Nicht-Opioid-Analgetika

Antipyretisch = fiebersenkend

Antiphlogistisch = entzündungshemmend

Diclofenac = Voltaren

Ibuprofen = Ibuhexal

Indometacin = Amuno

ASS = Aspirin

Naproxen = Naproxen-ratiopharm

Celecoxib = Celebrex

Etoricoxib = Arcoxia

Parecoxib = Dynastat

Paracetamol = ben-u-ron

Metamizol = Novalgin

• Wirkmechanismus

  • Reversible Hemmung des Enzyms Cyclooxygenase 1 und 2 (COX) → Verminderte Prostaglandinsynthese

    • Nicht-selektive COX-Hemmer: Ibuprofen, Diclofenac, Indometacin, Naproxen, ASS

    • Selektive COX-2-Hemmer: Coxibe (z.B. Celecoxib, Parecoxib)

• Gewebehormone

• nicht durch endokrine Drüsen, sondern direkt vor Ort gebildet

• Grundbaustein:

  1. FS mit Länge von 20-C Atomen (griech. eikos = zwanzig)

  2. ungesättigt, 3-5 Doppelbindungen

  • z.B. Arachidonsäure -> Vorkommen in fast allen Zellmembranen

• Umbau zu Hauptgruppen: 1. Prostaglaninde, 2. Thromboxane, 3. Leukotriene

• Gruppe: Antipyretische Analgetika ohne antiphlogistische Wirkung

  • Vertreter: Paracetamol und Pyrazol-Derivate (z.B. Metamizol)

• häufigst verwendete antipyretisches Analgetikum

• Wirkung:

  • analgetische Effekt: TRPA1-Kanal von Rückenmarksneuronen

  • antipyretisch: COX II-Hemmung im ZNS (zentraler Effekt)

• günstiges NW Profil

• 1. Wahl bei Kindern und Schwangeren bei Fieber

• exakter Wirkmechanimus noch ungeklärt

  • Wirkung gleicht selektiven COX II Hemmern

  • zentrale Mechanismen

• Darreichungsform: oral, rektal, i.v.

• Dosierung: 500mg alle 6-8h

• Maximaldosis: 4.000mg

• fast vollständig in Leber metabolisiert -> Glucuronidiert oder sulfatisiert -> in dieser Form über Niere ausgeschieden

• CAVE: kleiner Teil zu reaktivem Metaboliten oxidiert -> durch Konjugation mit Glutathion (Bindung über SH-Gruppen) entgiftet

• 3 Möglichkeiten:

  1. glucuronidiert (60%)

  2. sulfatiert (35%)

  3. oxidiert und entgiftet oder toxisch (4%)

1. Paracetamol -> Paracetamol-Glucuronid (60%) durch UGT (Uridindiphosphat-Glucuronyltransferase)

   • durch Harn ausgeschieden

2. Paracetamol -> Paracetamol-Sulfat (35%) durch ST (Sulfotransferase)

   • durch Harn ausgeschieden

3. Oxidation Paracetamol -> reaktiver Metabolit N-Acetyl-p-Benzochinonimin durch Enzym CYP2E1 (Cytorchrom P450)

   • induziert durch Ethanol und Isoniazid

4. Benzochinonimin mit Glutathion entgiftet durch GST (Glutathion-S-Transferase)

   • Glutathion = Tripeptid aus Glutamat + Cystein + Glycin

   • CAVE: bei Mangel an Glutathion -> kovalente Bindung an Leberzellproteine (Oberflächenrezeptoren = Enzyme = Proteine)

5. Glutathionkonjugat -> Paracetamol-Mercaptursäurederivat

   • durch Harn ausgeschieden

• Tripeptid aus Glutamat, Cystein und Glycin

• Glutamat über γ-Carboxylgruppe mit Cystein verknüpft

• in allen Körperzellen

• in Leber: Abbau von Paracetamol -> Bindung an SH Gruppe

• auch durch reife Erythrozyten synthetisiert

  • obwohl kein Zellkern oder raues ER

  • Funktion: Reduktionsmittel → schützt Zelle vor freien Radikalen/reaktiven Sauerstoffspezies

• ab 7,5mg Tagesdosis

• CAVE: bei Leberschäden, Enzyminduktion, Alkoholismus in geringeren Dosen

1. Erschöpfung hepatische Glutathion-Reserve

2. reaktiver Metabolit (Benzochinonimin) bindet kovalent an Leberzellproteine an freie SH-Gruppe

3. Folge: Leberzellnekrose mit Leberversagen

• Antidot bis 10h nach Einnahme: N-Acetylcystein (NAC)

• Wirkung: SH-Gruppen Donor

• Verhinderung irreversible Leberzellschädigung

• i.v. Infusion in 5%iger Glukoselösung

  • initial: 150mg/kg/h für 1h

  • 12,5mg/kg/h für 4h

  • Schluss: 6,25mg/kg/h für 67h

1. GI

   • Dyspesie (20%): Sodbrennen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen

   • Magen- und Duodenalulzera mit Gefahr für gastrointestinale Blutung und Perforation

     • Ulkusrisiko 5-fach erhöht

     • Gefahr aufsteigend: Paracetamol < selektive COX2-Hemmer < saure Analgetika

     • Bei längeren NSAR-Therapie: Begleittherapie mit Protonenpumpeninhibitoren

   • gleichzeitige Gabe NSAR + Glucocorticoids erhöht Ulkusrisiko um Faktor 10–15

2. Niere

   • Prostaglandine steigern Nierendurchblutung -> Gegenspieler zu Angiotensin II

   • bei Niereninsuffizienz -> Nierendurchblutung von Wirkung von Prostaglandinen abhängig

   • Folge: schädigenden Minderdurchblutung der Nieren -> Vermehrte Natrium- und Wasserretention, Ödeme, Anstieg von Blutdruck, Hyperkaliämie, selten akute Nierenschädigung

   • Nicht-steroidale Antiphlogistika sollen nicht regelmäßig eingesetzt werden bei Patienten mit Hypertonie oder CKD jeder Genese, inklusive Diabetes

3. Herz

   • Hohe kardiovaskuläre Toxizität aller NSAR (außer ASS und Naproxen)

4. Pseudoallergische Reaktionen

   • Analgetika-Asthma (Aspirin-Asthma)

   • Angioödem

   • Morbus Widal

     • Definition: Unverträglichkeitsreaktion nach Einnahme von ASS oder anderen nicht-steroidalen Antiphlogistika

     • Symptomtrias (sog. "Samter-Trias"): über mehrere Jahre zeitversetzt:

       • ASS- oder NSAR-Unverträglichkeit

       • Polyposis nasi

       • Asthma bronchiale

5. Einfluss auf die Thrombozytenwirkung

   • ASS: irreversiblen Thrombozytenaggregationshemmung

   • nicht-selektive COX-Hemmer: reversible Bindung an der Cyclooxygenase-1 (COX-1) -> vorübergehenden Thrombozytenaggregationshemmung

   • Selektive COX-2-Hemmer (z.B. Parecoxib) -> keine wesentlichen Beeinflussung (Thrombozyten besitzen nur COX-1)

6. ASS-spezifische NW

   • Reye-Syndrom mit akuter Enzephalopathie und Leberfunktionsstörung

bei Mutter:

1. Wehenschwächung

   • Prostaglandine (PGE2) für Uterusmotilität

   • COX-Hemmstoffe -> Wehenschwächung

   • keine perinatale Anwendung

2. Erhöhter Blutverlust während Geburt

   • Thrombozytenaggregationshemmung

3. Gastrointestinales Blutungsrisiko

   • durch selektive Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren (SSRI)

   • diese Stoffe reduzieren thrombozytären Serotoninghealt -> weniger Serotinin während Blutung freigesetzt (fördert normalerweise Thrombozytenaggregation) -> erhöhtes Blutunsgrisiko

bei Kind:

1. vorzeitger Verschluss Ductus arteriosus botalli

2. Nierenversagen

3. Nekrotisierende Enterokolitis

4. intrakranielle Blutungen

5. verminderte Fruchtwasserbildung

1. Omeprazol 20mg/d p.o.

2. Pantoprazol 20mg/d p.o.

• magensäurereduzierenden Medikamente

• effektive (vollständige und irreversible) Hemmung der H+/K+-ATPase in Parietalzellen des Magens -> Vollständige Suppression der Magensäuresekretion

• gastrale pH-Anstieg

• vorwiegend gastrointestinalen Nebenwirkungen nehmen im Verlauf der Therapie ab

• i.v.: irreversiblen Sehstörungen

• orale Gabe bevorzugt

Mechanismus Salzsäuresekretion:

• HCl von Parietalzellen gebildet

• Bestandteil der Magensäure

• dem Magenlumen zugewandten Seite der Zellen sitzen Ausführungsgänge -> H+/K+-ATPase Protonen nach extrazellulär gegen Kalium

• Kalium über apikalen Kaliumkanal wieder zurück ins Lumen

• Protonen entstehen im Zytoplasma aus CO2 und H2O

• Bicarbonat (HCO3-) enteht -> basolaterale Membran im Austausch mit Chlorid-Ionen wieder verlässt

• dabei von Epithelzellen (gemeinsam mit Mucinen, die zu den Glykoproteinen gehören) zum Schutz gegen sauren Magensaft ins Magenlumen abgegeben

• Chlorid-Ionen durchqueren Zelle -> gelangen ebenfalls ins Magenlumen -> bilden zsm mit Protonen die Salzsäure

• an basolateralen Membran Na+/K+-ATPase -> ionalen Homöostase im Zytosol

• Magensäuresekretion stimuliert durch Acetylcholin, Gastrin und Histamin

1. Schmerzlinderung

2. Fiebersenkung durch PGE2

3. Entzündungshemmung -> besonders gefördert durch sauren Charakter (pKa 3,5 – 5)

4. Thrombozytenaggregationshemmend

1. Binden an Plasmaeiweiße

2. gelangen in Entzündungsgebiet

3. niedriger pH-Wert in diesem Gebiet

4. Saures Analgetikum liegt nicht ionisiert vor und löst sich vom Eiweiß

5. Wanderung in Zelle (pH-Wert 7) möglich

6. saures Analgetikum ionisiert

7. ist in der Zelle gefangen -> Ionenfallenprinzip

• Antipyretisches Analgetikum ohne antiphlogitische Wirkung

• Pyrazolon-Derivat

• wirksamstes Pharmakon aus der Gruppe

• Handelsname: Novalgin®

• Wirkung: Hemmung der Cyclooxygenasen (COX) im zentralen Nervensystem und in der Peripherie -> verminderte Synthese von Prostaglandinen

• Pharmakokinetik: Prodrug -> in Leber zum pharmakologisch wirksamen Hauptmetaboliten MAA und AA hydrolysiert

• Indikation:

  1. Starke Schmerzen

  2. Hohes Fieber: Bei unzureichender Wirkung anderer Maßnahmen

• Dosierung:

  1. Novaminsulfon 500–1.000 mg p.o./supp. bis zu 4×/Tag, Maximaldosis Novaminsulfon 4.000 mg/Tag

     • Tropfenzubereitungen: I.d.R. entsprechen 40 Tropfen 1.000 mg

  2. Novaminsulfon 1.000 mg i.v. als langsame Infusion nur beim liegenden Patienten bis zu 5×/Tag, Maximaldosis Novaminsulfon 5.000 mg/Tag

• zu beachten:

  1. Gute Wirksamkeit und relativ nebenwirkungsarm bei abdominellen Schmerzen (z.B. bei Gallensteinkoliken)

  2. i.v.: Gefahr der sofortigen Hypotension → Parenterale Injektion nur beim liegenden Patienten und langsam

  3. CAVE: Anaphylaktischer Schock

  4. Medikamenteninduzierte Agranulozytose (vollständiger bzw. nahezu vollständiger Mangel an Granulozyten im Blut)

     • Seltene, jedoch schwere und teils lebensbedrohliche Nebenwirkung (Inzidenz nach einwöchiger Gabe: 1/1.000.000/Jahr)

     • Regelmäßige Blutbildkontrollen (inkl. Differenzialblutbild) empfohlen, insb. bei längerer Therapiedauer (>1 Woche)

  5. Rote-Hand-Brief zu Metamizol: Risiko für Leberschädigung

• Nicht-selektiver COX-Hemmer mit antiphlogitischer Wirkung

• Acetylsalicylsäure -> Salicylsäure = wirksamer Metabolit

• Wirkung -> dosisabhängig

  1. analgetisch (500-1.000mg, max: 3.000mg)

  2. antipyretisch (500-1.000mg, max: 3.000 mg)

  3. antiphlogistisch (4.000-6.000mg/d)

  4. thrombozytenaggregationshemmend (50-100 mg/d)

• tägliche Maximaldosis: 6.000mg

• dosisabhängige NW

• bei i.v.: Lysinsalz von ASS (Migräne)

• einziges antipyretisches Analgetikum mit therapeutisch nutzbarer Hemmwikrung auf Thromboaggregation

• hemmt COX 1+2 irreversibel -> kritische Stelle durch Acetylierung eines Serin-Moleküls kovalent modifiziert

• COX Hemmung -> Verschiebung GGW zw TXA2 und PGI2 zugunsten PGI2

  • PGI2 COX2 vermittelt im Endothel

  • TXA2 COX1 vermittelt in Thrombozyten

1. Endothelzellen resynthetisieren irreversibel blockierte COX2

2. kernlose Thrombos nicht befähigt -> Effektzeit entspricht Lebensdauer = 7-10d

3. nach oraler Gabe -> höheren ASS-Konzentrationen im Blut der Pfortader für Thrombos als Gefäßendothelzellen im systemischen Kreislauf

   • niedrige Dosen (100mg) blockieren thrombozytäre TXA2-Synthese, ohne Verminderung PGI2-Synthese

4. ASS hemmt COX1 in niedrigeren Dosen als COX2

• HWZ: 15min

• Im GI: durch Abspaltung Acetylrests -> wirksamer Metabolit Salicylsäure (SS)

• vermindert PG-Synthese: Blockiert Transkription COX2-Gens -> blockiert COX2 Expression

• Ausscheidung pH abhägig direkt oder indirekt über Niere

• Eliminationshalbwertszeit ist dosisabhängig

  • Grund: Enzymsättigung, das SS zu Glycin-Konjugat verstoffwechselt

1. Akutbehandlung koronare Herzerkrankung (z.B. Myokardinfakrt), zerebrovaskulären Erkrankungen (Schlaganfall) und peripheren arteriellen Verschlusskrankheit

2. Sekundärprophylaxe bei Myokard und Hirninfakrt (100 mg/d)

3. Nachbehandlung von Koronarinterventionen und Bypass-OP

4. Nachbehandlung venöser Thrombembolien (100mg/d)

5. Polycythaemia vera (100mg/d)

1. ASS-Resistenz

   • 10-20%

   • COX1 aus genetischen Gründen unempflindlich

   • Makrophagen in ateriosklerotischen Plaques -> COX2 vermittlete TXA2-Synthese

2. Blutung

   • Dosierung 325 mg verdobbelt Blutungszeit

   • perinatale Gabe dosisunabhängig: intrakranielle Blutung

   • gastrointestinale Blutung

3. ASS-Asthma (Analgetika-Asthma)

   • bei Asthma Pat in ca 20% -> Asthmaanfall

   • durch gesteigerte pulmonale Leukotriensynthese nach Hemmung COX1 -> Mangel an PGE2 (hemmt normalerweise Leukotriensynthese)

   • Kreuzintoleranz

   • bei Paracetamol: 7%

1. Hemmung COX2-vermittelte endotheliale PGI2-Sythese

2. Anstieg art. BD

   • Grund: PGI2 = Vasodilatator

   • Ausnahme: ASS < 100mg

• CAVE: Strenge Indikation für COX2 Hemmer! -> viele Med. bereits vom Markt genommen

• bei schwachen Basen und Säuren -> GGW zw. ionisierter und nicht-ionisierter Molekülform

• Position des GGW abhängig vom pH

• nur ungeladene Moleküle können Diffusionsbarriere überwinden

• somit Flüssigektisstrom zw. zwei Räumen unterschieldichem pH

1. Anreicherung Salicylasäure in Epithelzellen der Magenschleimhaut (pH:7,2)

   • Risiko: Magenschleimhautblutung durch Erosionen und Ulzera

2. verbesserte renale Ausscheidung durch Bikarbonat

   • Alkalisierung des Urins

   • tubuläre Rückresorption von Salicylsäure wird verringert

• Grundgedanke: selektive Hemmung = geringere NW, v.a. Magenverträglichkeit, da COX1 gastroprotektive Prostaglandine bilden

• tatsächlich nur halb so oft gastrointestinale Komplikationen

• COX2 aber wichtig bei Wundheilung -> PGI2 (Prostacyclin)

• verminderte PGI2 -> Verschiebung Verhältnis TXA2 > PGI2

• TXA2 = prothrombotisch -> Gefahr: thrombotische kardio- und zerebrovaskuläre Ereignisse (Herzinfakrt, Hirninfakrt)

• Primäre Hämostase

1. Gefäßschäden -> Freisetzung von-Willebrand-Faktors (vWF) aus Weibel-Palade-Körperchen (WPK) des Endothels und α-Granula der Thrombozyten

2. vWFs binden an subendotheliales Kollagen

3. Thrombozyten binden durch von-Willebrand-Rezeptoren (vWR, auch als GPIb-IX-V-Rezeptorkomplex) an kollagengebundenen vWF

4. Konformationsänderung

5. Thrombozyten setzen Faktoren frei:

   • ADP, Ca2+und plättchenaktivierende Faktor (PAF)

6. ADP bindet an ADP(P2Y12)-Rezeptoren auf Thrombozyten

7. Konformationsänderung Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorkomplexes -> aktiviert

8. Quervernetzungen durch Fibrinogen zwischen Thrombozyten (Aggregation)

   • durch PAF + TXA2 weiter gefördert

• durch Zellen der Magenschleimhaut gebildet

• Schutzmechanismus der Magenschleimhaut -> gastroprotektiv

• Funktion:

  1. gesteigerten Produktion von Bicarbonat -> Neutralisierung vom sauren Magensaft

  2. Stimulation der Nebenzellen -> Schleimproduktion

  3. hemmt über EP3-Rezeptoren Parietalzellen/Belegzellen -> weniger Magensäuresekretion

• Ausgangsverbindung: vierfach ungesättigte Arachidonsäure durch Phospholipase A2 aus membranständigen Phospholipiden abgespalten

• Katalysiert durch 5-Lipoxygenase (5-LOX) aus Fettsäure verschiedene Leukotriene gebildet

• ersten Schritt: Leukotrien A4 (LTA4 = Zwischenprodukt)

• Hydrolyse oder Addition des Tripeptides Glutathion (= Cysteinylleukotrien) die aktiven Formen gebildet

• biologisch aktiven Formen: LTB4 und LTC4

• LTB4 -> Chemotaktisch auf Leukozyten durch Bildung von Sauerstoffradikalen zur Abwehr von Fremdpartikeln und die Adhäsion an Endothelzellen

• aus LTC4 extrazellulär -> LTD4 und LTE4

• Funktion:

  • Bronchokonstriktion

  • Steigerung Kapillarpermeabilität

• alle Leukotriene wirken über G-protein gekoppelte Rezeptoren

• nur von wenigen Zelltypen gebildet

  1. Mastzellen

  2. Granulozyten

  3. Makrophagen