Kapitel 5 - Synaptische Übertragung

= der Vorgang der Informationsübertragung an der Synapse von einem Neuron auf das nächste

• Info nur in eine Richtung:

  • vom ersten Neuron (präsynaptisch) zu Zielzelle (postsynaptisch)

= spezialisierte Verbindung, in der ein Abschnitt eines Neurons mit einem anderen Neuron/Zelltyp kommuniziert

= Kontaktstelle für Informationsübertragung von einem Neuron auf ein anderes

Hypothese: chemische NT übertragen Infos von einem zum anderen Neuron

• Herz durchzogen von 2 Fasertypen:

  • Typ 1 beschleunigt Herzschlag

  • Typ 2 verlangsamt ihn (Vagusnerv)

• isolierte Herz eines Frosches (Innervation durch Vagusnerv blieb erhalten)

  • (Innervation = Reizweiterleitung von Nerven zu Organgen/Geweben)

• stimulierte Nerv elektrisch —> Herzschlag verlangsamt

• Lösung, mit der er Herz durchspült, verwendete er für zweites Froschherz —> auch hier verlangsamte sich Herzschlag

• konnte so zeigen, dass synaptische Übertragung zwischen Herz und Nerv chemisch erfolgt

1. Elektrische Synapsen

2. Chemische Synapsen

   • ZNS-Synapsen

   • neuromuskuläre Endplatte

Elektrischer Strom fließt von einem Neuron zum anderen

• ermöglichen also direkte Übertragung des Ionenstroms

• einfache Struktur und Funktion

• kommen an spezialisierten Stellen vor: Gap Junctions

• kommen oft im frühen Embryonalstadium vor

• kommen zwischen Zellen in fast allen Körperteilen vor

• es gibt Hinweise, dass sie benachbarten Zellen ermöglichen, Wachstum und Reife zu koordinieren

• verbinden viele nichtneuronale Zellen (Epithel-, glatte Muskel-, Herzmuskel-, Leber-, Drüsen-, Gliazellen)

• hier sind Membrane der zwei Zellen nur ca. 3nm voneinander entfernt

• Lücke zwischen Zellen von Connexinen durchspannt

= spezielle Proteine, die Lücke zwischen 2 Zellen durchspannen

• 20 Subtypen von Connexinen (ca. 10 im Gehirn)

• 6 Connexin-Untereinheiten bilden gemeinsam Kanal (= Connexon)

• 2 Connexone bilden gap-junction-Kanal

• viele gap-junction-Kanäle bilden gap junction

• Kanal lässt Ionen direkt vom Cytoplasma einer Zelle in das einer anderen passieren

• elektrische Synapsen = bidirektional: lassen also Ionen in beide Richtungen passieren (≠ chemischen Synapsen!)

• Pore bei den meisten Gap Junctions ist groß (1-2 nm Durchmesser)

Weil hier Strom druchfließt und die Zellen durch gap junctions verbunden sind

• schnelle Übertragung der AP´s

• wenn Synapse groß, dann meist auch fehlerfreie Übertragung

• ein AP am präsynaptischen Neuron löst fast unmittelbar ein AP am postsynaptischen Neuron aus

• wenn Neuronen miteinander elektrisch gekoppelt, verursacht ein AP im präsynaptischen Neuron geringen Ionenfluss durch gap-junctions-Kanal zum 2. Neuron

• Strom erzeugt postsynaptisches Potenzial (PSP) im 2. Neuron (oder auch umgekehrt, da bidirektional)

• PSP im menschlichen Gehirn von einer einzigen elektrischen Synapse erzeugt

• PSP oft zu klein (1mV) zum Auslösen von AP in postsynaptischer Zelle

• 1 Neuron bildet normal mit vielen anderen Neuronen elektrische Synapsen

• d.h. mehrere PSPs treffen gleichzeitig ein —> erregen Neuron dann stark

• variiert zwischen Hirnregionen

• oft dort, wo hohe Synchronisation in Aktivität benachbarter Neuronen erforderlich

• z.B. zeitliche Feinabstimmung bei motorischer Kontrolle

• Long & Connors: Löschung von „Connexin 36“ (gap-junction-Protein) stört nicht die Fähigkeit Oszillationen und AP zu erzeugen, sondern zerstört Synchronität der Signale

• die meisten Synapsen im menschlichen Gehirn

• chemische NT übertragen die Informationen von einem Neuron zum anderen

• trennt prä- von postsynaptischer Membran

  • präsynaptisches Element: Axonterminale

  • postsynaptisches Element: Dendrit oder Soma

• 20-50nm breit

• gefüllt mit Matrix aus faserförmigen, extrazellulären Proteinen

• Matrix verbindet u.a. prä- mit postsynaptischer Membran

  
  

= viele kleine Bläschen (von Membran umgeben) in Axonterminale

• Durchmesser: 50nm

• haben eigene Membran

• speichern einen NT (chemischer Botenstoff), um mit postsynaptischem Neuron zu kommunizieren

= größere Vesikel

• Durchmesser: 100nm

• auch in vielen Axonterminalen enthalten

• enthalten lösliche Proteine (erscheinen im Elektronenmikroskop dunkel) —> deshalb auch dense core Vesikel genannt

= dichte Ansammlungen von Proteinen nahe und in Membranen auf beiden Seiten des synaptischen Spalts

2 Membranabschnitte:

1) Aktive Zone

2) Postsynaptische Verdichtung

= Proteine, die sich an präsynaptischen Seite ansammeln

• ragen wie Pyramiden entlang der intrazellulären Membranseite ins Cytoplasma der Terminale

• hier werden NT freigesetzt

• im angrenzenden Cytoplasma sammeln sich Vesikel

• größere Synapsen besitzen mehr aktive Zonen als andere

= Proteine, die sich in und direkt unter postsynaptischer Membran ansammeln

• enthalten NT-Rezeptoren

• Rezeptoren wandeln interzelluläres Signal (NT) in intrazelluläres Signal (chemische Veränderung oder Änderung des Vm) um

danach unterscheidbar, mit welchem Teil des postsynaptischen Neurons sie in Kontakt tritt

• Größen und Formen variieren

1. axodendritisch

2. axosomatisch

3. axoaxonisch

4. dendrodendritisch

5. en-passant

6. axospine

Postsynaptische Membran ist Teil des Dendriten (häufig)

• Axon —> Dendrit

axodendritische Synapse

Synapse liegt auf Zellkörper auf

• Axon —> Soma

axosomatische Synapse

Axon hat Kontakt mit anderem mit Axon (selten)

• Axon —> Axon

axoaxonische Synapse

Dendriten bilden untereinander Synapsen (nur in bestimmten Neuronen)

• Dendrit —> Dendrit

Präsynaptischen Elemente befinden sich nicht nur an Terminalen, sondern können auch wie Perlen auf Schnur aufgereiht sein

= kleine Pilzförmige Ausstülpungen der Membran, auf der sich meistens erregende Synapsen befinden

Präsynaptische Axonterminale —> postsynaptischer dendritischer Dornfortsatz

1. Gray-Typ-I-Synapsen

2. Gray-Typ-II-Synapsen

—> Unterscheidung aufgrund prä- und postsynaptischen Membrandifferenzierungen

= asymmentrische Synapsen

• Membrandifferenzierung an postsynaptische Seite dicker

• sind exzitatorisch (= erregend)

= symmetrische Synapsen

• Membrandifferenzierung auf beiden Seiten gleich dick

• sind inhibitorisch (= hemmend)

= chemische Synapsen zwischen Axonen von Motoneuronen des Rückenmarks und Skelettmuskulatur

= Kontaktstelle zwischen motorischem Axon und Muskelzelle

• Struktur ähnlich wie chemische Synapsen im ZNS

• schnell und zuverlässig

• ein AP im motorischen Axon führt immer zu AP in Muskelzelle, das Axon innerviert

• Zuverlässigkeit liegt teils an Struktur:

  • einer der größten Synapsen

  • in präsynaptischer Terminale viele aktive Zonen

  • in postsynaptische Membran subneuronalen Faltenapparat

= Reihe von Falten in postsynaptischer Membran

• präsynaptischen aktiven Zonen sind genau auf diese endplattspezifischen Falten ausgerichtet

• Falten sind dicht mit Rezeptoren für NT besetzt

• diese Struktur stellt sicher, dass viele Transmittermoleküle bei ihrer Freisetzung auf die Membran treffen

• besser zugänglich als ZNS-Synapsen ==> leichter zu erforschen

• Krankheiten, Medikamente und Gifte, die chemische Synapsen beeinflussen, haben direkte Auswirkung auf Lebensfunktion des Körpers

1. NT müssen synthetisiert und in Vesikel verpackt werden

2. Vesikel müssen auf präsynaptisches AP reagieren, indem sie ihren Inhalt im synaptischen Spalt abgeben

3. in postsynaptischer Membran muss elektrische oder chemische Reaktion auf NT gebildet werden

4. NT müssen aus synaptischem Spalt wieder entfernt werden

5. muss alles schnell gehen, damit Vorgänge für Wahrnehmung, Empfindung und Koordination von Bewegungen geeignet sind

Gehören meist zu einer von 3 Klassen:

a) Aminosäuren

b) Amine

c) Peptide

= kleine organische Moleküle

• müssen mind. 1 Stickstoffatom enthalten

• in synaptischen Vesikeln gespeichert und daraus freigesetzt

= große Moleküle

• in sekretorischen Vesikeln gespeichert und daraus freigesetzt

• 2-100ms

• meist durch Glutamat (Glu), Gamma-Aminobuttersäure (GABA) und Glycin (Gly) vermittelt

• an neuromuskulären Endplatten durch Acetylcholin (ACh)

• einige 100ms bis Minuten

• durch Transmitter aus allen 3 Klassen vermittelt

• im ZNS und PNS

• Peptid-NT gebildet durch Verknüpfung von Aminosäuren an Ribosomen

• am rauen ER wird Vorläuferpeptid synthetisiert

• Vorläuferpeptid im Golgi-Apparat gespalten, sodass aktiver NT freigesetzt

• Sekretorische Vesikel, die Peptid-NT enthalten, schnüren sich vom Golgi-Apparat ab

• Sekretorischen Vesikel werden durch axoplasmatischen Transport das Axon entlang bis zur Terminale transportiert

• dort Peptid gespeichert

• spezifische Enzyme synthetisieren NT aus metabolischen Vorstufen

• Enzyme in Axonterminale transportiert (dort synthetisieren sie NT)

• Enzyme wandeln im Cytosol Vorläufermoleküle in NT-Moleküle um

• nach Synthese NT in synaptischen Vesikeln aufgenommen

• Transporter (= Proteine in Vesikelmembran) beladen die synaptischen Vesikel mit NT in Terminale, wo Vesikel auch gelagert werden (erhöhen Konzentration dieser NT im Inneren der Vesikel)

Freisetzung durch ankommendes AP in Terminale ausgelöst

• Depolarisation der Terminalmembran

• spannnungsunabhängige Calciumkanäle öffnen sich

• dadurch starke elektrochem.ische Triebkraft für Ca2+ Ionen

• Ca2+ fließt ins Cytoplasma der Axonterminale

• Zunahme von Ca2+ bewirkt die Freisetzung der Transmitter aus den Vesikeln

durch Exocytose …

1) bei synaptischen Vesikeln

oder

2) bei sekretorischen Vesikeln

= Vorgang, bei dem Vesikel ihren Inhalt freigeben

• Membran des synaptischen Vesikels fusioniert mit präsynaptischer Membran der aktiven Zone als Reaktion auf Einstrom von Ca2+

• dadurch Inhalt in Vesikel in synaptischen Spalt ausgeschüttet

• Dauer der Ausschüttung von Aminosäuren- und Amine-NT: 0.2ms

  —> sehr schnell, da Ca2+ genau da in die aktive Zone gelangen, wo die synaptischen Vesikel bereitgehalten werden, um ihren Inhalt freizusetzen

= Vorgang, bei dem Vesikelmembran wiederhergestellt wird und die Vesikel sich wieder mit NT füllen

• Freisetzung von Peptid-NT ebenfalls abhängig von Ca2+

• geschieht allerdings nicht in aktiven Zonen

• Exocytose räumlich weiter vom Ca2+ Einstrom entfernt —> daher Peptid-NT nicht bei jedem AP im Terminal freigesetzt

• erfordert also hohe Frequenz an AP

• Ca2+ muss hohe Konzentration im gesamten Terminal erreichen —> dann NT freigesetzt

• Ausschüttung von Peptid-NT dauert länger: 50ms

• wenn NT in synaptischen Spalt kommen, dann binden sie an spezifische Rezeptorproteine

• Rezeptorproteine eingebettet in der postsynaptischen Verdichtung → beeinflussen so das postsynaptische Neuron

• bei der Bindung (Schlüssel-Schloss Analogie) ändert sich die Konfirmation und so die Funktion des Proteins

1) Transmitterabhängige Ionenkanäle (= ionotrope Rezeptoren)

2) G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (= metabotrope Rezeptoren)

(auch: “transmitterabhängige oder ligandengesteuerte Ionenkanäle”)

= membrandurchspannende Proteine bestehend aus 4 oder 5 Untereinheiten, die Pore bilden

• = schnelle synaptische Übertragung vermittelt durch Aminosäure- und Amin-NT

• haben nicht dieselbe Ionenselektivität wie spannungsabhängige Kanäle

• kein NT vorhanden —> Pore geschlossen

• NT bindet an extrazelluläre Stelle des Kanals —> Konformationsänderung (Untereinheiten verdrehen sich) —> Pore öffnet sich

  
  

= erregend

• wenn offene Kanäle für Na+ permeabel —> Depolarisation der posytsynaptischen Zelle

• bringt Vm bis zu oder über Schwelle, um AP zu erzeugen (daher exzitatorisch)

= vorübergehende Depolarisation der Postsynapse durch präsynaptische Freisetzung von NT

• Impuls kommt an präsynaptischer Terminale an

• NT werden freigesetzt

• die Moleküle binden an ionotrope Rezeptoren in postsynaptischer Membran

• Na+ fließt durch offenen Kanal in postsynatische Zelle —> dadurch Membran depolarisiert

• ergebende Veränderung von Vm = EPSP

  
  

  —> verursacht durch synaptische Aktivierung von ACh und glutamatabhängigen Ionenkanälen

= hemmend

• wenn transmitterabhängige Kanäle für Cl- permeabel

• Vm der postsynaptischen Zelle vorübergehend hyperpolarisiert, weil ECl negativ

• Vm entfernt sich also vom Schwellenwert —> kein AP (deshalb inhibitorisch)

= vorübergehende Hyperpolarisation des postsynaptischen Membranpotenzials durch die präsynaptische Freisetzung von NT

• verursacht durch synaptische Aktivierung von Glycin- oder GABA-abhängigen Ionenkanälen

(auch: “G-Protein-gekoppelte Rezeptoren”)

• können weitreichende metabolische Auswirkungen haben (daher: metabotrop)

• Alle NT können auch langsamere, länger andauernde und vielfältigere postsynaptische Aktivitäten auslösen, wenn sie auf metabotrope Rezeptoren einwirken

  
  

  1. NT bindet an Rezeptorprotein in postsynaptischer Membran

  2. Rezeptorprotein aktiviert kleine G-Proteine (bewegen sich intrazellulär frei)

  3. G-Proteine aktivieren Effektorproteine

• Können G-Protein abhängige Ioennkanäle in der Membran sein

• Können auch Enzyme sein, die Second Messenger-Moleküle synthetisieren

= Moleküle, die ins Cytosol diffundieren

• aktivieren dort weitere Enzyme, die Funktion von Ionenkanälen regulieren und zellulären Metabolismus verändern

Derselbe NT kann verschiedene postsynaptische Aktivitäten auslösen, abhängig davon an welche Rezeptoren er bindet!

z.B. Wirkung von ACh auf Herz und Skelettmuskulatur:

• Rhytmische Kontaktion des Herzens wird durch ACh verlangsamt

• im Gegensatz dazu induziert ACh im Skelettmuskel eine Kontraktion, indem es eine schnelle Depolarisation der Muskeln hervorruft

• unterschiedlichen Aktivitäten aufgrund der unterschiedlichen Rezeptoren erklärbar

= präsynaptische Rezeptoren —> für den NT empfindlich, der von präsynaptischer Terminale freigesetzt wird

= meist G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die Bildung von Second Messenger-Molekülen stimulieren

• Aktivierung dieser Rezeptoren hemmt oft NT-Freisetzung und NT-Synthese

• ermöglicht der präsynaptischen Terminale sich selbst zu regulieren

• funktionieren wie eine Art Schutzmechanismus —> verringern NT-Ausschüttung, wenn NT-Konzentration im synaptischen Spalt zu hoch

Nach Interaktion der freigesetzten NT mit postsynaptischen Rezeptoren müssen NT synaptischen Spalt verlassen, sonst keine weitere synaptische Übertragung möglich

= eine Art des Abbaus von NT

• bei meisten Aminosäure- und Amine-NT —> Diffusion durch Wiederaufnahme in die präsynaptische Terminale

• Wiederaufnahme erfolgt durch Aktivität spezifischer Transporterproteine für NT (lokalisiert in präsynaptischer Membran)

  • —> Transporter auch in Membranen der Gliazellen, die die Synapsen umgeben und die beim Entfernen der NT aus dem Spalt mitwirken

• wenn NT wieder im Cytosol der Terminale: entweder wieder in Vesikel gepackt oder enzymatisch abgebaut und ihre Abbauprodukte recycelt

= andere Art des Abbaus von NT

• wenn NT nicht durch Diffusion wieder in Vesikel aufgenommen

z.B. Entfernung von ACh bei neuromuskulärer Endplatte

• Enzym AChE (Acetylcholinesterase) bei Muskelzellen im Spalt

• spaltet ACh-Moleküle

• sodass es ACh-Rezeptoren nicht mehr aktivieren kann 

wichtig!

• bei ununterbrochener Einwirkung von z.B. hoher ACh-Konzentration kann es zu Desensitisierung kommen

• —> Transmitterabhängige Kanäle schließen sich trotz Vorhandensein von ACh

• wenn AChE gehemmt —> neuromuskuläre Signalübertragung bricht zusammen (z.B. Nervengase)

= Untersuchung der Wirkung von Drogen und Medikamente auf NS

• alle Schritte der synaptischen Übertragung sich chemisch & somit durch spezifische Medikamente und Toxine beeinflussbar

Hemmen normale Funktion spezifischer Proteine, die bei der synaptischen Übertragung eine Rolle spielen

z.B. Hemmung von AChE durch Nervengase

= Inhibitoren der Rezeptoren von NT

• binden an Rezeptoren

• blockieren normale Aktivität der NT

z.B. Curare (Pfeilgift) zum Lähmen von Jagdbeute

• bindet an ACh-Rezeptoren der Skelettmuskulatur

• blockiert Aktivität von ACh

• verhindert dadurch Muskelkontraktion

= Wirkstoffe, die an Rezeptoren binden, aber sie nicht hemmen

• bilden Aktivität von natürlich vorkommenden NT nach

z.B. Nikotin

• bindet an ACh-Rezeptoren der Skelettmuskulatur & aktiviert sie

• daher nennt man ACh-abhängige Ionenkanäle in Muskeln auch nikotinische ACh-Rezeptoren

• gibt diese auch im ZNS (wichtig bei Suchtwirkung von Tabak)

—> führt zu Fehlfunktion des NS

Defekt der neuronalen Signalübertragung ist wsl grundlegende Ursache für viele neurologische und psychische Störungen

• meisten Neurone im ZNS empfangen tausende synaptische Signale

• Signale aktivieren verschiedene Kombinationen von

  transmitterabhängigen Ionenkanälen mit G-Proteinen gekoppelten Rezeptoren

• postsynaptisches Neuron integriert diese ionischen und chemischen Signale und erzeugt ein AP als Ausgangssignal

• Transformation von vielen Eingangssignalen in ein einziges axonales Ausgangssignal (AP) erfordert eine neuronale Umrechnung

= Prozess, durch den zahlreiche synaptische Potenziale in einem postsynaptischen Neuron kombiniert werden

einfachste postsynaptische Reaktion:

• Öffnung eines einzigen ligandengesteuerten Kanals

• Einstrom durch diese Kanäle

• depolarisiert die postsynaptische Membran

• löst EPSP aus

= Inhalt eines einzigen Vesikels

• Gesamtmenge von ausgeschütteten NT = ganzzahliges Vielfaches

• Amplitude des postsynaptischen EPSPs = Vielfaches der Reaktion auf 1 Vesikel (= Quantum, d.h. Vielfache einer nicht mehr teilbaren Einheit)

= geringe postsynaptische Reaktion auf eine spontane Exocytose eines Vesikels ohne präsynaptisches AP (kommt bei vielen Synapsen vor)

• elektrophysiologisch messbar

• jedes Mini durch NT-Moleküle ausgelöst (in Vesikel enthalten)

• Amplitude des postsynaptischen EPSPs = ganzzahliges Vielfaches der Miniamplitude

= Verfahren für Vergleich der Amplituden von Minis und größeren postsynaptischen Potenzialen

• eignet sich zur Messung, wie viele Vesikel bei einer normalen synaptischen Übertragung NT freisetzen

• eine solche Analyse der Signalübertragung an neuronaler Endplatte zeigt: 1 einziges AP in präsynaptischer Terminale löst Exocytose von ca. 200 Vesikel aus

• führt zu EPSP von mind. 40mV

  
  

bei ZNS-Synapsen kommt es oft zu komplettem Versagen der NT-Freisetzung (daher: stochastisch)

= einfachste Form der synaptischen Integration im ZNS

• viele EPSP's werden aufsummiert, um eine deutliche postsynaptische Depolarisation hervorzurufen —> Integration von EPSP's

= Addition von EPSP's, die gleichzeitig von verschiedenen Synapsen an einem Dendriten ausgelöst werden

• wenn 2 oder mehr präsynaptische Eingangssignale gleichzeitig aktiv —> addieren sich einzelne EPSP´s

= Addition von EPSP's die von der selben Synapse erzeugt werden, wenn sie in schneller Folge eintreffen (nacheinander innerhalb von 1-15 ms)

• wenn dieselbe präsynaptische Faser schnell nacheinander AP abfeuert —> addieren sich einzelne EPSP´s

1. Eigenschaften der Dendritenmembran

2. Entfernung der Synapse von Initiationszone von AP

3. Anzahl koaktiven exzitatorischen Synapsen

1) im Inneren des Dendriten

2) durch Dendritenmembran

—> EPSP-Amplitude kleiner, wenn Strom Dendriten entlang wandert & sich so von Synapse entfernt (weil Ionenstrom durch Membrankanäle leckt)

—> Weiter weg vom Einstrom kann die EPSP- Amplitude dann wegen der Stromverluste 0 werden

= Maß, wie weit sich Depolarisation entlang eines Dendriten oder Axons ausbreiten kann

• bei Ausbreitung längs des Dendriten geht viel Strom über Membran verloren

• Depolarisation nimmt exponentiell mit zunehmender Entfernung ab

• je größer λ, desto wahrscheinlicher, dass EPSPs Membran am Axonhügel depolarisieren

• stark variabel

• abhängig von Längswiderstand & Membranwiderstand

= Widerstand gegen den Strom, der Dendriten entlang fließt

• abhängig von: Dendritendurchmesser und elektrische Eigenschaften des Cytoplasmas (ist deshalb an reifen Neuronen relativ relakonstant)

  
  

= Widerstand gegen den Strom, der durch Membran fließt

• abhängig von: Anzahl der geöffneten Ionenkanäle (ändern sich immer je nachdem welche anderen Synapsen aktiv sind)

den Weg mit geringstem Widerstand

• λ nimmt zu, wenn Rm zunimmt (da mehr depolarisierender Strom im Inneren des Dendriten)

• λ nimmt ab, wenn Ri zunimmt (da mehr Strom durch Membran)

—> synaptischer Strom fließt die breiteren Dendriten (mit geringem Ri) und mit wenigen offenen Membrankanälen (hoher Rm) länger entlang

• gibt im Hirn einige elektrisch passive (ohne spannungsabhängige Kanäle) Dendriten (meisten allerdings erregbar)

• viele neuronale Dendriten haben Na+, K+, Ca2+ Kanäle

• aber selten genug Kanäle, um AP auszulösen

• spannungsabhängige Kanäle in Dendriten sind allerdings wichtige Verstärker schwacher postsynaptischer Potenziale

• dendritische Na+ Kanäle können auch elektrische Signale in andere Richtung (von Soma entlang Dendriten) transportieren

• dadurch bekommen dendritische Synapsen Info, dass im Soma AP ausgelöst wurde