Psychopharamkologie

• Neurotransmitter aktivieren alle Rezeptortypen ihrer “Klasse”

• Pharmaka und Drogen aktivieren u.U. nur einzelne spezifische Rezeptoren der “Klasse”

• “Bindungsaffinät” = Ausmaß der Anziehungen zwischen Ligand und Rezeptor

• “Intrinsische Aktivität” = Fähigkeit eines Liganden, einen Rezeptor zu aktivieren

• Kompetetive Liganden: Drugs, die mit dem Neurotransmitter um die Bindungsstelle am Rezeptor konkurrieren

• Nicht-kompetitve Linganden: Drugs, die an einer anderen Stelle des Rezeptors binden als der Neurotransmitter

• Dosis-Wirkungskräfte können Potenz und Sicherheit von Medikamenten oder Drogen beschreiben

Bindungsaffinität = Ausmaß der Anziehung zwischen Ligand (NT/Drug) und Rezeptor

• geringe Affinität: Drug bindet selten und eher schwach am RT

  • hohe Drug-Konzentration nötig für Effekt

• hohe Affinität: Drug bindet häufig und stark am RT

  • geringe Konzentration nötig

• höhere Affinität bindet an mehr Rezeptoren (gleiche Konzentration von geringer und höherer)

Agnoistische Wirkung (ähnliche Wirkung wie Transmitter)

• Kompetetiv:

  • Exogener Ligand (Drug) aktiviert Rezeptor (agonistische Wirkung)

  • Konkurrenz, also kompetitiv

• Nicht-kompetitiv:

  • Exogener Ligand (drug) und endogener Ligand aktiviert Rezeptor (agonistische Wirkung)

  • andere Bindungsstelle, nicht kompetitiv

Antagonistische Wirkung

• Kompetetiv: Exogener Ligand (Drug) aktiviert Rezeptor nicht (antagonistische Wirkung)

• Nicht-kompetitiv: Exogener Lignad und endogener Ligand aktiviert Rezeptor nicht (antagonistische Wirkung)

• Dosis-Wirkungs-Kurve

  • Beziehung zwischen Drogendosis und ihrer Wirkung

    • beschreibt Potenz (Effektvität) und Sicherheit einer Drug

• Potenz/Wirkstärke

  • Minimale Dosis, die nötig ist, um gewissen Effekt zu erhalten

  • je höher, desto eher

• Spektrum

  • zwischen minimaler und maximaler Wirkung (Steilheit der Kurve)

• Maximaleffekt eines Wirkstoffs

• Mittlere Effektivdosis ED 50

  • Dosis, bei der Droge ihren halb maximalen Effekt hat

  • Punkt der stärksten Steigung

    • kleine Veränderung der Dosis führt zu großer Veränderung in der Wirkung

• Mittlere letale Dosis LD 50

  • Dosis, bei der 50% der Versuchstiere sterben

Nicht-monotone Dosis-Wirkungskurve

• steigende Dosis > steigende Wirkung

• höhere Dosis > sinkende Wirkung

  • alle hoch affinierten Rezeptoren besetzt

  • Bindung an “wenig affine Rezeptoren” (Secondary Binding)

  • Unterdrückung von Responses

Therapeutischer Index

• Abstand zwischen ED50 und LD50 einer Droge

• Trennung effektiver Dosis (Potenz) und tödlicher Dosis (Sicherheit)

• je höher der therapeutische Index, desto sicherer die Droge

• bei fortschreitender Einnahme einer Droge (konstante Dosis) kommt es zu immer weniger Effekten

  • erhöhter metabolischer Abbau vor Einfluss auf Gehirn / Zielgewebe (z.B. in der Leber)

  • veränderte Sensitivität der Zielgewebe durch Veränderung der Rezeptoren-Anzahl (Hoch- und Herunterregulation; funktionelle Toleranz)

    • Up-Regulation

      • wiederholte Einwirkung antagonistischer Droge

      • Up-Regulation verfügbarer RT (mehr RT)

      • wirkt Drogeneffekt entgegen

    • Down-Regulation

      • wiederholte Einwirkung agonistischer Droge

      • Down-Regulation verfügbarer RT (weniger RT)

      • wirkt Drogeneffekt entgegen

  • Kreuztoleranz: generalisierte Toleranz für alle Drogen/Medikamente derselben chemischen Klasse

1. Synthese von Neurotransmitter gehemmt

   • keine Synthese von NT

   • z.B. PCPA hemmt Serotoninaufbau

2. Axonaler Transport gehemmt

   • NT (oder Stoff-Grundlage) kommen nicht vom Soma zum Endknöpfchen

   • z.B. Colchizin bei Gicht

3. Leitung der APs blockiert

   • Blockade spannungsgesteuerter Natriumkanäle > kein Na-Einfluss > keine Depolarisation

   • z.B. TTX (Gift Kugelfischen, Kraken, Seestern)

4. Speicherung von NT in Vesikeln verschlechtert

   • Aufname gestört, Entweichung (Vesikel löchrig) und Abbau in Präsynapse

   • z.B. Reserpin, früher Psychopharmaka und Blutdrucksenker

5. Freisetzung der NT gehemmt / verstärkt

   • blockierte Calcium-Kanäle, blockierte Exozytose

     • z.B. durch Verapamil (Blutdrucksenker)

   • Überfreisetzung von Katecholamine, verstärke Informationsweitergabe

     • z.B. Amphetamine

   • Aufbau neuer Calciumkanäle, enorme Depolarisation, verstärkte Informationsweitergabe

     • z.B. Gift der Schwarzen Witwe

6. Veränderte Freisetzung der NT durch RT in Präsynapse

   • Blockade der Auto-RT (Antagonist) > anhaltende Ausschüttung

   • Stimulierung der Auto-RT > verminderte Ausschüttung

   • z.B. Koffein (Antagonist am Auto-RT)

7. NT-Wiederaufnahme in Präsynapse gestört

   • längere Wirkung im synaptischen Spalt

   • z.B. Kokain, Amphetamine, Antidepressiva (SSRI)

8. NT-Abbau gestört

   • Hemmung Enzyme im synaptischen Spalt, daher längere Wirkung

   • z.B. MAO-Hemmer

1. NT-Abbau gestört

   • Hemmung Enzym AChE (Abbau ACh)

   • längere Wirkung ACh

   • z.B. Physostigmin

2. Veränderung der Anzahl von RT

   • mehr RT auf Postsynapse > mehr Ioneneinstrom

   • z.B. Alkohol erhöht Anzahl der GABA-RT

3. Blockade der RT

   • Curare blockiert den ACh-RT > kein Na-Einstrom

   • Antipsychotika blockieren DA-RT

4. Aktivierung der RT

   • Nikotin aktiviert ACh-RT

5. Modulation von 2nd messenger

   • Lithium hemmt 2nd messenger cAMP > gehemmte Infoweitergabe

bei Psychosen

• Medikamente zur Behandlung von Psychosen mit sedierender Wirkung

• z.B. Schizophrenie-Behandlung

• Haloperidol - typische Neuroleptika: selektive Dopamin D2 Rezeptor-Antagonisten (antipsychotisch bis schlafherbeiführend, beruhigend)

• Clozapin - atypische Neuroleptika: weniger unerwünschte Nebenwirkungen (weniger antipsychotische Wirkung, antagonistisch auf 5HT-RT)

• Depression als häufigste Form affektiver Störungen, Medikament gegen Depression

• Verstärkung der Monoamine

  • längere Verweildauer im synaptischen Spalt

  • stimmungsaufhellend

• Medikamente erster Generation: MAOIs (Monoaminooxidase-Hemmer) und Trizyklische-Antidepressiva

  • längere Wirkung (NA, 5-HT) durch Hemmung von Wiederaufnahme

• Medikamente zweiter Generation: Selektive (“nur” Serotonin) 5-HT Wiederaufnahmehemmer (SSRIs, Fluoxetine, Citalopram, Sertralin)

• Ketamine als neuer Wirkstoff

  • wirken ähnlich wie Placebo-Effekt

  • beeinflussen Maltonin (Schlaf-Wach-Rhythmus)

Tranquilizer - unterdrücken ZNS-Aktivität

• angstlösend, angsthemmend

• in hoher Dosis: muskelrelaxierend, krampflösend, sedativ, hypnotisch

• Einsatz bei Angststörungen, Phobien, Panikstörungen

  • 10% Bevölkerung, Prävalenz (Verbreitung),

  • Inzidenz = Neuerkrankungen

• Benzodiazepine, früheres Mittel (Diazepam, Valium)

  • Bindung an GABAa-Rezeptor (Agonist), verstärkte inhibitorische Effekte

    • längere Öffnung (Hyperpolarisierung der Postsynapse)

  • zentralnervös dämpfende Wirkung

  • kann zu retrograde Amnesien führen

• Buspiron,

• Stoffe aus Saft des Schlafmohns

  • Morphium und Kodein

• Opiode = alle morphinartige wirkende Substanzen

• Rezeptoren v.a. im limbischen System und Hpothalamus, Locus coeruleus mid zentrales Höhlengrau

• exogene Opiode

  • Opiate

  • halbsynthethisch hergestellt (Heroin aus Morphium)

  • vollsynthetisch hergestellt (Fentanyl, Methadon)

• endogene Opiode

  • Enkelphaline, Endorphine, Dynorphine, Nozizeptine

  • schmerzlindernde Wirkung (zentrales Höhlengrau), euphorischeren (DA-Ausschüttung),

• Wirkung durch THC

• zwei Rezeptoren (substantia nigra, hippocampus, cerebraler Kortex, Kleinhirn)

  • CB1 im ZNS

  • CB2 im Immunsystem

• exogene Cannabinoide

  • Haschisch

  • Marihuana

• endogene Cannabionoide

  • Anandamide, 2-AG

• Schmerzreduktion, Blutdrucksenkung, Augeninnendrucksenkung, Übelkeitverringerung, Hunger stimulierend

• Wirkung als retrograde Botenstoff

retrograde Neurotransmitter

• Ausschütting von NT von Postsynapse zur Präsynapse

• Öffnung spannungsgesteuerter Calciumkanäle in Postsynapse bei Depolarisation durch AP

• Ca führt zu Spaltung von Enzymen > Zusammenbau Cannabinoid

• bindend an CB1-Rezeptor der Präsynpase (metabotrop)

• Lösung von G-Protein in Präsynapse und Blockierung präsynaptischer Calciumkanäle (Austrom in extrazellulären Raum)

• Freisetzung von GABA und Glutamat gestört

• Aufputschmittel (Stimulanzien)

  • antriebs- und leistungssteigernd, stimmungshebend, aktivierend

  • Blockade normaler inhibitorischer Effekte, Steigern exizitatorische Effekte höheres postsynaptisches Potential)

• “Crack”, geschnupfte oder gerauchte Einnahme

• sehr geringe LD50: 1g

• Art der Aufnahme bestimmt Wirkung (ZNS - stimulierend, Peripherie - hemmend)

• vermehrte Ausschüttung von NA und DA und gehemmte Wiederaufnahme in Präsynapse (erhöhte Transmitterkonzentration)

• neurotoxische Wirkung und (bei Überdosierung) Veränderungen im cerebralen Blutfluss

• starke Entzugssymptomatik

• in utero: irreversible Langzeitschäden

• ähnlich den Katecholaminen

• Wirkung ähnlich wie Kokain

  • Erhöhung DA und NA im synaptischen Spalt (Sekretion auch ohne AP)

  • potenzieren AP-induzierte Transmitterfreisetzung

  • blockierte Wiederaufnahme von Katecholaminen

  • Konkurrieren mit Monoaminen um MAO

• höhere Aktivierung: Wachheit, Konzentratiosnfähigkeit, Euphorie, verminderter Appetit

• Langzeitfolgen: schnelle Toleranzentwicklung, Schlaflosigkeit, Gewichtsverlust, Abbau kognitiver Leistungsfähigkeit, ZNS-Schäden, schizophrene Sympotmatik

• Veränderung der Wahrnehmung

• LSD, Mescaline, Psilocybin

• Wirkung über serotonerge Rezeptoren (5-HT2) und ACh-System

  • PCP, antagonisiert NMDA-Rezeptor

    • Stimulation DA-Freisetzung

    • Hippocampus und Cyrus Cinguli schrumpfen, Gedächtnisverlust

  • MDMA, agonistische Wirkung am 5-HT2-Rezeptor

    • Reduktion von 5-HT Metaboliten und 5-HT Transportern