Präanalytik
• Blutabnahme: Körperlage, Entnahmetechnik (Stauung Vene), Verunreinigung, Zusatz Antikoagulanzien
• Transport: Transportart, Dauer, Temperatur
• Aufbereitung Patientenprobe: Zentrifugation, Portionierung
Einflussfaktoren: Prä-op, Geschlecht, Erkrankungen, Einnahme Arzneimittel, Drogenabusus
EDTA Wirkung+ Tests
Wirkung
· Tests
EDTA-Plasma:
· enthalt Antikoagulanz (= Gerinnungshemmer) Ethylen-Diamin-Tetra-Acetat.
· bindet Calcium-Ionen und inaktiviert so die Gerinnungsfaktoren V und VIII.
· Große Blutbilder
· Renin, ACTH, PTH
· Direkter Erregernachweis
· Bestimmung intrazellulärer Stoffe (Vit B1, B2, B6 etc)
· Thrombozytenbestimmung
Citratblut Wirkung+ Tests
Citrat-Blut:
· Citrat-Röhrchen: Antikoagulanz Natrium-Citrat.
· Citrat bindet die Calcium- Ionen reversibel
· Gerinnungstests wie Quick und PTT
Natrium Fluorid Plasma
Natrium-Fluorid-Plasma:
· Antikoagulanz Natrium-Fluorid à wirkt Glykolysehemmend
· Glukose-/Lactatkonzentration- Bestimmung
Serum Wirkung + Test
Serum:
· enthalten Kaolin und Trenngel
· Nach Abnahme muss das Blut für ca. 30-60 Minuten gerinnen
· anschließend 10 Minuten Zentrifugation
· Troponin
· Gerinnung
Lithium Heparin
· hemmt die Aktivierung von Prothrombin zu Thrombin und somit die
Spaltung von Fibrinogen zu Fibrin àThrombozytenstabilisierung
· dadurch: erhöhte Ausbeute als im Serum
· erlaubt schnelle Analytik für Bestimmungen bei denen eine leichte Hämolyse schon störend wirkt.
· kann in KC verwendet werden, nicht aber bei Tumormarkerbestimmungen und Elektrophoresen
Kapillarblut
· Blut ohne Zugabe von Antikoagulanz aus • Ohrläppchen oder Fingerbeere
· Blutgasanalyse
Pseudothrombopenie
In vivo
In vitro
• häufig bei vorbestehendem Autoantikörper gegen Thrombozyten-Membranprotein GPIIb/IIIa —>EDTA demaskiert das Protein -_>Auto-AK binden und führen zur Bildung von Plättchenklumpen
→KEIN Krankheitswert
Messung durch eine Thrombozytenagglutination in vitro falsch niedrig ist. Sie ist ohne Krankheitswert und es finden sich weder Thrombozytenfunktionsstörungen noch verstärkte Blutungsneigung.
→Nachbestimmung der Proben in Heparin/Citrat
Abnahme der Blutröhrchen in plausibler Reihenfolge nennen und erläutern
Serum(Braun), Citrat ( grün), EDTA ( rot )
Serum: ohne Gerinnungsfaktoren, Citrat: reversible Ca Ionen Bindung, EDTA: irreversible Ca-Ionen Bindung
Hämostase
Adhäsion, Aggregation, Koagulation, Inhibition
· Gefäßreaktion (Vasokonstriktion) à Blutgefäße
· Blutstillung (Thrombozytenadhäsion und aggregation)àThrombozyten
· Blutgerinnung (Koagulation) àGerinnungsfaktoren
· (Stoppen/Hemmen der Blutgerinnung [Inhibition]) àInhibitoren
ànicht strikt nacheinander àgreifen ineinander über
Gefäßwand der Blutgefäße
Den Aufbau+ Funktionen der einzelnen Schichten in Bezug zur Hämostase erläutern können
1. Tunica intima
Endothelzellschicht
· Barriere zwischen Blut und Organen mit glatter Oberfläche
· Bildet von Willebrandfaktor sowie Gerinnungsaktivator bzw. Inhibitor
2. Tunica media
· Muskelschicht der Gefäße, aus ringförmig angeordneten glatten Muskelzellen àFunktion: Vasokonstriktion
3. Tunica adventitia
· Aus mit Kollagenfasern durchsetzten BG àFunktion: Einbau des Gefäßes in Umgebung
· Einbettung der Nerven-und Gefäßversorgung des Gefäßes
Thrombos
Eigenschaften
• Verschluss der Wunde durch Adhäsion an Gefäßdefekt und Aggregation, klein, kernlos
• Faltung in Oberfläche →Oberflächenvergrößerung, Granula
• Enthalten für Blutstillung/Blutgerinnung wichtige Substanzen, die sie freisetzen können
Serotonin + Thromboxan A2 (vasokonstriktorische Wirkung) , ADP+ Thromboxan A2 (aggregationsfördernde Wirkung) oder Plättchenfaktor 3 (Phospolipide)+ Ca-Ionen (gerinnungsfördernde Wirkung)
Thrombozytopenie und Thrombozytopathie erklären und Untersuchungsmethoden nennen und beschreiben können
Thrombozytopenie
Thrombozytopathie
· Thrombozytenmangel
Ursachen: verminderte Produktion (Virus, direkte Thrombozyteninfektion, Bestrahlung, angeborene KM-Aplasie/Hypoplasie, Alkoholtoxizität, Vit b12/ Folsäurenmangel)
Erhöhte Destruktion ( idiopathische Immunthrombozytopenische Thrombopenie, Alloimmunthrombopenie, Mikroangiopathische Erythrozytenfragmentationssyndrome)
Erworben
· Medikamente, Uramie (Niereninsuffizienz), Dysproteinämie ( hohe Mengen an zirkulierenden Ig können durch Beschichtung der THrombos Adhäsion+ Aggregation hemmen)
Angeboren
Mangel Thrombozytenglycoprotein Ib àAdhäsionsstörung
· Gycoproetinkomplexmangel IIa/IIIb àAggregaations- und Adhäsionsminderung, diverse Speicher/Sekretionsdefekte
Oberflächenglykoproteine nennen und Funktionen erläutern können
• Glykoprotein Ia →vermittelt Adhäsion(Bindung ) am subendothelialen Collagen
Glykoprotein IIb/IIIa →gleichzeitig Bindungsstelle für vWF2 und Fibrinogenrezeptor
Inhaltsstoffe der Granula kennen und Funktion/Auswirkungen erläutern können
a-Granula (am Häufigsten)
· Gerinnungsfaktoren (Fibrinogen, Fibronektin, ß-Thromboglobuline, Plättchenfaktor 4, vWF)
· Thrombozytenspezifische Proteine und PDGF (platelet derived growth factor)
δ-Granula
· Enthalten Serotonin das von Thrombos aus Blutplasma resorbiert wird
λ-Granula
· Enthalten lysosomale Enzyme , Mitochondrien, Glykogenvesikel
Thromboyztenaufbau
Membran
Thromboxan
Kern?
· Stark gefaltet →große Oberfläche
· „Nährboden“ für Blutgerinnung
· Hat Oberflächenproteine (=Bindungsstellen)
· Glykoprotein Ia →vermittelt Adhäsion(Bindung ) am subendothelialen Collagen
· Glykoprotein IIb/IIIa →gleichzeitig Bindungsstelle für vWF2 und Fibrinogenrezeptor
· Haben keinen Kern
· sind metabolisch extrem aktiv→betreiben Glykolyse und oxidative Phosphorylierung
· aggregationsfördernd, Vasokonstriktionsstoffe
Weißer und roter Thrombus
1 Weißer Thrombus (Abscheidungsthrombus): fibrinreicher Thrombus
Roter Thrombus (Gerinnungsthrombus): blutreicher Thrombus
2 Von Willebrand Faktor →Funktionen →Vermittlung Thrombozytenadhäsion am Subendothel ; Träger Faktor VIII
· Faktor VIII: → Kofaktor von intrinsischer Tenase →produziert mehr Xa→Faktor VIII beschleunigt Reaktion , Von Thrombinfunken aktiviert
Thrombinfunke+ THrombinburst
Thrombinfunke: nur minimale Spuren an Thrombin aktiviert, welches nicht für die Fibrinbildung ausreicht. Aber zur Aktivierung von Gerinnungsfaktoren
V,VIII,XI.
Thrombinburst : es entsteht so viel Thrombin, dass Fibrin gebildet werden kann
Die 5 Schritte, bei denen die Thrombozyten die Schlüsselrolle haben kennen und erläutern können
Adhäsion
· Thrombos heften sich nach Gefäßverletzung im Bereich der Endothelverletzung dem Subendothel an
vWF= Brückenmolekül
2.Aktivierung
Nach Adhäsion
• Aktivierung der Thrombos ànehmen “bizarre Gestalt“ an = Flip-Flop-Mechanismus
• Granula -Ausschüttung, die i.A. Thromboxan, Serotonin und vWF enthält
• Serotonin: bewirkt Vasokonstriktion →Blutzufuhr vermindert, Gerinnung wird gleichzeitig durch Thrombokinase
GP IIb/IIIa-Rezeptorkomplex ändert seine Form, so dass Fibrinogen binden kann →Plättchenaggregationeingeleitet
3.Aggregation
• vWF bindet an Kolllagen und GP Ib
• Fibrinogen hält durch Bindung an GP IIb/IIIa Rezeptor aktivierte Plättchen zusammen
• Granulasekretion: Thrombozytenansammlung wächst schnell
=Thrombozytenaggregation →Plättchenthrombus/Primärthrombus entsteht
4.Entstehung Fibrin Plättchenthrombus
• Primärthrombus wird durch gleichzeitige plasmatische Gerinnung stabilisiert
Fibrin durchwebt Plättchenpfropf ganz fest
5.Kontraktion des Thrombus
• Zusammenziehen des Thrombus dadurch dass Plättchen das Fibrinnetz im Bereich der Kreuzungsstellen der Fibrinfäden bindet und so zusammenwirken dass sich Fibrinfäden verkürzen
• Pfropf schrumpft aus kleinstmöglichen Maß zusammen
Prozess: energie+ kalziumabhängig
Hämostase def
Gr: Häma Blut, stasis- Stillung àStillstand der Blutung
Thrombozyten Formveränderung
Schritte der primären Hämostase kennen und erläutern können
· Kontraktion des betroffenen Gefäßabschnitts( Vasokonstriktion)
· Thrombozytenadhäsion und-aggregation
· Endprodukt: Primärthrombus, nicht sehr stabil
Produkt der primären Hämostase kennen Begriff der Vasodilatation erläutern können
· Vasodilation: Gefäßerweiterung, Gegenteil von Vasokonstriktion
Begriff der Koagulation erläutern können Produkt der sekundären Hämostase kennen
· Gerinnungskaskade (Koagulation)= Verklumpung
· Endprodukt: Sekundärthrombus, sehr stabil
Primäre Hämostase mit Fachbegriffen in einzelnen Phasen und Wegen nennen und erläutern
· Bildung Plättchenpropf (=primäre Hämostase)
· Verfestigung Primärthrombus durch Maschenwerk aus vernetzten Fibrinfäden (=sekundäre Hämostase)
· Läsion Gefäßendothel àsubendotheliales Strukturen freigelegt
· Trigger Gerinnungssystem àBlutplättchen koppeln sich durch von Wille-Brand-Faktor(Glykoprotein) an Subendothel an àAktivierung; Veränderung des Aussehens und Funktionszustandes àinaktive Plättchen können sich schnell anlagern àPrimärthrombus
sekundäre Hämostase mit Fachbegriffen in einzelnen Phasen und Wegen nennen und erläutern
· Plättchenpfropf= Nährboden für Reaktionen der Gerinnungskaskade
· Wichtigster Startpunkt: Einschwemmung von Faktor III (Gewebethrombokinase)
àist in fast allen Zellen vorhanden, Freisetzung durch Zellzerstörung
àKofaktor für Faktor VII (inaktiviert im Blut) à Zusammenschluss in PL+ Calciumreicher Umgebung (=Primärthrombus) àAktivierung Faktor X+ Faktor IX
· Faktor X: braucht Faktor V (Koenzym)+ Substrat (Thrombinogen oder Faktor I) àEntstehung Fibrin àBildung von Polymeren die von Faktor XIII stabilisiert werden
Zeitlichen Ablauf der Kaskade erläutern Können XXXX
· Freisetzung von Faktor III aus subendothelialen Gewebe =Aktivierung
· Faktor III muss nicht aktiviert werden àsofort biologisch wirksam, wird in allen zerstörten Körperzellen frei
· Faktor III aktiviert Faktor VII (Prokonvertin=Enzym) àbeide: können Faktor X aktivieren
àEnzymkomplex: extrinsische Tenase
· Aktivierter Faktor X + Faktor V (Cofaktor) bilden Komplex mit Faktor II (Substrat), Thrombin spaltet Fibrinogen (Faktor I) zu Fibrin
· Thrombin(Fa IIa) entsteht: wirkt wie Verstärkerschleife àaktiviert Cofaktoren V und VIII
· VIII: Cofaktor von intrinsischer Tenase , die mehr Xa produziert
· Fa VIII kann auch intrinsische Tenase aktivieren durch Aktivierung von Fa IX = crosslink
· IX durch VIIa+ XIa aktiviert (endogener Weg)
· Kontaktfaktoren Fa XII, Präkallikrein, HMWK, FXI àSelbstaktivierung durch Bindung an negative Oberfläche
Endstrecke
· Bei Fibrinogenspaltung entstehen Fibrinmonomere àspontane Zusammenlagerung zu langen strangförmigen Multimeren= Protofibrillen
· Erst wenn Protofibrillen ausreichend lang sind werden sie quervernetzt
· Stabilisierung durch Einwirkung von Faktor XIIIa (den Thrombin aktiviert)
• Aktivierung eines im Blutplasma vorhandenen Enzyms durch Cofaktor
• Enzymkomplex: stark negativ geladen (Ladung d. Moleküle durch Vitamin K Einfluss) →benötigen PL+ Ca2+ für Ausgleich
· So wird erreicht, dass sich Enzymkomplexe auf vorhandenem Plättchenthrombus positionieren und dort Sekundärthrombus entsteht
Plasmatische Gerinnung
Vitamin-K-abhängige Gerinnungsfaktoren
Faktor X, VII, IX
Inhibitoren der Gerinnung
Kontaktfaktoren
• Kallikrein , HMWK , XI , XIa
Startpunkte des endogenen und exogenen Weges kennen und erläutern können
· Exogen: Faktor III
· Endogen: Faktor XII (Hagemann Faktor)
Gleichgewichtsverschiebung bei der Thrombophilen Diathese erklären können und Folgen kennen
Zustand, bei dem Risiko für thromboembolische Erkrankungen erhöht ist
Zugrundeliegender Defekt: Störungen der Hämostase oder Fibrinolyse
Gewicht zu Gunsten der Gerinnung, NICHT der Gerinnungshemmung verschoben
Gleichgewichtsverschiebung bei der Hämorrhagischen Diathese erklären können und Folgen kennen
Ursachen
Blutungsneigung
• durch Gefäßerkrankungen
• quantitative oder qualitative Störungen der Thrombozyten
• Defekte des plasmatischen Gerinnungssystems
• Gewicht zu Gunsten der Gerinnung, NICHT der Gerinnungshemmung verschoben
Manifestationen
• Harmlose Hauteinblutungen (Petechien) (Thrombopenie)
• Lebensbedrohliche Einblutungen in Körperhöhlen, Gelenken, Gehirn (schwere Hämophilie)
Mechanismen der Gerinnung
Antithrombin III+ Heparin
· AT 3(Leber) blockiert Aktivität v.A. von Thrombin und Fa Xa, auch VIIa, IXa, XIIa →unlösliche Komplexbildung
· Durch Heparin um Faktor 1000 gesteigert
· Heparin: bildet Brücke die Komplexbildung mit Zielmolekül erleichtert
· Je kleiner Heparinmolekül (niedermolekularen Heparin) desto schlechter Brückenbildungsaktivität für Komplexierung von Thrombin während Xa Komplexierung gleich gut funktioniert
· Niedermolekulare Heparine deshalb seltener mit Blutungskomplikation verbunden
Examen XXX: was wird eher gegeben →Niedermolekulares Heparin wird eher gegeben
Thrombomodulin+ Protein C/S
Thrombomodulin
· Von gesundem Epithel exprimiert
· Bindet Thrombin, ändert dessen Spezifität (Bindungsstelle für Fibrinogen) dass Thrombin kein Fibrinogen mehr zu Fibrin umwandelt sondern Protein C in aktive Enzymform (APC)
· APC inaktiviert Kofaktoren V+ VIII (intrinsische Tenase+ Thrombinspaltende Protease beeinträchtigt
→wenig/kein Substratumsatz →kein Thrombinburst[1])
→Reaktion wird von Protein S beschleunigt
· Protein C/S: Glykoproteine, werden in Leber Vitamin K-abhängig synthetisiert
Vitamin-K-Mangel →Gerinnungsstörung aber auch Störung der Gerinnungshemmung führen
[1] Thrombinfunke: nur minimale Spuren an Thrombin aktiviert, welches nicht für die Fibrinbildung ausreicht. Aber zur Aktivierung von Gerinnungsfaktoren
Fibrinolysesystem
· Fibrinolyse: Antwort auf Gefäßschaden
· Aktiviert, wenn intaktes Endothel Gewebsplasminogenaktivator freisetzt, das Plasminogen →Plasmin aktiviert
· Plasmin: unspezifische Protease, zerstückelt Fibrin, Fibrinogen, Fa V+ VIII, andere Serumproteine
· Körpereigene Auflösung eines Blutgerinnsels durch Plasmin (Enzym)
→Spaltet Fibrinpolymere die den Thrombus zusammenhalten in kleine Fibrinabbauprodukte
→Thrombus zerfällt
Pharmakologische Prinzipien der Gerinnungshemmung
Künstlich herbeigeführter Vitamin K Mangel
· Marcumar= Vitamin K Antagonist
→Leber braucht Vitamin K für Synthese von Faktoren II, VII, IX und X, Glykoproteine C+ S (antikoagulatorisch)
Heparingabe
· Verstärkt natürliche Gerinnungshemmung
· Aktiviert AT3 →vermehrte Thombinbindung = Gerinnungshemmung
· Bei AT3 Mangel: ineffektiv
· Aktivierung durch Plasminogen Aktivatoren
· Plasminogen Aktivator kann Thromben auflösen →Lysetherapie nach Myocardinfarkt
Thrombophile DIathese Def
Thrombophile DIathese
Angeboren+ Erworben
· Faktor V Leiden ->APC-Resistenz
· Prothrombin-Gen- Mutation
· Protein S Mangel
· Protein C Mangel
· Antithrombin III Mangel
· Sichelzellenanämie
· Tumorerkrankungen
· Immobilisation
· Schwangerschaft/Kontrarezeptiva
· Hyperviskositätssyndrom
· Antiphospholipid-Antikörper (bei rheumatologishcen Erkrankungen)
V.1 APC-Resistenz und Faktor V Leiden
Allgemein
· Patientengruppe mit venösen Thrombosen deren PTT sich nach APC-Zugabe deutlich weniger verlängerte als bei Kontrollpersonen
· „APC-Resistenz“ als Risikofaktor für venöse Thrombosen
Genetik
· Mutation im Fa V-Gen
→Austausch von Guanin gegen Adenin im Nucleotid 1691
→führt zu Austausch von Arginin gegen Glutamin an Stelle 506 im Fa V Protein
· = Faktor V Leiden: Fa V kann an Stelle 506 nicht von APC gespalten werden
Ursachen /Prävalenz
· 90-95% der Fälle ist Heterozygotie für Fa V Leiden Mutation ursächlich
· 5-8% der europäischen Bevölkerung sind heterozygot
· Häufigst angeborene Ursache für venöse Thrombosen
· Pat. mit venösen Thrombosen: bis zu 50% heterozygot für Faktor V Leiden Mutation Erworben
· Kontrarezeptiva/Schwangerschaft
V.2 Prothrombin-Mutation
• Austausch von Guanin gegen Adenin im Nucleotid 20210 im Gen für Prothrombin (= FII) auf Chromosom 11 (G20210AMutation)
• Führt bei Heterozygoten zu Plasmathrombinspiegelerhöhung um 30%
• Mutation mit Häufung venöser Thrombosen der tiefen Beinvenen und der Pfortader verbunden
• Zweithäufigste Ursache für venöse Thrombosen
V.3 Protein C und Protein S-Mangel
Protein C
APC inaktiviert Faktoren V und VIII (Coenzyme, Schlüsselrolle in Gerinnungskaskade) • Protein C-Mangel →Thromboseneigung
Kongenitaler (erworbener) PCM
Erworbener PCM
· Autosomal-dominant erblich
· Typisch: Thrombosen der tiefen Beinvenen und Mesenterialvenen
· Ausgeprägte Thromboseneigung mit Verbrauchskoagulopathie bei homozygoten
· Merkmalträgern zwischen 2- und 4. Lebensjahrzehnt
· Leber= Syntheseort von Protein C
· Lebererkrankungen= kann zu PCM führen
· Kurzfristig auch bei Beginn einer Marcumar Therapie →Hyperkoagulabilität
Protein S
• Cofaktor von Protein C
• Viele verschiedene Genmutationen mit PSM assoziiert, ohne bisher zu wissen bei welcher ein besonders hohes Thromboserisiko besteht
• Reinerbige PSM= massive Venenthrombosen im Neugeborenenalter
V.4. AT3-Mangel
Hereditärer AT3-Mangel
Erworbener AT3-Mangel
· autosomal -dominant
· Typ I: absolute Verminderung der Menge an AT3
· Typ II: Produktion eines abnormalen Proteins
· Risiko für Beinvenen-Mesenterialvenen- und
· Lebervenenthrombosen stark erhöht →bis 60% erleiden wiederholte Thrombosen
· Kein gesicherter Hinweis auf ein erhöhtes Thromboserisiko
· Lebererkrankungen →verminderte AT3-Produktion
· Nierenerkrankungen→Proteinverlust
· Verbrauchszustände→Verbrauchskoagulopathie
· Arzneimittel die AT3 senken
→L-Asparaginase (Therapie ALL, ist sehr unspezifisch
→Abbau von AT3)
→ Heparin: steigert AT3 Abbau
V.5 Antiphospholipid-Antikörper und Antiphospholipid-AK-Syndrom
Def+ Laborbefund
Def
· Immunglobuline der Klasse IgG oder IgM →gegen Phospholipide oder Phospholipid-gebundene Plasmaproteine gerichtet
· Wenn diese AK in Probe →Ergebnisse der globalen Gerinnungstests verfälscht (insbesondere PTT)
· PL von AK besetzt →nicht mehr für Gerinnung zur Verfügung → Gerinnungshemmung (in vitro)
Laborbefund
· Verlängerte PTT bei normaler Aktivität der Einzelfaktoren
· Nicht durch Zugabe von Normalplasma zu retten (wie es sonst möglich wäre)
Lupus-Antikoagulans-
Aktivität
Antikardiolipin-AK
· Konstellation verlängerte PTT und fehlende Normalisierung durch Normalplasma
· Verantwortliche AK können gegen verschiedene PL gerichtet sein
· Zuerst bei Lupus Patient*innen beobachtet
· Binden in vitro an Cardiolipin (mitochondriales PL, ursprünglich aus Rinderherzen isoliert)
· Syphilis-Infizierte: produzieren Anticardiolipin-Ak (früher Syphilis-Test)
Klinische Bedeutung
· Verursachen in vivo aus ungeklärten Gründen Thromboseneigung
· Typisch: häufige venöse + arterielle Thrombosen, oft Thrombopenie
· Frauen: selten bereits mehrere Fehlgeburten gehabt
APS(Antiphospholipid-AK-Syndrom):
· Wenn Antiphosphorlipid-AK mit einem dieser Ergebnisse assoziiert, auftreten Primäres APS:
· Alleiniges Vorhandensein von APS Sekundäres APS:
Kann nach anderen Erkankungen (rheumatologische Krankheitsbilder wie Lupus) oder durch Medikamente auftreten
Klinische Kriterien +Laborkriterien
Klinische Kriterien
1. Eine/mehrere venöse oder arterielle Thrombosen in Anamnese
2. Eine/mehrere Schwangereschaftskomplikationen (Fehlgeburten in Fetalperiode =1.-10. SSW)
Laborkriterien
1. Nachweis von Antikardiolipin-AK oder/und
2. Nachweis von Lupus Antikoagulans →Labortests müssen im Abstand von 6 Wchen bestätigt werden
VI. Hämorrhagische Diathese
Ursachen+ Manifestationen
· durch Gefäßerkrankungen
· quantitative oder qualitative Störungen der Thrombozyten
· Defekte des plasmatischen Gerinnungssystems
· Harmlose Hauteinblutungen (Petechien) (Thrombopenie)
· Lebensbedrohliche Einblutungen in Körperhöhlen, Gelenken, Gehirn (schwere Hämophilie)
Thrombozytär+ Vaskulär
Thrombozytär
· Verminderte Produktion
· Gesteigerte Destruktion
· Verdünnungs/Verteilungseffekte
Vaskulär
· Hereditäre hämorrhagische Teleaniektasien (Morbus Osier) →Strukturdefekt der kleinsten Gefäße
· Skorbut, Langzeit-Cortisontherapie→brüchige Kapillaren
· Infektionsassoziierte Purpura
vWS
· Erworben →Medikamente, Infekte, Urämie, Dysproteinämie
· Angeboren→Bernard-Soulier-Syndrom, Thrombasthenie Glanzmann-Naegeli
· Diverse Speicher/Sekretionsdefekte
Von Willebrand Syndrom
· Gefäßstruktur intakt
· Produktion von vWF durch Endothelzellen gestört
· Störung der primären Hämostase durch quantitative oder qualitative Veränderung des vWF
· Auch durch Autoimmunerkrankungen, monoklonalen Gammopathien und myeolproliferativen Erkrankungen möglich
VI.2. Blutungsneigung durch Thrombozytopenie
I. Verminderte Produktion
· Nach Virusinfekt (Mumps, Röteln, EBV)
· direkte Infektion von Megakaryozyten →HIV
· nach Chemotherapie/KM-Bestrahlung
· angeborene/erworbene KM-Aplasie/-Hypoplasie
· direkte Alkoholtoxizität
· Vit. B12 und/oder Folsäure-Mangel
II. Gesteigerte Destruktion
· ITP (idiopathische/Immun-thrombozytopenische Purpura)
· HIT 1/2 (Heparin induzierte Thrombozytopenie)
· AM-induzierte Thrombopenie
· Alloimmunthrombopenie (nach Transplantation, Transfusion, Neugeborene)
Mikroangiopathische Erythrozytenfragmentationssyndrome (TTP,HUS; HELLP-Syndrom)
III. Verdünnungs-oder Verteilungseffekte
· Transfusion von Erythrozytenkonzentraten nach Blutverlusten
Hypersplenismus
IV. Pseudothrombozytopenie
· Bei automatischer Zählung werden Thrombos als zwischen 2-20 fl gezählt
· Riesenthrombos und Plättchenaggregate →nicht mitgezählt
Falsch niedrige Thrombozahl
· am häufigsten bei Menschen mit Auto-AK gegen Thrombozytenmembranprotein IIb/IIa
· EDTA demaskiert Protein →AK binden → Bildung eines Plättchenklumpens
· Auto-Ak bei 0,1% der Bevölkerung ohne Krankheitswert
Nachbestimmung der Thrombos in Heparin oder Citrat
ITP (idiopathische thrombozytopene Purpura)
Kriterien
· Isolierte Thrombopenie bei normaler Leuko-und Eryzahl und normale, Blutausstrich
· Fehlen anderer Erkrankungen die Thrombopenie auslösen
· Vorliegen von Auto-AK gegen Thrombozyten
· 70% Frauen →70% davon jünger als 40
Symptomatik
· Bemerkte Blutungsneigung durch: Nasenbluten, Zahnfleischbluten, verstärkte Monatsblutung
· Kinder: Krankheit ist selbstlimitierend, ca. 2-8 Wochen
· Erwachsene: sehr selten Spontanremissionen
Therapie
· Cortison und/oder
· Immunglobuline → Erhöhen AK-Abbau
· Rhesus + Pat. →Anti-D-Impfung →Anti D markiert Rh+ Erys →Abbau in Milz durch Makrophagen →Makrophagen überlastet→können mit Anti-Ak markierte Thrombos nicht auch noch eliminieren
· Ansonsten: Milzentfernung und/oder starke Immunsuppressiva
Heparin-induzierte Thrombopenie (=HIT)
Typ 1
Typ 2
· 10-20% aller Pat. Mit Heparintherapie: Abfall Thrombowerte
· Meistens bleiben sie im RB, nicht unter 100 000/µl
· Selten (1-3%): immunvermittelte Thrombopenie
· AK gegen Komplex aus Heparin+ Plättchenfaktor 4
· AK-Heparin-PF4-Komplex bindet an Fc-Teil des AK auf
àThrombozytenoberfläche
→Thrombozytenaktivierung →Thrombenbildung
→Folge: Thrombopenie
· Häufig: arterielle+ venöse Thrombosen
Thrombos: 100. 000/µl
· 30-55.000 /µl
· 30-80% Risiko auf Thromboembolie
· Heparin stoppen, andere Antikoagulanzien nehmen
VI.3. Funktionsstörungen der Thrombos (Thrombozytopathien)
• Funktionsstörung der Thrombozyten →können Funktion nicht mehr ausführen
• Ursache: Medikamente, die Plättchenfunktion stören durch behinderung der Thromboxan A2 Produktion →Verwendung als
Aspirinprophylaxe nach Herzinfarkt
· Medikamente: Cyclooxidase-Hemmer, GP IIb/IIIAAntagonisten
· Urämie:wahrsch. durch Urämietoxine
· Dysproteinämie: hohe Mengen an zirkulierenden Igs
→hemmen durch Beschichtung der Thrombos Adhäsion und Aggregation
· Bernhard-Soulier-Syndrom ( mangel Thromboglycoprotein Ib (stört Adhäsion)
· Thrombasthenie Glanzmann-Naegeli (Mangel an Glycoproteinkomplex IIa/IIIb
→mindert Aggregation+ Adhäsion)
· Diverse Speicher- oder Sekretionsdefekte
→Cyclooxygenase- und Thromboxansynthase-Mangel
VI.4. Vaskulär bedingte Blutungsneigung
· Störungen der Gefäße oder des BG liegen vor →Hämatomneigung, spontane Blutungen
· Meistens: nur Haut oder Schleimhautblutungen
Hereditär
Hereditäre hämorrhagische Teleangiektasien (=Morbus Osler)
· Angeborener Strukturdefekt der kleinsten Gefäße →Bildung Teleangiekasien
· V.A. an Haut und Schleimhäuten →Durch Blutungen in das Darmlumen →Eisenmangelanämie
Skorbut
• Vit.C. Mangel: Kapillaren abnormal brüchig →Petechien, Schleimhautblutungen (auch bei LangzeitCortisontherapie)
Infektionsassoziierte Purpura
• Immunkomplexablagerungen im Endothelbereich problematisch (während/nach Infekt) • Typisch bei Kindern als Purpura Schönlein-Henoch
VI.5 Von Willebrand Syndrom (vWS)
allg, Bildung, Ursache
· Gefäße sind strukturell intakt →Speizialfall
· Produktion des vWF durch die Endothelzellen ist gestört
· Häufigste angeborene Gerinnungsstörung
· Milde Verlaufsformen bei 1% der Bevölkerung
Bildung
· vWF= Glykoprotein, Bildung in Endothelzellen+ Megakaryozyten als einzige Vorläuferuntereinheit und zu Multimeren zusammengebaut
Ursache
· Störung der primären Hämostase durch quantitative und qualitative Veränderungen des vWF
erworben, Funktionen, Klinik
· Bei Autoimmunerkrankungen, monoklonalen Gammopathien, myeloproliferativen Erkrankungen
Funktionen
· Vermittlung Thrombozytenadhäsion am Subendothel
· Träger für Faktor VIII
→Reduktion der zirkulierende Menge vWF/ selektiver Verlust der Monomere →hämorrhagische Diathese
Klinik
· Nachblutung nach Zahnextraktion, Tonsillektomie, Schleimhautblutungen, Menorrhagien, Gelenkblutungen
Labordiagnostik
Quantitative Veränderungen vWF->vWF-Ag
· Erniedrigte Konzentration= spezifisch
→Erniedrigte Konzentration= vWF-Syndrom = >UMKEHRSCHLUSS STIMMT NICHT
· Erhöhung: bei Schwangerschaft, Kontrarezeptiva, Tumor-und chronischen entzündlichen Erkrankungen
Qualitative
Veränderungen vWF
1. Ristocetin-Kofaktor-Aktivität (vWF:RCoF)
· Große vWF-Multimere können gewaschene Thrombozyten in Anwesenheit von AB Ristocetin verklumpen
· Bei Abwesenheit der Großen Multimere→ Ristocetin-Cofaktor Aktivität erniedrigt
· RIPA: Messung der Ristocetin induzierten Thrombozytenaggregation
1. SDS Agarosegel-Elektrophorese
· Auftrennung=Aussage über Multimerenzusammensetzung
Haupttypen
Typ 1-Rein quantitative Veränderung
→autosomal-dominanter Erbgang , häufigste Form vWS (70%)
Typ 2-Qualitative Veränderung
→ autosomal-dominanter Erbgang, fehlende Multimere bedingt erniedrigt vWF:RCoF überproportional zu Erniedrigung des vWF:Ag
Typ3- schweres vWS
· Schwerer Verlauf, rezessiv veerbbar
· Häufigkeit 5-15%, Eltern des Pat. Meist asymptomatisch
DDAVP
· Vasopressin (ADH) stimuliert Freisetzung von vWF aus Endothelzellen, bei milden Verlaufsformen z.B. präoperative Gabe
Kryopräzipitat/FVIII-Konzentrat
· Nur Typ III indiziert
VI.6 Koagulopathien
· Plasmatisch bedingte hämorrhagische Diathese
· Durch z.B. Mangel an Gerinnungsfaktoren
· Hereditäre Mangelsyndrome bei allen 10 Gerinnungsfaktoren möglich
· Hämophilien A (Faktor VIII Mangel)+ B (Faktor IX-Mangel) am bedeutsamsten
Hämophilie A
· Häufigste genetische Koagulopathie (10/100 000 männlichen Neugeborenen)
· X-chromosomal vererbt
· 1/3 der Pat: mit Neumutation
· Blutungsneigung korreliert eng mit Faktor VIII-Konzentration im Plasma →je weniger FVIII vorhanden desto häufiger die Blutungskomplikationen
· Schweregrade der Hämophilie nach Faktor VIII Restaktivität unterscheidbar *→Tabelle Restakvität
· Einblutungen in Gelenken, Muskeln →Wachstumsstörungen, Verkrüppelungen
Tödlich: spontane Blutungen in Schädel, Darm, Mund-Rachenraum
Hämophilie A Therapie
· Rechtzeitiger Ersatz des Faktor VIII
· Inzwischen rekombinanter FVIII zur Verfügung
Problem: Bildung von Anti-FVIII-AK →Immunsuppressive Behandlung
Hämophilie B
· Erbgang+ Klink des FaIX-Mangels identisch wie bei Hämophilie A
· Hämophilie B 1/5 so häufig
Behandlung: Gabe von FaIX-Konzentraten
Gerinnungsfaktoren
· Gerinnungsfaktoren: Eiweiße in inaktiver Form, bei Aktivierung: Kaskadenreaktion →am ende der Reaktion: Fibrin
· Fibrin legt faseriges Netzwerk um Thrombopfropfen und stabilisiert ihn →endgültiger Thrombus entsteht
Steckbrief Faktor I
Faktor I
Gebräuchlicher Name
Fibrinogen
gebräuchlicher Name des aktivierten Faktors
Fibrin
Syntheseort
Leber
Aktiviert durch
Thrombin
Aktivierungsprozess Ablauf
Thrombin spaltet kurzkettige Peptide an den α- und β-Ketten des Fibrinogens ab → Fibrinopeptid A und B
Aufgaben
· Fibrin kann Thrombin binden und inaktivieren
· Stützgerüst für Fibroblasten →stabilisieren Primärthrombus
Unterschied Fibrin i und Fibrin s
· i = insoluble = unloslich ; s = soluble = loslich
Steckbrief Faktor II
Faktor II
Prothrombin
Gehört zur Gruppe
* Thrombin-spaltende Protease
- Faktor Xa
Reaktionspartner im Multienzymkompley
Thrombin-spaltende Protease
Funktion des aktivierten Faktors in Gerinnungskaskade
· spaltet Fibrinogen zu Fibrin
Aktivierter Faktor aktiviert Faktoren
V
IX
XII
VIII
XI
XIII
Reaktionspartner des Multienzymkomplexes Thrombinspaltende Protease
Enzym
Xa
Cofaktor
Va
Substrat
II
+
PL/Ca2+
Steckbrief Faktor III
Faktor III
Gewebefaktor
Synonyme
Tissue Faktor
- Gewebethromboplastin
Startpunkt für welchen Weg
Exogener Weg
Muss nicht aktiviert werden →sofort biologisch wirksam
Vorkommen des Proteins
· Membranprotein in z.b. Thrombozyten,
· subendothelialem Gewebe
· Startpunkt des exogenen Weges
- Aktivierung Faktor VII
- Reaktionspartner im Multienzymkomplex: extrinsische Tenase
Reaktionspartner des Multienzymkomplexes extrinsische Tenase
VIIa
III
X
Steckbrief Faktor IV
Kalziumionen
· Neutralisierung der negativen Ladung im Multienzymkomplex
Reaktionspartner in multienzymkomplexen
· intrinsische Tenase
· extrinsische Tenase
· Thrombin-spaltende Proteasen
Steckbrief Faktor V
Faktor V
Synonym
Proakzelerin
Synonym aktivierter Faktor V
Faktor VI= Akzelerin
Reaktionspartner des Multienzymkomplexes THrombinspaltende Protease
Steckbrief Faktor VII
Faktor VII
Prokonvertin
Vitamin K-abhängige Gerinnungsfaktoren
Aufgaben VIIa
Aktivierung Faktor IX zu IXa
Reaktionspartner des Multienzymkomplexes:
extrinsische Tenase
Crosslink
Der im exogenen Weg aktivierte und in der extrinsischen Tenase benötigte Faktor VIIa kann die intrinsische Tenase stimulieren, indem er den Faktor IX aktiviert. Faktor IXa ist Enzym in der Intrinsischen Tenase
Steckbrief Faktor VIII
St
Hämophilie-A-Faktor
Besonderheit an Faktor VIII
Ist im Blut an den von-Willebrand-Faktor gebunden und wird so vor vorzeitigem Abbau geschützt
Intrinsische Tenase
IXa
VIIIa
Steckbrief Faktor IX
· Hämophilie-B-Faktor
· Christmas-Faktor
· Faktor Xia
· Faktor VIIa
Steckbrief Faktor X
· Stuart-Prower-Faktor
· Extrinsische Tenase
· Intrinsische Tenase
Aufgaben Xa
· Faktor Xa aktiviert minimale Spuren von Thrombin
- Reaktionspartner des Multienzymkomplexes: Thrombinspaltende Protease
Reaktionspartner des Multienzymkomplexes: Intrinsische Tenase
Über welchen Weg wird mehr Faktor X aktiviert? Wie viel mehr?
Über den endogenen Weg wird 1000mal mehr Faktor X aktiviert.
Steckbrief Faktor XI
Rosenthal-Faktor
· Bindung an negativ geladene Oberflächen
· Faktor XIIa (Kontaktsystem)
· Thrombin
Reaktionspartner im
Kontaktsystem
Zusammen mit
· Faktor XIIa
· HMWK
· Präkallikrein/Kallikrein
Aufgabe XIa
· Aktivierung Faktor IX
Komplexpartner Faktor XI (ganz)
· HMWK: Hochmolekulares Kininogen
Aufgaben des Komplexpartners:
· wird benötigt, dass Faktor XI an negativ geladene Oberflachen binden kann
· Kofaktor für die Aktivierung von:
· Kallikrein
· Faktor XII
Steckbrief Faktor XII
Hagemann-Faktor
· Bindung an negativ geladene Oberflächen →Selbstaktivierung
· Kontaktsystem
· Faktor XI
Faktor der dabei aktiviert wird
· Faktor XI zu XIa
Steckbrief Faktor XIII
· Fibrin-stabilisierender Faktor
Aufgaben XIIIa
· Quervernetzt im letzten Schritt der Fibrinbildung Ketten benachbarter Fibrinmoleküle
· Bindet den Fibrinolyseinhibitor Plasmininhibitor an Fibrin
→ Fibringerinnsel wird dadurch vor vorzeitigem Abbau durch Plasmin geschützt und sichert so langfristig das Stützgerüst für Fibroblasten zum wachsen und damit der Wundheilung
Funktionen der Faktoren
F I, II, III, IV
· Fibrin kann Thrombin binden und inaktivieren Stützgerüst für Fibroblasten
→stabilisieren Primärthrombus
* Startpunkt des exogenen Weges
Faktor IV
F V, VI, VII, VIII, IX
· bildet (als Kofaktor) mit Calcium-Ionen und aktivierten Faktor X (Faktor Xa) die Prothrombinase
Faktor VI=Va
· Aktivierung Faktor IX zu IXa
· Reaktionspartner des Multienzymkomplexes:
Faktor VIII
· Cofaktor der intrinsischen Tenase → beschleunigt Reaktion der Enzymkomplexbildung
Faktor IX
· Enzym der intrinsischen Tenase
F X, XI, XII, XIII
Faktor X
Faktor XI
Faktor XII
· Kontaktfaktor →aktiviert endogenen Weg
Faktor XIII
Endogener Weg Kurz
Auslösender Faktor
Kontakt von Faktor XII mit negativ geladenen Oberflächen unterstützt von Kontaktfaktoren
· XII →XIIa
· XI→XIa →IX →intrinsische Tenase
· XI
· XIa
Aktivatoren
· XII
Exogener Weg kurz
Auslöser
Faktor III→in allen Zellen vorhanden , wird bei Zerstörung frei
· III →VII
· III + VIIa + Xa→extrinsische Tenase
Kofaktoren
· III
· Va
· Ca+ PL
X→ Xa
t-PA
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