Geschichte der Genetik
Mendelsche Regeln = 1865 Mendel
Entdeckung der Nukleinsäuren (Fischspermien) = 1869
Chromosomen in der menschlichen Zelle = 1888
Theorie Chromosomenpaare als Träger der Erbinformation = 1903 (Biologe Sutton)
Erkrankungen mit Familiengeschichte = 1909 (Arzt Garrod)
Nobelpreis für Medizin an Thomas Hunt Morgan = 1933
Chargaff Regel
Gesamtmenge der Purine (A + G) gleich der Gesamtmenge der Pyrimidine (T + C)
A = T (machen jeweils etwa 30% der vorkommenden stickstoffhaltigen Basen aus)
G = C (jeweils 20%)
früher 50er Jahre
DNA - Struktur
Doppelhelix
antiparallele Stränge
rechtsgängige Helix
große und kleine Furche
1953
Watson/Crick/Franklin
DNA Doppelhelix
normal in B-Form
in Gegenwart organischer Lösungsmittel = A-Form (breiter, kürzer, Basen stehen nicht senkrecht zur Helixachse)
Z-Form: lingsgängig, (CG)n Abschnitte
Nukleosid
Base + Zucker
Nukleotid
Base + Zucker + Phosphat
Basen
Purin
Pyrimidin
Zucker
Ribose
Desoxyribose
Phsphat
Mono-, Di-, Triphosphat
Mitochondriale DNA
Information zur Herstellung von Schlüsselenzymen des Energiestoffwechsels und der Translationsmaschinerie
Funktion nur im Zusammenspiel mit Zellkern
keine Introns
Basenpaarung
Phosphatgruppe ist am 5´-Kohlenstoff befestigt
die des nächsten Nukleotids ist am 3´-Kohlenstoff befestigt
Base ist am 1´Kohlenstoff befestigt
Stränge verlaufen beide in der 5´ ➡️ 3´Richtung = antiparallel
Paare aus komplimentären Basen bilden Wasserstoffbrücken,, welche die beiden Stränge der DNA-Doppelhelix zusammenhalten
G-C-Paare enthalten 3 Wasserstoffbrücken
A-T-Paare enthalten 2 Wasserstoffbrücken
3 Mechanismen der Replikation
Semikonservative Replikation
Konservative Replikation
Dispersive Replikation
enstehen zwei DNA-Moleküle, die sich jeweils aus einem komplett alten und einem vollständigen neuen Strang zusammensetzen
2 Schritte der DNA-Replikation
Entspiralisierung der DNA (Trennung der Matrizenstränge)
einige Nukleotide bilden mit der Matrizen-DNA komplementäre Basenpaare, mit Phosphodiesterbindungen miteinander verknüpft
DNA-Wachstum
Nukleotide werden am 3´-Ende angehängt
C paart mit G
Das Enzym DNA-Polymerase III hängt das nächste Desoxyribosenuklotid an die OH-Gruppe am 3´-Ende des wachsenden Strangs und setzts Pyrophosphat frei
Die Bindungen zwischen den Phosphatgruppen werden gelöst und die freiwerdene Energie treibt die Reaktion an
DNA Polymerase
Die Primase bindet an den Matrizenstrang und synthetisiert einen RNA-Primer
sobald der Primer fertiggestellt ist, wird die Primase freigesetzt. Die DNA-Polymerase bindet und synthetisiert neue DNA
verlängert beide Stränge
DNA-Polymerase III
verknüpft neue Nukleotide und bildet so neue DNA-Stränge
DNA-Polymerase I
tauscht zusätzlich den Primer gegen DNA-Nuklotide aus
weiter an der Replikation beteiligte Enzyme
Einzelstrangbindende Proteine
DNA-Helikase
Primase
Okazaki Fragment
DNA-Ligase
DNA-Klammer
zu Erhöhung der Effizienz
eine Klammer bindet an die DNA
die DNA-Polymerase bindet an den Klammer-DNA-Komplex
Die Klammer hält die Polymerase stabil an die DNA gebunden, sodass bei einem einzigen Bildungsereignis viele Nuklotide angehängt werden können
Die Klammer ist das aus drei Untereinheiten bestehende Protein PCNA
verbindet die fertigen Okazaki-Fragmente miteinander
Die Primase bildet den RNA-Primer
Die DNA-Polymerase III hängt am 3´-Ende des neuen OkazakiFragments ein neues Nukleotid an und setzt das so lange fort, bis sie auf den Primer des vorherigen Okazaki-Fragments stößt
Die DNA-Polymerase I hydrolysiert den Primer und ersetzt ihn durch DNA
Die DNA-Ligase katalysiert anschließend die Bildung der Phosphodiesterbrücke, wodurch schließlich die beiden Okazaki Fragmente verknüpft werden
die Synthese des Leitstrangs erfolgt kontinuierlich
Der Folgestrang wird in Form von Okazaki-Fragmenten synthetisiert
Die Replikationsgabel wächst
entspiralisiert die Doppelhelix und trennt lokal die beiden Stränge
binden an die getrennten Stränge und verhindern, dass sich dort die Doppelhelix wieder bildet
DNA-Primase
erzeugt RNA-Primer
Telomere
Bei den meisten Zellen werden die entständigen, nichtreplizierten Nukleotide entfernt und das Chromosom verkürzt sich
Bei Stammzellen verlängert die Telomerase mithilfe einer RNA-Matrize (die von der Primase erzeugt wird) die Telomere
Die Telomerase wandert zum neuen Ende und die DNA-Polymerase füllt die Lücke. Dieser Vorgang kann sich mehrere Male wiederholen, sodass sich die Telomere verlängern
DNA-Reparatur
DNA-Korrekturlesen
Fehlpaarungsreparatur
Excisionsreparatur
während der DNA-Replikation kann eine falsche Base in die wachsende Kette eingebaut werden
Die Proteine des Replikationskomplexes schneiden die falsche Base sofort heraus
Die DNA-Polymerase fügt die richtige Base ein und die Replikation wird fortgesetzt
Bei der DNA-Replikation kam es zu einer Basenfehlpaarung
Die Fehlpaarungsreparaturproteine schneiden die fehlgepaarte Base und einige benachbarte Basen heraus
Die DNA-Polymerase fügt die richtige Base ein
Im letzten Schritt repariert die DNA-Ligase den verbliebenen Strangbruch
Eine Base in der DNA wurde beschädigt und ist dadurch funktionslos
Die Excisionsreparaturproteine schneiden die beschädigte Base und einige benachbarte Basen heraus
Die DNA-Polymerase fügt die richtigen Basen durch 5´➡️ 3´- Replikation des kurzen DNA-Abschnitts ein
Zellteilung bei Prokaryoten
Die DNA-Replikation beginnt am Replikationsursprung in der Mitte der Zelle
Die chromosomale DNA wird repliziert, während die Zelle wächst
Die Tochter-DNA Stränge trennen sich, der Bereich, der die ori-Region enthält, liegt dabei jeweils vorn
Die Cytokinese ist abgeschlossen, zwei neue Zellen sind entstanden
Reproduktionssignale (Nährstoffangebot, Temperatur,…)
Replikation der DNA (bei den meisten Prokaryoten ringförmig): ori ➡️ ter
Segregation (Auftrennung)
Cytokinese (eigentliche Teilung)
Zellteilung bei Eukaryoten
Reproduktionssignale (spezialisierter, vom gesamten Organismus abhängig)
Replikation der DNA (mehrere Chromosomen, auf einen bestimmten Zeitabschnitt innerhalb des Zellzyklus beschränkt)
Segregation (Auftrennung der Schwesterchromatiden durch Mitose)
Mitose (DNA der Tochterzelle identisch zur Ausgangszelle) ↔️ Meiose (bei Zellen, die an der sexuellen Fortpflanzung beteiligt sind, genetische Vielfalt durch Verschiebung des genetischen Materials)
Verpackung zu einem Mitosechromosom (lang)
Die DNA windet sich um die Histone, die Bindung erfolgt durch ionische Wechselwirkungen, und es bildet sich eine riesige Zahl von Nucleosomen, die wie Perlen auf einer Schnur angeordnet sind
Nucleosomen bilden eine komprimierte Spirale, die sich zu einer noch größeren Spirale verdrillt usw. So entstehen die kondensierten, überspiralisierten Chromatinfasern
Die Fasern falten sich und bilden Schleifendomänen, die an einem Proteingerüst befestigt sind
Die Schleifen verdichten sich im Interphasekern noch weiter und bilden so das Chromatin
während der Mitose spiralisieren sich die Schleifen noch weiter und bilden ein hochkondensiertes Chromosom
Verpackung zu einem Mitosechromosom (kurz)
DNA-Doppelhelix > Nucleosom (10:1) > Chromatin (50:1) > gerüstassoziiertes Chromatin (250:1) > kondensiertes Chromatin (5000:1) > verdichtetes Chromosom (8000:1)
Mitose
der ursprüngliche Zellkern bringt 2 genetisch idente Töchterkerne hervor
Prophase
keine Paarung von homologen Chromosomen
Metaphase
die einzelnen Chromosomen ordnen sich in der Äquatorialebene an
Anaphase
Die Centromere trennen sich. Während der Anaphase trennen sich die Schwetserchromatiden und werden so zu Tochterchromosomen
zwei Tochterzellen (jeweils 2n)
Die Mitose ist ein mechanismus für Einheitlichkeit: Der ursprüngliche Zellkern bringt zwei genetisch identische Tochterkerne hervor
Meiose
4 haploide Tochterzellen ➡️ genetische Vielfalt
2 Zellkernteilungen (Meiose I, Meiose II)
nur 1 DNA Replikation
Verringerung der Chromosomenzahl von diploid auf haploid
Vollständiger Chromosomensatz in jeder haploiden Zelle
Erzeugung von genetischer Vielfalt
Prophase I
Paarung und Crossingover der homologen Chromosomen
Metaphae I
Homologenpaare lagern sich in der Äquatorialebene aneinander
Anaphase I
Die Centromere trennen sich nicht; in der Anaphase bleiben die Schwetserchromatiden zusammen; homologe Chromosomen trennen sich; DNA wird vor der Prophase II nicht repliziert
Telophase I
Am Ende der Telophase sind die beiden homologen Chromosomen segregiert
vier Tochterzellen (alle n)
Die Meiose II bringt vier haploide Tochterzellen hervor, die sich genetisch unterscheiden. Die Meiose ist also ein Mechanismus für die Erzeugung genetischer Vielfalt
Zellzyklus
Zeitabschnitt zwischen den Zellteilungen
4 Abschnitte (G0/G1, S, G2, M)
Mitose (Am Ende der M-Phase kommt es zur Zellteilung (Cytokinese))
Interphase aus
G1-Phase (Länge unterschiedlich, oft Ruhephase G0) (Zellen, die sich nicht teilen werden normalerweise in der G1-Phase angehalten)
S-Phase (Replikation der DNA)
G2-Phase (Vorbereitung auf die Mitose)
Vorbereitung der Interphase (Mitose)
S-Phase
DNA und Centrosom (Zentralkörperchen) verdoppeln sich
G2/M-Übergange
Centrosomen wandern an gegenüberliegende Enden der Kernhülle (bilden Pole)
Prophase (Mitose)
Chromatiden werden sichtbar (spiralisiert)
Spindelapparat bildet sich aus
Pol-Mikrotubuli
Kinetochor-Mikrotubuli
Centrosomen wandern zu den entegengesetzten Polen
Prometaphase (Mitose)
Kernhülle zerfällt
Kinetochormikrotubuli bilden sich und verbinden Kinetochore mit den Centrosomen bzw. Polen
Metaphase (Mitose)
Chromosomen ordnen sich an der Äquatorialebene an
Anaphase (Mitose)
Trennung der Schwetserchromatiden
Bewegung zu den Polen
Telophase (Mitose)
nach der vollständigen Trennung
neue Zellkernhülle und Nucleoli wird gebildet
Spindel verschwindet
Cytokinse
Furchung der Plasmamembran (kontraktiler Ring)
Genau gleiche Verteilung der Chromosomen gewährleistet
Ribosomen, Mitochondrien,… müssen nicht gleichmäßig aufgeteilt sein
bei manchen Zellen keine Cytokinese ➡️ mehrkernige Zellen (Syncytium)
ungeschlechtliche Fortpflanzung
vegetativ, asexuell
beruht auf mitotischer Teilung
Geschlechtliche Fortpflanzung
generativ, sexuell
genetisch keine vollständige Übereinstimmung mit Eltern
erfordert Gameten (einfacher Chromosomensatz, haploid)
Meiose zur Bildung haploider Zellen
haplontischer Lebenszyklus
Pilze, einige Grünalgen
ausgereifte Organismus = haploid
Zygote ist das einzige diploide Stadium
Generationswechsel
Pflanzen, einige Pilze
Organismus durchläuft haploide und diploide Stadien, beide vielzellig
diplontischer Lebenszyklus
Mensch, Tiere, Braunalgen, einige Pilze
Organismus = diploid
Gameten sind das einzige haploide Stadium
frühe Prophase I (Meiose)
das Chromatin beginnt nach der Interphase zu kondensieren
mittlere Prophase I (Meiose)
bei der Synapse lagern sich homologe Chromosomen zu Paaren (Tetraden) zusammen
späte Prophase I / Prometaphase (Meiose)
die Chromosomen spiralisiern und verkürzen sich immer stärker. Die Ciasmata zeigen Crossing-over an, den Austausch von genetischem Material zwischen Nicht-Schwetser-chromatiden in der Tetrade. In der Prometaphase zerfällt die Kernhülle.
Metaphase I (Meiose)
die homologen Chromosomen ordnen sich in der Äquatorialebene der Zelle als Metaphaseplatte an
Anaphase I (Meiose)
die homologen Chromosomen (mit jeweils zwei Chromatiden) bewegen sich zu den entgegengesetzten Polen der Zelle
Telophase I (Meiose)
die Chromosomen sammeln sich in neu gebildeten Zellkernen und die ursprüngliche Zelle teilt sich
Prophase II (Meiose)
die Chromosomen kondensieren wieder nach einer kurzen Interphase (Interkinese) in der die DNA nicht repliziert wird
Metaphase II (Meiose)
die Centromere ordnen sich in jeder Zell in der Äquatorialebene
Anaphase II (Meiose)
die Schwesterchromatiden trennen sich schließlich und werden eigenständige Tochterchromosomen, wobei sie zu den entgegengesetzten Polen gezogen werden. Aufgrund der Crossing-over und der unabhängigen Verteilung enthält jede neue Zelle eine andere genetische Ausstattung
Telophase II (Meiose)
die Chromosomen sammeln sich in neue Zellkernen und die Zellen teilen sich
Endergebnis (Meiose)
bei allen 4 Tochterzellen trägt der Zellkern einen haploiden Chromosomensatz
Fehler bei der Meiose
Aneuploidie ist relativ häufig (10-30%)
meit tödlicher Verlauf
nicht lethal zB. freie Trisomie vom Chromosom 21 (Down-Syndrom)
Monosomie
Cyclin-abhängige Kinasen (Cdk)
Bindung von Cyclin and Cdk aktiviert den Cyclin-Cdk Komplex
spezifische Proteine können nun binden und werden phosphoryliert
Retinoblastomprotein für G1/S Übergang
Kontrollpunkte (G1/S Übergang, S-Phase, G2-Phase)
das Cdk-Protein ist immer vorhanden, aber sein aktives Zentrum ist nicht zugänglich
das Cyclin-Protein wird nur zu einem bestimmten Zeitpunkt im Zellzyklus produziert
Die Bindung von Cyclin verändert die Cdk, sodass das aktive Zentrum zugänglich wird
ein Proteinsubstrat und ATP binden an die Cdk. Das Proteinsubstrat wird phosphoryliert
Das phosphorylierte Protein reguliert den Zellzyklus. Zu jedem Cdk-Molekül gehören spezifische Zielproteine
Wachstumsfaktoren
sind Proteine
binden an spezifischen Rezeptoren an Zelloberfläche
können Signalwege induzieren ➡️ Synthese von Cyclinen
Aktivierung von Cdk
Wundheilung
PDGF (platelet derived growth factor)
von Thrombozyten produziert
Interleukine
zur Bildung von roten und weißen Blutkörperchen aus hämatopoetischen Vorläuferzellen
Übermäßige Zellteilung - Krebs
krankhafte Veränderung von positiven (Wachstumsfaktoren) oder negativen Regulatoren
Onkogene Proteine (HER2: Humaner Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2)
Inaktive Tumorsuppressorproteine (Retinoblastom (RB)-Protein)
Klassiche Vererbungslehre (Experimente)
Kreuzungsversuche (beobachtete Merkmale von 24 034 Nachkommen)
Merkmal (Samenoberfläche)
Merkmalausprägug (glatt/runzelig)
Auswahl von “reinerbigen” Eltern
Entferung der Staubgefäße
Monohybridenkreuzung
Uniformitätsregel
= 1. Mendelsche Regel
kreuzt man zwei reinerbige Eltern die sich nur in einem Merkmal unterscheiden, so sind die Individuen der F1-Generation phänotypisch und genotypisch gleich
Eine für S homozygote Pflanze wird mit einer Pflanze gekreuzt, die für s homozygot ist (Elterngeneration)
die elterlichen Gameten vereinigen sich und es entstehen F1-Pflanzen mit dem Genotyp Ss und dem Phänotyp des glatten Samens
Die heterozygote F1-Pflanze erzeugt haploide Gameten und bestäubt sich selbst
Spaltungsregel
= 2. Mendelsche Regel
kreuzt man Individuen der F1-Generation, so gehen daraus Nachkommen hervor, die sich in einem bestimmten Zahlenverhältnis aufspalten
verschiedene kombinationen von Allelen der beiden Elternpflanzen führen zu zwei verschiedenen Phänotypen der Samen in der F2-Generation
Die Phänotypen der Samen treten in einem Verhältnis von 3:1 auf
Gen
DNA-Sequenz, die an einem bestimmten Ort (Locus) im Chromosom liegt
Allel
verschiedene Zustandsformen eines Gens
entstehen aus dem Wildtyp durch Mutation
es können auch mehrere Allele in einer Population vorhanden sein
Fellfarbe von Kaninchen: 4 Allele des C-Gens (C, c^chd, c^h, c), Dominanz: C > c^chd > c^h > c
Unabhängigkeitsregel
= 3. Mendelsche Regel
Dihybridenkreuzungen aus F2-Generationen
Unabhängige Segregation von S/s und Y/y
Auftreten der Phänotypen im Verhältnis 9:3:3:1
nicht mehr allgemein gültig
Codominanz
beide Formen treten in der heterozygoten Form auf
AB0-Locus (Glykoproteine, Oberfläche der Erythrozyten)
Autosomal (Vererbung)
alle Chromosomen außer Geschlechtschromosomen
Gonosomal (Vererbung)
auf den Geschlechtschromosomen (X-chromosomal, Y-chromosomal)
Homozygot (Vererbung)
beide Allele für ein Merkmal sind gleich
Heterozygot (Vererbung)
beide Allele für ein Merkmal sind unterschiedlich
dominant (Vererbung)
ein dominantes Merkmal setzt sich auf jeden Fall durch
Rezessiv (Vererbung)
ein rezessives Merkmal setzt sich nur durch wen es homozygot ist
Autosomal dominanter Erbgang
1 Mutationsträger (= krank)
➡️ 2 gesunde Kinder, 2 kranke Kinder (Mutationsträger)
Chorea Huntington
Retinoblastom
Familiäre Hypercholesterinämie
Maligne Hyperthermie
Marfan-Syndrom
Myotone Dystrophie Typ I
Osteogenesis imperfecta (Typ I)
Sichelzellenanämie
Autosomal rezessiver Erbgang
2 Mutationsträger
➡️ 1 gesundes Kind 1:4
2 Mutationsträger 2:4
1 krankes Kind 1:4
Albinismus
Galaktosämie
Lippen-Kiefer-Gaumenspalte
Mukoviszidose bzw. zystische Fibrose
Thalassämie
X-Chromosomaler rezessiver Erbgang
Konduktor (X-Chromosom) (Mutter)
➡️ je 1 gesunder Sohn + Tochter, 1 gesunde Tochter (Konduktor), 1 kranker Sohn
kranker Vater
➡️ 2 gesunde Söhne, 2 gesunde Töchter (Konduktor)
G-6-PD-Mangel
Hämophilie A und B (Bluterkrankheit)
Muskeldystrophie
Rot-Grün-Blindheit
X-Chromosomaler dominanter Erbgang
➡️ 2 Gesunde Söhne, 2 kranke Töchter
kranke Mutter
➡️ je 1 gesunder Sohn + Tochter und je 1 kranker Sohn + Tochter
familiäre phosphatämische Rachitis
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