstehen

Zellspezifisch:

• Vorstufe des Osteoklasten: Pre Osteoklast

  
  

Osteoblasten aktivierende Stoffe

• IGF-1 (Insulin-like grow Faktor 1): Osteoklasten

• FGF23 (Fibroblast grow factor23): Osteozyten

• Calcitriol: Niere

• Kalzitonin: Gl. Thyroidea

Osteoblasten hemmende Stoffe

• Tumornekrosefaktorα (TNFα): Leukos

• Dickkopf-releated Protein (DKK-1)

Rezeptoren der Osteoblasten

• Parathormon: Gl. theyroidea -> RANKL

• Kalzitonin: Aktivierung

Eigenschaften: Reife Knochenzelle

Lage:

• in den Lacunae osseae: Osteoblasten mauern sich durch die Sekretion des Osteoids selbst ein. Es entstehen die Lacunen.

• Fortsätze der Osteozyten liegen in den canaliculi osseae und sind untereinander mit Gap junctions verbunden

Zellspezifisch:

• Fibroblast grow Factor 23 (FGF23: Kalciumphosphatregulierende Wirkung (Hemmung von Parathormon)

• Sclerotonin: Hemmt den WNT - Signalweg der Osteoblasten in unmittelbarer Nähe

• RANKL: Protein, das als Ligand für den Transmembranrezeptor RANK fungiert znd somit die Differenzierung der Osteoklasten bewirkt.

Funktion:

• Erhalt der Knochengrundsubstanz

• Wahrnehmung von Knochenbelastungen: Mechanorezeptiv

• Regulation des Knochenumbaus

• Gap junctions ermöglichen den Austausch von Ionen untereinander

Mechanismus der Knochenerhaltung, -verstärkung

• Osteozytenfortsätze sind in den Caniculi osseae mittels Filamenten an der Wand befästigt

• Interstizielle Flüssigkeit befindet sich zwischen den Osteozyten und den Wänden der Caniculi

• Mechanorezeptoren erfassen bei Belastung des Knochens eine Bewegung in der interstiziellen Flüssigkeit

• Na+ kann in den Osteozyten einströmen

• Spannungsabhängige Ca+-Kanäle öffnen sich und Kalzium kann einströmen

  • RANKL wird ausgeschüttet

  • Knochenumbau findet statt

Eigenschaften: Spezialisierte Knochenzelle

Zu differenzieren von den “Eingemauerten” Osteozyten

Lage: Aud Oberflächen der Knochensubstanz, innen und außen angeordnet

Zellspezifisch:

• IGF1: Aktivierende Zytokine, die beim Lyseprozess von den Osteoklasten ausgeschüttet werden

• RANKL:

  • fördert die Differenzierung der HSC´s und PreOsteoklasten zu Osteoklasten

  • Protein, das als Ligand für den Transmembranrezeptor RANK fungiert. Wird bei Anregung der Osteoblasten und PreOsteoblasten durch diese Ausgeschüttet

  • wird durch Parathormonstimmulierung ausgeschüttet

• M-CSF (Macrophage colony - stimmulating factor)

  • Fördert die differenzierung der HSC´s und PreOsteoklasten zu Osteoklasten

  • Fördert die Osteoklastentätigkeit

  • wird durch Parathormonstimmulierung ausgeschüttet

• Parathormonrezeptor: Spezifisch für das Parathormon

• PHEX (Phosphat - regulating neutral endopeptidase): Hemmt FGF23

• OPG (Osteoprotegerin): Hemmt RANKL indem es gebunden wird

• Osteokalzin, Osteonektin

Funktion: Knochenaufbau

Semkung des Kalziumspiegels im Blut

Produktion der organischen Knochenmatrix, die in noch nicht Mineralisierter Form als Osteoid bezeichnet wird. Hierfür sind drei wesentliche Proteine notwendig:

• Osteokalzin

  • stark negativ geladen

  • Kann Ca+, Vitamin K abhängig sehr gut binden und somit auch Hydroxylapatit

  • Dient der Bindung zwischen organischer und anorganischer Matrix

  • Verbesserung der Bruchfestigkeit und Belastbarkeit des Knochens

• Osteonektin:

  • Dient der Bindung zwischen organischer und anorganischer Matrix

  • Leitet die Mineralisierung des Knochens ein

  • Entstehung der anorganischen Matrix

• Kollagen Typ1:

  • intrazellulär der Osteoblasten:

    • Herstellung von Protokollmonomeeren im ER

    • Exozytose der Prokollagenmonomeere

  • Extrazellulär:

    • Terminale Prokollagene:

    • Kollagenmonomeere lagern sich zu langen fibrillen zusammen und bilden eine Quervernetzung durch Lysine

    • Vitamin D ist ein Koenzym bei der Herstellung der Lysine

Mineralisierung:

• Durch erleichterte Diffusion und aktiven Transport nimmt der Osteoblast Kalzium und Phosphat auf

• Alkalische Phosphatase spaltet Phosphationen von organischen Bindungen ab und stellt es zur Verfügung

• Gezielte exozytose von Kalzium und Phosphat an die entsprechenden Kollagenfasern

• Durch übersättigung von Ca+ und PO4 kommt es zur Fällung der Ionen und zur Bildung von Hydroxylapatit

Osteoklasen aktivierende Stoffe

• IL-1: Leukos

• IL-6: Leukos

• Tumornekrosefaktor α / TNFα: Leukos

• RANKL (Protein aus der Fam. der TNF):

  Osteoblasten, -Zyten

• M-CSF: Osteoblasten

Osteoklasten hemmende Stoffe

• OPG (Osteoprotegerin): Osteoblasten

Rezeptoren der Osteoklasten

• RANK: Aktivierung

• Kalzitonin: Hemmung

Eigenschaften: Spezialisierte Monozyten/Makrophagen des Knochengewebes

Gehört zum mononukleären - Phagozytären System (MPS)

Lage: Auf der Oberfläche der Knochensubstanz, innen und außen

Howskip-Lakune: Einbuchtung auf der Knochenoberfläche, die durch die Resorption des Knochengewebes zusatande kommt

Zellspezifisch:

Aktivierung: Durch die Osteoblasten mittels RAKL, M-CSF und Zytokine

Hemmung: Durch die Osteoblasten mittels OPG

Kalzitoninrezeptor: Kalzitonin bewirkt eine Lösung der Integrin - Vitronektin- Abdichtungszone

RANK: Transmembranrezeptor, der die Differenzierung von Osteoklasten und somit die Resorption des Knochens fördert.

Funktion:

Knochenabbau

Erhöhung des Kalziumspiegels im Blut

• Osteoklast wird mittels RANKL, IL1 oder IL6 aktiviert

• Integrin - Vitronektin - Abdichtungszone über der reparaturbedürftigen Knochensubstanz

• Saure Vesikel, Lysosome fusionieren mit der Zellmembran am Bürstensaum

  • Kathepsin K (Protease) wird in die Resorptionslakune befördert: Hydtolyse der Kollagenfasern

• Vesikel fusionieren mit der Zellmembran am Bürstensaum

  • Chloridkanäle und H+ATPasen werden in Dienstage Zellmembran eingebaut

• Karboanhydrase (CA): Reaktion aus CO2 und H2O zu H+ (Wasserstoff) und HCO3 (Bicarbonat)

  • Antiporter: befördert HCO3 aus der Zelle und Cl in die Zelle

  • Protonenpumpe/ H+ATPase befördert H+ in die Resorptionslakune

  • Chloridkanal befördert ViNCENT LEANDER in die Resorptionslakune

  • Sakzsäure (HCL) löst (Lyse) die Mineralphase aus den Knochen (pH 4,5)

  • Zytokinie (IGF1) werden aus der Knochensubstanz frei, die wiederum Osteoblasten aktivieren

• Gelöste Produkte werden durch Endozytose in den Osteoklasten aufgenommen

  • Endozytotische Vesikel verschmelzen mit den TRAP enthaltenen Vesikeln. Weitere Zerstörung der gelösten Produkte

  • Exozytose der gelösten Produkte und TRAP an der basolateralen Membran in die Blutbahn

Quiesence (Ruhephase):

• Osteozyten regestrieren Knochenschäden: Ausschüttung von RANKL (Osteoklasteb aktivierend)

• Leukozyten regestrieren Knochenschäden bzw. Entzündungen: TNFα, IL1 und IL6 (Osteoklasten aktivierend)

• Osteoblasten sekretieren RANKL aufgrund der Stimmulation durch Parathormon

• HMC´s werden angeregt und produzieren PreOsteoklasten und Osteoklasten

Resorption:

• Osteoklasten beginnen die Resorption der Knochenmatrix

Reversal:

• Osteoklast schüttet während der Resorption Zytokine aus: IGF1 (Osteoblasten aktivierend)

Formation:

• MSC´s werden angeregt und produzieren PreOsteoblasten und Osteoblasten

Mineralisation:

• Osteoblasten beginnen mit der Produktion des Osteoids

• Osteoblasten “Mauern” sich ein und werden zu Osteozyten

Quiesence

Mindestens drei Hormone erhalten diesen

• Parathormon

• Calcitriol

• Calcitonin

Zielorgane sind Darm, Knochen und Niere

Parathormon/Parathyrin (PTH)

Synthese:

• Hauptzellen der Nebenschilddrüse

• Hypokalzämie (Gegenspieler des Calcitonins)

Funktion:

• Schnelle Erhöhung des Kalziumspiegels durch erhöhte Ca+ Aufnahme und Resorption von Knochengrundsubstanz

• Calciumsensitive Rezeptoren erfassen eine Hypo- und Hyperkalzämie und regen die Aussschüttung an oder hemmen diese

• Kalziumspiegel steigt

• Phosphatspiegel fällt

Wirkung auf den Knochen:

• Wirkung auf das RANK - RANKL-System, indem die Ausschüttung von RANKL durch die Osteoblasten erhöht wird

  -> Aktivierung von Osteoklasten. Erhöhte Knochenresorption

• Freisetzung von Kalzium und Phosphat ins Blut

Wirkung auf die Niere:

• Rückresorption von Phosphat sinkt (Phosphatausscheidung erhöht)

• Rückresorption von Kalzium steigt (Erhöhte Aufnahme)

• Produktion von Vitamin D (Synthese von Calcitriol in der Niere)

Wirkung auf den Darm:

• Resorption von Kalzium steigt (indirekt über Erhöhung der Calcitriolsynthese

Calcitriol

Synthese:

• Niere

• Hypokalämie (Durch PTH stimmuliert)

• Vitamin D, welches in der Haut durch Sonnenstrahlung synthetisiert wird, wird in der Leber zu Calcitriol umgewandelt

• Calcitriol wird in der Niere durch das Parathormon (Steigerung der 1α-Hydroxylase) zu Calcitriol hydrixyliert

Funktion:

• Langanhaltende Erhöhung des Kalziumspiegels durch erhöhte Ca+ Aufnahme jedoch mit Mittwochneralisation der Knochengrundsubstanz (Auffüllen der Kalziumspeicher)

• Kalziumspiegel steigt

• Phosphatspiegel steigt

Wirkung auf den Knochen:

• Mineralisierung sowie Auf-und Umbau des Knochens

• Aktivierung von Osteoblasten (Kalziumspeicher)

Wirkung auf die Niere:

• Kalziumrückresorption steigt (erhöhte Aufnahme)

• Phosphatrückresorption steigt (erhöhte Aufnahme)

Wirkung auf den Darm:

• Resorption von Kalzium steigt

• Calcitriol bindet an Ca+ Kanälen im Epithel des Darms und öffnet diese

  • Ca+ strömt ein und bindet an Proteine, die das Kalzium zur basolateralen Zellmembran befördern

  • Na+/Ca+ Antiporter befördern das Ca+ ins Blutplasma

  • Parathormonproduktion wird unterbunden

• Resorption von Phosphat steigt

Calcitonin

Synthese:

• C-Zellen der Schilddrüse

• Hyperkalzämie (Gegenspieler des Parathormons)

Funktion:

• Senkung des kalziumspiegels durch erhöhte einlagerung der Ca+ in den Knochen

• Kalziumspiegel sinkt

• Phosphatspiegel sinkt

Wirkung auf den Knochen:

• Mineralisierung sowie Aufbau des Knochens

• Aktivierung von Osteoblasten

• Hemmung von Osteoklasten

Wirkung auf die Niere:

• Physiologische Bedeutung in den Nieren weitgehend ungeklärt.

• Kalziumrückresorption steigt (erhöhte Aufnahme)

• Phosphatrückresorption sinkt (Erhöhte Ausscheidung)

Wirkung auf den Darm:

• Resorption von Kalzium sinkt

Fibroblast Grow Factor 23

FGF23

Synthese:

• Osteozyten und zT auch Osteoblasten

• Bei erhöhtem Phosphatspiegel

Funktion:

• Phosphatrückresorption sinkt (erhöhte Ausscheidung)

• Hemmung der PTH - Sekretion

• Hemmung der 1α-Hydroxylase (Hemmung der Calcitriolsynthese)

• Kalziumrückresorption steigt (erhöhte Aufnahme)