Was ist Glucagon?
Glucagon ist ein funktioneller Antagonist des Insulins, d.h. es steigert des Blutglucosespiegel.
wird in den A-Zellen der Langhans-Inseln der bauchspeicheldrüse gebildet.
Wie bzw. wann wirkt Glucagon?
Wenn der Blutzuckerspiegel abfällt wird Glucagon freigesetzt und mobilisiert Energiereversen (z.B. Glucose).
Es bindet an Gs-gekoppelte Rezeptoren und steigert die Glykogenolyse in der Leber und fördert die Guconeogenese.
-> Blutzuckerspeigel steigt
(Glucagon als Notfallmedikament)
Was ist der Unterschied zwischen Glucocorticoiden und Mineralocorticoiden?
Die Nebennierenrindenhormone werden als Corticoide bezeichnet und gehören zu den Steroidhormonen.
Glucocorticoide wirken antienflammatorisch, immunsipressiv und antiallergisch
Mineralocorticoide regulieren die Ausscheidung von Elektrolyten und Wasser durch die Niere
(z.B: Aldosteron)
Wie nennt man das Grundgerüst der Glucocorticoide und wie sind die Ringe zueinaner angeordnet?
Steran Substituiert: Estran!!
A/B: trans oder cis
B/C: trans
C/D: trans
Sesselkonformation
Was ist Aldosteron? Wo wird es gebildet und warum?
ein physiologisches Mineralocorticoid.
Es wird in der Zona glomerulose der NNR gebildet.
Die Aldosteronausschüttung erfolgt Angiotensin-II-vermittelt bei vermindertem Blutvolumen, Blutdruck und erhöhter extrazellulärer K+-Konzentration.
Was sind Transkriptionsfaktoren?
Transkriptionsfaktoren sind Proteine, die (allgemein) an die DNA oder spezielle Gene binden und so eine Andockstele für die RNA-Polymerase bilden.
Sie können steuern, dass ein Protein in der jeweils benötigten Menge hergestellt wird.
Beschreiben Sie den Wirkmechanismus von Aldosteron.
Aldosteron bindet an den zytosolischen Mineralocorticoidrezeptor, der als Transkriptionsfaktor fungiert.
Es stimuliert die Biosynthese von:
Epithelialen Na-Kanälen
Expression von ROMK-Kanäle (renal outer medullary K+-Kanäle
Expression von NA+/K+-ATPase
FOLGE:
Verstärkte Rückresorption von Na-Ionen, das Extrazellulärvolumen steigt, das Blutvolumen und der Blutdruck steigen.
Vermehrte Ausscheidung von H+, K+ und NH4+-Ionen
Warum kommt es bei langandauernder, hochdosierter Glucocorticoidtherapie u.a. zu Ödemen?
Wie können sie verhindert werden?
Es handelt sich um eine NW die auf die mineralocorticoide Wirkung auf den Mineralhaushalt zurückzuführen.
Einer Ödembildung durch NaCl-Retentionkann mit Aldosteron-Antagonisten begegnet werden, sie verdrengen die Glucocorticoide vom Mineralocorticoid-Rezeptor.
Wie verändert die Einführung eines F-Atoms die Wirkung?
Die Einführung eines 9-Fluor-Atoms verstärkt die mineralocorticoide Wirkung deutlich stärker als die glucocorticoide.
Ist Laktritze bedenklich?
Der Saft von Glycyrrhiza glabra enthält das Saponin Glycyrrhinsäure die durch Bakterien der Darmflora in das Aglykon Glycyrrhetinsäure umgewandelt wird.
Durch Inhibition von 11ß-HSD2 wird die Inaktivierung von Hydrocortison im Nierengewebe verhindert.
Dessen ausgeprägte mineralocorticoide Wirkung führt zu einer Anreicherung von Na-Ionen und zu einem Verlust von K-Ionen.
Der Wasser- u. Mineralhaushalt kann nicht mehr von Aldosteron reguliert werden.
-> Folge: Lakritzvergiftung (BLutdruckanstieg, Hypokaliämie, Muskelschwäche)
100mg/d unbedenktlich, aber Hypertoniker, Diabetiker und Schwangere sollten auf größere Mengen verzichten.
Nennen Sie therapeutische Einsatzgebiete von Glucocorticoiden.
bei rheumatischen und allergischen Erkrankungen (Imunsuppression)
zur Substitutionstherapie (NNR-Insuffizienz, adrenogenitales Syndrom)
Prophylaxe eines Hirnödems (bei Hirntumoren, HIrnmetastasen)
Sie wirken nur palliativ oder symptomatisch nicht kurrativ!
Wird über den Tag verteilt immer die gleiche Menge an Glucocorticoiden gebildet?
Die adrenale Hormonsekretion wird mit einem feed-Back-Mechanismus über die Hypothalamus-Hypophysen-Achse gestuert und unterliegt einer zirkadianen Rhytmik.
d.h. morgens sind die Plasmaspiegel an Hydrocortison am höchsten.
Welche Effekte (physiologische/ therapeutische Wirkung) lösen die Glucocorticoide aus?
Antiinflammatorich, immunsuppressiv
-> Verminderte Expression von proinflammatorischen Zytokinen (TNF-a, IL-1ß), und Proliferationshemmung von T-Lymphozyten
Gluconeogenese aus Aminosäuren und Hemmung der Glucoseaufnahme im peripheren Gewebe
katabole Wirkung: Proteolyse und Hemmung der Proteinbiosynthese in den Muskeln
-> erhöhtes AS-Angebot in der Leber
Lipolyse peripherer Fettdepots (Extremfall: Stammfettsucht, Stiernacken)
Unterdrückung der Osteroblastenaktivität
Schwächung der Mukosaschutzschicht im Mangen, durch Hemmung der PGE2-Bildung
Wirkmechanismus der Glucocorticoide?
Sie penetrieren in Folge ihres Steroidgrundgerüsts gut durch die aus Steroiden aufgebaute Zellmembran.
Im Zytoplasma liegen sie einzeln und gebunden an Hitzeschockproteine vor. Sie binden an den Glucocorticoid-Rezeptoren (GR) und spalten ihre Aufpasser (Hitzeschockproteine) ab.
Der Komplex wandert in den Zellkern und bindet an spezielle Regulationselemente der DNA, den GRE (Glucocorticoid-response-elements).
Beschreiben Sie den Aufbau der NNR, wo werden die meisten Glucocorticoide gebildet?
wobei Aldosteron nur in der zona glumerulosa gebildet werden kann (Aldehydgruppe an C-18 kann nur durch C18-Hydroxylase dort synthetisiert werden)
Wie wird Cortisol im Plasma transportiert?
Ein Großteil wird an Transcortin (aus der Leber) gebunden und etwas an Albumin.
Nur der freie Teil (ca 10%) des zirkulierenden Cortisols ist wirksam.
Eine erhöhte Synthese von Transcortin, z. B. als Folge der "Pille" oder einer Schwangerschaft, erhöht auch den Gesamt-Cortisolspiegel.
Umgekehrt führen Leberfunktionsstörungen zu niedrigen Transcortin- und Albumin-Spiegeln und erhöhtem freiem Cortisol.
! Ein Unterschied zwischen Cortisol und synthetischen Glucocorticoiden besteht in der hochaffinen Bindung von Cortisol an das Transcortin.
Welche Strukturelemente sind für die Bindung am Glucocorticoid-Rezeptor essentiell?
3-Ketogruppe
20-Ketogruppe
11 saure Funktion
Durch welche Strukturmodifikationen kann die glucocorticoide Wirkung der Glucocortikoide gesteigert werden?
Dehydrierung in 1,2-Stellung (Doppelbindung)
6-Methylierung
16 Methylierung
16 Hydroxygruppe
6 Methylierung/ Halogenierung
17 Veresterung der Hydroxygruppe
21 Veresterung der Hydroxygruppe
Ketalisierung oder Acetalisierung vicinaler Hydroxygruppen 16, 17
In welche Anwendungen bzw. Gruppen lassen sich die Glucocorticoide (allerdings nicht völlig stringent einteilen?
GC zur systemischen Anwendung
topisch dermal wirksame GC
Inhalative GC
GC zur lokalen Anwendung am Auge
Welche GC zur vorwiegend systemischen Anwendung kennen Sie?
Prednisolon
-> um systemische inflammatorische und immunologische Reaktionen zu unterdrücken
Welche Glucocorticoide zur Anwendung aug der Haut fallen Ihnen ein?
(Dermocorticoide)
Um die Penetration durch das Stratum corneum (abgestorbene Plattenepithelzellen) zu verbessern wurde ihre LIpophilie durch Veressterung erhöht.
Es besteht zusätzlich das Risiko einer systemischen Resorption durch DIffusion in Blut- oder Lymphgefäße.
Klasse 1 (schwch)
Hydrocortison, Prednisolon
Klasse 2 (mittelstark)
Triamcinolonacetonid
Klasse 3 (stark)
Betamethasonvalerat,
Klasse 4 (sehr stark)
Clobetasolpropionat
Welche GC zur inhalativen Anwendung kennen Sie? Was unterscheidet Sie von anderen GC?
Mometasonfuroat, Ciclesonid
Die ICS sollen nur lokal in der Lunge wirken.
Da ein großer Teil (70-90%) im Mund-Rachen-Raum verbleibt und durch Schlucken in den MDT gelangt, hat man ein säurelabiles Strukturelement eingebaut (Estergruppe 17 / 21, und acetalisierte oder Ketalisierte Hydroxygruppen).
Außerdem unterliegen sie einem starken First-pass-Effekt, weshalt nur ein sehr geringer Teil systemisch wirksam ist.
Welche GC zur Anwendung am Auge kennen Sie? Wann werden diese eingesetzt?
Gerne nimmt man GC, die den Augeninnendruck wenig erhöhen und damit das Risiko einer Glaukom- oder Kataraktbildung minimieren.
Allergische Konjunktivitis, Entzündungen der Iris, postoperative Entzündungen.
Gefahr der Sekundärinfektionen wegen der immunsuppressiven Wirkung.
Erklären Sie das endogene Cushing-Syndrom.
Stoffwechselerkrankung die auf dauerhaft erhöhte GC-Spiegel zurückzuführen ist.
2 Formen:
ACTH-abhängig (adrenocorticotropes Hormon), häufigste endogene Form
-> meist ein Tumor der Hirnanhangsdrüse
Über den Blutkreislauf erreicht das sezernierte ACTH die Nebennierenrinden und führ zu einer erhöhten Freisetzung von Corticoiden
ACTH-unabhängig (adrenales Cushing-Syndrom)
-> Tumore der NNR produzieren direkt Hydrocortison
Erklären sie das exogene Cushing-Syndrom
Häufigste Form des Cushing-Syndrom als Folge einer GC-Langzeittherapie oberhalb der Cushing-Schwelle (30-40mg/d)
Symptome:
Stammfettsucht (Stiernacken), Mondgesicht, Muskelabbau, Osteoporose, erhöhter Blutdruck, häufiges Wasserlasse & verstärktes Durstgefühl
Da GC die Gluconeogenese verstärken, kann es aufgrund des erhöhten Blutzuckerspiegels zu Steroid-Diabetes kommen.
Was sind Cortisol-Synthese Hemmer?
Sie hemmen CYP 11 B1 (11ß-Hydroxylase) die für den letzten Schritt der Cortisol-Biosynthese in der NNR verantwortlich ist.
Das Elektronenpaar vom Imidazol-N koordiniert dierekt ans Häm-Eisen.
Ketokonazol ist ein nicht selektiver CYP-Inhibitor.
Was sind Somatostatin-Analoga?
Werden bei endogenem Cushing Syndrom als Mittel der 2. Wahl einesetzt, falls ein chrirurgischer Eingriff erfolglos war.
Sie inhibieren die ACTH-Freisetzung aus neuroendokrinen Tumoren.
z.B. Pasireotid
Was macht das Iod-Atom für die Funktion der Schilddüse so besonders?
größtes Halogen
-> optimale räumliche Anordnung der Schilddrüsenhormone
kann auf enzymatischem Weg in einen Phenylring eingebaut und daraus entfernt werden
Halogenbrücke (nicht-kovalente Bindung zwischen Halogen als Lewissäure und Lewisbase, ähnlich H-Brücke)
Was ist die Aufgabe der Schilddrüse?
Bildung und Freisetzung der beiden iodierten Hormone:
Levothyroxin (Tetraiodthyronin, T4)
Liothyronin (Triiodthyronin, T3)
(und Calcitonin)
Diese unterscheiden sich nur in der Anzahl der gebundenen Iod-Atome.
Im Gegensatz zu den Steroidhomonen handelt es sich um Derivate der Aminosäure L-Thyrosin.
Was sind die Aufgaben der Schilddrüsenhormone?
Sie steuern den Grundumsatz des Körpers (Stoffwechsel auf Hochtouren oder Sparflamme):
steigern die Proteinbiosynthese & den Abbau von Kohlenhydraten und Fetten
in der Wachstumsphase wichtig für normale Entwicklung von Knochen und Gehirn
Calcitonin
Cacitonin wird in den C-Zellen der Schilddrüse produziert.
Struma (=Kropf)
durch Jodmangel kommt es zu einer erhöhten TSH-Freisetzung.
Das TSH vermittelt eine Hypertrophie (wahrscheinlich auch eine Hyperplasie) des Schilddrüsengewebes.
M. Basedow
Als Morbus Basedow wird eine Autoimmunthyreopathie bezeichnet, die zu einer Hyperthyreose führt und mit der klassischen Trias (Merseburger Trias) aus Struma, Exophthalmus und Tachykardie vergesellschaftet ist
Hashimoto-Thyreoditis
Die Hashimoto-Thyreoiditis ist eine chronische Autoimmunentzündung der Schilddrüse. Eine Hashimoto-Thyreoiditis entsteht, wenn Antikörper im eigenen Körper die Zellen der Schilddrüse angreifen – eine Autoimmunreaktion. Bei den meisten Personen entwickelt sich irgendwann eine Schilddrüsenunterfunktion (Hypothyreose).
Thyreotroper Regelkreis
Er regelt die Funktion der Schilddrüse über Hypothalamus und Hypophase.
Hypothalamus überwacht den Zustand des Körpers und gibt bei Bedarf Signale an die Hypophyse. Er setzt das TRH (Thyreotropin-Releasing-Hormon frei.
Auf das Signal des TRH produziert die Hypophyse das TSH (Thyreoidea-stimulierende Hormon).
TSH signalisiert der Schilddrüse, mehr Schilddrüsenhormone (T3, T4) zu produzieren und freizusetzen.
Feedback: Sobald der Hypothalamus genügend Schilddrüsenhormone wahrnimmt, reduziert er die Produktion von TRH
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