Nimmerjahn

Karzinom:

• Entsehung aus Epitelzellen (häufigste Krebsart —> giftigen Substanzen ausgesetzt)

Sarkom:

• Entstehung aus Bindegewebe und Muskel

Leukämien/Lymphome:

• Entstehung aus Zellen des hämatopoetischen Systems

Organismische Ebene:

• gutartiger Tumor

• nicht invasiv

• kann durch lokale Zerstörung oft geheilt werden

Zelluläre Ebene:

• verlässt Entstehungsgewebe nicht

Organismische Ebene:

• bösaritger Tumor

• invasiv

• tötet seinen Wirt

• Patient stirbt i.d.R. an Metastasen

Zelluläre Ebene:

• Zelle erzeugt nach Transplantation Tumore, die Empfänger schnell töten

sekundäre Tumore, die durch invasive Zellen entstanden sind

Mehrstufiger Metastasierungsprozess in bösartigem Tumor:

a) Invasion von Zellen aus dem Primärtumor in lokale Gewebe und Blutgefäße

b) Wanderung durch Blut- und Lymphgefäße;

c) Exodus aus diesen Gefäßen

d) Immigration in neues Zielgewebe;

e) Auffinden und Besiedeln einer „Stammzellnische“ im neuen Zielgewebe

f) Klonale Expansion und Bildung eines Sekundärtumors am Zielort („Kolonialisierung“)

• Metastasierung

  • Gewinn der Invasivität ist begleitet durch Verlust der normalen Adhäsions-Mechanismen

  • Übergang zur Metastase-Fähigkeit hat Gemeinsamkeiten mit d. EMT, der „epithlial-to-mesenchymal transition“, einem Prozess, der in epithelialen Geweben in der normalen Embryonalentwicklung abläuft

  • Bruchteil der Zellen aus Primärtumor emigieren schaffen Kolonisation an entferntem Zielort

• Die zur Metastasierung befähigten Zellen sind besonders Apoptose-resistent und in besonderem Maße unabhängig von den normalen Wachstumssignalen („Wachstums-Faktor autonom“)

1) Besonders Apoptoseresistent

2) Besonders unabhängig von Wachstumssignalen

3) Verlust der normalen Adhäsions-Mechanismen

4) Produktion neuer Transkriptionsfaktoren und Wachstumsfaktoren (passend zum neuen Gewebe)

CD44 = Glykoprotein auf Zelloberfläche

• mehrere Varianten durch alternatives Splicen

• Exon 6 häufig in Metastasen exprimiert

• Antikörper gegen CD44 Exon6-Varianten verhindern Metastasen

ST6GALNAC5

• kodiert für eine a2,6 Sialyl-Transferase

• normalerweise nur im Gehirn exprimiert

• metastasierenden BrCA Zellen „ektop“ (Fremdexpression) exprimiert

• Gen verursacht spezifisch Hirnmetastasen

  • ektope Expression dieser Sialyltransferase in den Tumorzellen täuscht den Zellen der Bluthirnschranke vor, dass die invasive Zelle eine Gehirnzelle ist, wodurch sie die Schranke passieren kann

eine mutierte Zelle vermehrt sich —> alle Zellen des Tumors sind Tochterzellen dieser Zelle

• X-Chomosomen-Inaktivierung

  • alle Tumorzellen haben das selbe X-Chromosom inaktiviert (alle anderen Mosaik)

• chromosomale Translokation

  • alle Tumorzellen haben exakt den selben Bruchpunkt (während unterschiedl. Patienten einige 100 - 1000 bp variieren können

  • bsp: Philadelphia-Chromosom

• 1 Mutation/Gen/10^6 Zellteilungen verbleiben durch Ungenauigkeit in DNA Replikation

• Zusätzliche Mutatuionsquellen: O2-Radikale, Karzinogene, …

  => einzelne Mutation kann Zelle nicht in voll-malige Tumorzelle verwandeln

• Multiple Mutationen die in Vorläuferkrebszellen angesammelt werden

• mehrere kooperierende Mitationen in einer Zelllinie benötigt

  • myc allein

  • ras allein

  • beides in gleichen Zellinien

• in einer Zelle mehrere Mutationen in Tumorrelevanten Genen kooperrieren

  • Gene für Poliferation und Invasivität

• Tumorzellen oft Fähigkeit verloren auf Signale zu hören die in normalen Zellen Apoptose auslösen

• häufig auch Fähigkeit zur termalen Diffenernzierung blockiert = poliferieren weiter -> akkumulieren weitere Mutationen

  • Agenzien die wieder blockieren = Differenzierungs-Therapie

• mehrere Runden von wiklührlicher Mutation und Selektion

  1. Tumor-Progession erfordert mehrere genetische Änderungen -> an Tochtertellen weitergeben

  2. Körper besitzt mehrere Sicherheitsbarrieren die durchbrochen werden müssen -> mehrere Änderungen

  3. manche Barrieren treten erst bei weiterer Progession auf

  4. Neue Änderungen um Barrieren zu überwinden

• meist genetisch instabil

Gründe:

• Defekte in Genen für DNA-Reparratur-Enzymen (Charakter Gene)

• Defekte in Genen die über korrekte Anzahl und Integrität von Chromosomen in Mitose wachen (Gatekeeper Gene, zb. p53, Rb, WT1, NF1)

• Mutationen die epigentetische Krontrollmechanismen verändern -> DNA-Methylierungsstatus ändern (compounded effect)

• Checkpoint-Kontrollen d. Zellzyklus -> Zellzyklus Arrest -> Reparatur von DNA-Schäden

• bei irreparablen Schäden Apoptose

• in Tumorzellen häufig inaktiviert (bsp: p53)

=> “taumeln” durch Zellzyklus, brauchen länger als normale Zellen für einen Druchgang, aklumullieren aber trotzdem weil sie leichter poliferieren und in nächsten Zyklus eintreten

• Hayflick-Limit: begrenzte Zahl an Tochterzellgenerationen

  • nach Erreichen replikative Seneszenz oder sterben

• Telomer Clock Modell: Generationen über Verkürzung der Telomerenden gezählt

  • normale somatische Zellen, keine Telomeraseaktivität

Umgehen replikative Seneszenz auf 2 Wegen:

1. genetische und epigenetische Änderungen, welche Checkpoint-Kontrollen inaktivieren (p53 Inaktivierung)

2. TelomeraseAktivität

=> Immortalisiert

• viele Diverse Zelltypen -> sieht am Ende aus wie eigenes Gewebe (am falschen Ort)

  • Gefäß-Epitelzellen

  • Fibroblasten

  • Myofibroblasten

  • Leukozyten

• Stromazellen sekretieren Proteinasen -> schneiden angiogene Peptide aus extrazellulärer Matrix -> tragen zur Angiogenese bei

• Population der Tumorzellen hierarchisch organisiert:

  • nicht alle gleichwertig

  • kleinere Subpopulation mit ausgezeichneten Eigenscahften die an Spitze stehen

• Cancer Stem Cells (1:10.000-100.000) in Gesamtpopulation

• nur diese Zellen haben Tumor-prograding-potential

• haben Telomerase-aktivität und self-renewal-potential

• erzeugen die Methastasen

  
  

• Mutation in Gewebestammzellen

• Mutationen in Transit-amplifing Zellen die self renewal durch Mutationen zurückgewonnen haben

=> Krebs durch wenig Mutationen, da viele Eigenschaften von Krebszellen bereits in Stammzellen vorhanden

Unvermeidbar

• Fehler in DNA Replikation

• mutagene Einflüsse denen wir uns nur teilweise entziehen können (Höhenstrahlung, UV-Strahlung,…)

• endogene mutagene Substanzen (ROS)

=> 1 Mutation pro haplodiem Genom pro Zellteilung

Vermeidbar

• Rauchen

• Ernährung (Aflatoxin B1(Schimmelpilz auf Nüssen und Reis))

• Antibiotika Gabe bei Heliobaktor

Ames-Test

• einige Agentien wirken direkt auf DNA

• andere durch Leber zu reaktiven Methaboliten umgewandelt

Tumor-Initiatoren:

• erzeugen Mutationen in der DNA

• durch Behandlung mit Tumor-Promotor manifestiert

Tumor-Promotoren:

• allein induzieren keine Krebsbildung

• fördern aber nach vorausgeganener Behandlung mit Tumor-Initiator

• erzeugen Entzündungsreaktionen -> lokal Entzündungsstoffe freigesetzt -> Wachstumsfaktoren, Proliferasen)

• bsp: TPA induziert Proteinkinase C -> Proliferation

Onkogene:

• einzelne aktivierende Mutation

• reicht auf einem Allel

  => Gain of function

  • bsp: Gene für Proliferation

Tumorsupressorgen

• Mutation im gleichen Gen auf beiden Allelen

  => loss of function

  • bsp: Tumorsupressorgene

    
    

• Aktiviert raf-Kaskade -> Aktivierung von Transkriptionsfaktoren

• Transkription von Zielgenen die Proliferation (Cycline) oder Proteinsynthese fördern

=> Beitrag zur Proliferation -> Eintritt in mytotischen Zyklus

• Aktivierung der PI3 Kinase/Akt Signalwegs

=> Effekte auf Methabolismus und Zellwachstum

• Beeinflussung des Aktinzytoskelets

=> Effekte auf Zellmorphologie und loss of contact inhibition

-ras ist am C-Terminus über Lipid-Anker in der Plasmamembran verankert (farnesyliert)

-Farnesyl-Verankerung ist essenziell für die Funktion von H-ras

Therapie:

-Farnesyl-Transferase-Inhibitoren

Aber: Nebenwirkungen, da wichtige andere Proteine ebenfalls farnesyliert sind

=> Eher schlechter Therapie-Ansatz

• ras und myc sind kooperierende Onkogene -> ergänzende Funktionen

• ras -> aktiviert ras-raf-MEK-ERK Kaskade

  • Proliferationsfördende Gene

  • anchorage independence

  • loss of contact inhibition

  => dramatische charakteristische Veränderungen der Zellgestalt

• myc -> Mitosefördernde Signale

• über diese ras-Effekte kooperieren ras Mutanten mit überexpremiertem c-myc (myc-Effekte)

Konstitutive Expression von Myc —> Proliferation, auch ohne Wachstumsfaktoren

==> Myc ist ein zetraler Regulator der zell-Proliferation

c-Myc:

Einfluss auf Zell-Wachstum

-Transkriptionelle Regulatin der Expression von RNA und Proteinen

-Auch hTERT (Telomerase)

—> reguliert auch “self renewal”

Einfluss auf die Differenzierung

-Hemmung der Differenzierung

—> akute Leukämien

Einfluss auf die Apoptose

-Auslösen von Apoptose bei zu hohen Myc-Konzentrationen

Mitogene Singale:

-wnt

-shh

-EGF-R

-MapK-Erk

aktives p16 (inhibitor) —> Inaktive Proteinkinase —> aktives Retinoblastom —> inhibition der S-Phase-Gene

inaktives p16 (inhibitor) —> aktive Proteinkinase —> inaktives, Phosphoryliertes Retinoblastom —> Expression der S-Phase-Gene

Zellzyklus-Arrest

DNA Schaden —> aktiviert Sensor ATM-Kinase —> phosphorylierung p53 —> loslösung vom Inhibitor Mdm2 —> aktives p53 bindet an Kontrollregion von p21 —> p21 Protein stoppt Zellzyklus am G1/S-Kontrolpunkt

Induktion der Apoptose:

p53 fördert Trankskription von pro-apoptotischen Genen:

-Bax, Puma, Noxa, PIDD, Perp, APAF1

—> hemmt Transkription von BCL-2 (anti-apoptiotisch)

—> keine anti-apoptotischen Proteine auf der Zelloberfläche von Mitochondrien

= Tumorsupressor

• fördert als Transkriptionsfaktor transkription von pro-apoptotischen Genen

• hemmt Transkription von anti-apoptotischen Genen (BCL-2)

• Inaktivierung anti-apoptotischer Proteine (BCL-2 auf Mitochondrienoberfläche)

• Fussionsprotein

• ABL = Proteinkinase

  • druch Bindung an BRC Überexpression -> Onkogen

• Überaktive ALB-Kinase -> Phosphorilierung -> Signal für Zellproliferation -> Leukemie

• Durch Inhibitor (Gleevec) gehemmt -> keine Phosphorielierung -> kein Signal

In Tumorzellen:

-Verlust des normalen Apoptose-Kontroll-Programms durch Überexpression des anti-apoptotischen BCL-2 Gens

Ursache:

-Chromosomen-Translokation

—> Fusion mit dem IgH-Gens

Therapie:

-Kombination von Chemotherapie mit therapeutischen Antikörpern und Dasatinib (Inhibitor von Tyrosin-Kinasen)

Je nachdem mit was Myc dimerisiert

Myc/Max

-Transkriptions-Aktivator

-viele Target-Gene (~15% aller Gene)

Myc/Miz-1

-Transkriptions-Repressor

-Hemmt Expression der Zyklin Kinase

-Hemmt Expression von p21 -> Überphosphorylierung des Retinoblastoms -> Dauerhafte Expression von S-Phase Genen