Allgemeines
Gruppe metabolischer Erkrankungen
gemeinsames Kennzeichen: Hyperglykämie
wichtigsten Vertreter: Typ 1 und 2
ca. 10% der Deutschen
Typ I (5%): autoimmune Reaktion -> Zerstörung der insulinproduzierenden ß-Zellen im Pankreas
absoluter Insulin Mangel
Typ 2 (95%): Genetik + Überernährung
Insulinresistenz
später: Sekundärversagen -> verminderte Insulinsekretion von ß-Zellen
Resultat: Mikro- und Makroangiopathien -> schwerwiegenden Organschädigungen (Herz, Kreislauf, Nieren, Augen und Nervensystem)
Therapie normoglykämischen Stoffwechsellage
Gefahr: lebensgefährliche Hypo- und Hyperglykämien zu vermeiden
Insulinbildung
gebildet in B-Zellen des Pankreas
Polypeptid aus zwei Aminosäureketten, verbunden über Disulfidbrücken
Hyperglykämie löst Freisetzung aus
Glucoseaufnahme in Skelettmuskel und Leber -> Speicherung von Energie
Insulinsynthese
Transkription des Insulingens
Prä-Proinsulin im ER
Abspaltung eines Signalpeptids
Proinsulin im ER
Konzentration in Sekretgranula
Abspaltung des C-Peptids im Golgi-Apparat
Speicherung als Hexamer zusammen mit Zink
Normoglykämische Werte
nüchtern: 70–80 mg/dl (3,9–4,4 mmol/L)
nach dem Essen: <140 mg/dl (7,8 mmol/L)
Insulinfreisetzung
Reiz: Hyperglykämie
Blutglukosespiegel ↑
Insulin-unabhängige Aufnahme von Glucose über Glukosetransporter in B- Zellen
gesteigerte ATP-Synthese in Mitochondrien
ATP-gesteuerte K+-Kanäle geschlossen
Depolarisation der Plasmamembran
Öffnung spannungsabhängiger Ca2+-Kanäle
Fusion von Insulin-haltigen Granula mit Plasmamembran
Insulinsekretion
Insulinwirkung
Interaktion mit Rezeptor an Zielzellen -> Autophosphorylierung des Rezeptors
Initiiert:
Translokation von GLUT4-Transportern in Plasmamembran
Genexpression und Differenzierung von Zellen
Gesteigerte Protein- und Triglyzeridsynthese
Verbesserte Glukoseverwertung
Erniedrigung der Blutglukosespiegel
Typ 1
Absoluter Insulinmangel
Autoimmunologische Zerstörung der B-Zellen
Behandlung: Insulinsubstitution
Manifestation in akuter Form
Stoffwechselentgleisung durch fehlendes Insulin
starke Hyperglykämie
Glukose-induzierte ,osmotische Diurese
massive Lipolyse
unvollständiger Abbau der Fettsäuren zu Ketonkörpern -> Ketoazidose
Orale Antidiabetika
Biguanide-Metformin
Sulfonylharnstoffe und Analoga (Glinide)
SGLT-2-Hemmstoffe (Gliflozine)
α-Glucosidase-Hemmstoffe: Acarbose und Miglitol
PPAR γ-Agonisten (Thiazolidindione, Glitazone), Pioglitazon
Typ 2
Relativer Insulinmangel
Entstehung und Risikofaktoren:
Genetische Prädisposition
Überernährung, Übergewicht, körperliche Inaktivität
Metabolisches Syndrom (Adipositas, Hyperglykämie, Insulinresistenz, Hypertonie, Dyslipidämie)
Relativer Insulinmangel durch Insulinsektretionsstörungen und/oder einer Insulinresistenz der Zielzellen
Schleichende Entwicklung
Insuline - Unterscheidung
Konventionelle Insulintherapie:
morgendliche und abendliche Insulininjektion
Einhalten von strikten Injektionszeiten und Diäten
wenig flexibel
Intensivierte konventionelle Insulintherapie (Basis-Bolus-Therapie):
Deckung des basalen Insulinbedarfs durch lang-wirksame Insuline
Bedarfsorientierte Insulininjektion bei Mahlzeiten
flexibler
spezielle Schulung des Patienten erforderlich
SGLT-2-Hemmstoffe
Gliflozine
Hemmung der Glukosereabsorption in der Niere
Abmilderung der Blutglukosetagesspitzen
Unabhängig von Insulinsekretion
NW: Harnwegsinfekte bzw. genitale Infektionen (v.a. vulvovaginale Candidosen, Balanitis, Balanoposthitis), da der erhöhte Glukosegehalt im Urin das Wachstum von Mikroorganismen begünstigt
Biguanide
Metformin - Diabetase®
Senkung der Glukoneogenese und Glykogenolyse in der Leber
Blockade der Atmungskette in Mitochondrien
Anreicherung von Adenosinmonophosphat und Aktivierung nachgeschalteter Stoffwechselenzyme
Glukoseaufnahme peripherer Gewebe (z.B. der Skelettmuskulatur und der Fettzellen) gesteigert
keine direkt insulinsekretionssteigernde Wirkung
Insulinwirkung im Gewebe
Skelettmuskulatur:
Aufnahme von Glukose in die Zellen ↑
Glykogensynthese↑
Glykogenabbau ↓
Glykolyse ↑
Fettgewebe:
Hemmung der Lipolyse
Aufnahme freier Fettsäuren ↑
Speicherung in Form von Triglyceriden als Depotfett
Leber:
Glukoneogenese ↓
Glykogensynthese ↑
Therapie Diabetes mellitus - Übersicht
HbA1c = Glykierung des Hämoglobins abhängig von Höhe des mittleren Blutzuckers und der Halbwertszeit des Hämoglobins (genauer: Erythrozyten) im Blutkreislauf (100 bis 120 d)
Entscheidung medikamentöse Therapie - Übersicht
Wirkungen eines Insulinmangels
Ketoazidotisches Koma
v.a. bei Typ I Diabetikern
durch Akkumulation von Ketonkörpern
Hyperosmolares Koma
seltener
Blutglucosekonzentration > 6g/L -> osmotische Diurese
Diabetes mellitus in der Zahnheilkunde
Orale Komplikationen
Orale Infektionen
Karies
Verzögerte Wundheilung
Risikofaktor für schwere PA
Gegenseite Beeinflussung von Diabetes mellitus und oralen Komplikationen
Interdisziplinäre Zusammenarbeit von Zahnärzten mit Diabetologen
Inkretin-Mimetika
Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitoren, DPP-4-Inhibitoren (Gliptine)
Hemmung GLP-1-Abbaus durch Blockade der Dipeptidyl-Peptidase-4
Exenatid
voller Agonist am GLP-1-Rezeptor, aber nicht Substrat von GLP-1-abbauenden Enzymen
Polypeptid: s.c.Applikation
Liraglutid
humanes GLP1-Peptid mit geringfügigen Modifikationen
Aggregation zu Heptameren
verminderte Affinität zu abbauenden Enzymen
gesteigerte Bindung an Serumalbumin
s.c. Applikation
PPAR γ-Agonisten
(Thiazolidindione, Glitazone), Pioglitazon
Stimulation y-Subtyps des PPAR (Peroxisomal Proliferator Activated Receptor, intrazellulärer Rezeptor)
PPARy induzieren zusammen mit Retinsäurerezeptor (RXR) durch Interaktion mit DNA die Bildung von Proteinen
Wirkung:
Transkription von GLUT4
Differenzierung der Adipozyten
Transkription Gene intrazelluläre Fettsäuresynthese und Fettsäuretransport
Inkretin-Effekt - Grundlage
oral verabreichte Glukose steigert Insulinsekretion stärker als die gleiche Glukosemenge i.v.
Sekretion von GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide ) und GLP-1 (Glucagon-like peptide-1)
Sulfonylharnstoffe und Analoga
Glinide
Insulinotrope orale Antidiabetika -> Freisetzung von Insulin↑
Bindung an einen ATP-sensitiven Kaliumkanal (Untereinheit einen Sulfonylharnstoffrezeptor 1 (SUR1))
schließen von K+ATP-Kanäle
Insulintherapie: Nebenwirkungen
Hypoglykämie
Zittern und „Weiche Knie“
schneller Puls und Herzrasen
kalte Schweißausbrüche
blasse Gesichtsfarbe
Heißhunger
innere Unruhe, Nervosität
Allergische Reaktionen
Gewichtszunahme
α-Glucosidase-Hemmstoffe
Acarbose und Miglitol
Hemmung der enzymatischen Spaltung von Oligo- und Disacchariden durch Glucosidase -> Verlangsamung der Kohlenhydratresorption
Kompetitive Hemmung des endogenen Enzyms
NW: Diarröh und Flatulenz
Insulintherapie - Möglichkeiten
Schnell vs. lang wirksame Insuline
Individuelle Therapie, angepasst an Nahrungsaufnahme
Normalinsulin/Altinsulin (=kurzwirksames Insulin)
Humanes Insulin, ohne Veränderungen
Insulin-Analoga, gentechnologisch verändert -> rasch wirksam
Insulin lispro
Insulin aspart
Insulin glulisin
Bildung von Hexameren ↓
Resorptionsgeschwindigkeit erhöht
Spritz-Ess-Abstand entfällt
Inkretin-Effekt - Mechanismus
Agonismus am GLP-1-Rezeptor der B-Zellen
cAMP-Konzentration ↑
Aktivierung PKA und EPAC2- vermittelten Signalwegs
Ca2+-induzierte Exozytose von Insulin
GLP-1 stimuliert Glukose-abhängig die Insulinfreisetzung
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