Signaltransduktionswege
➡️ Umsetzen eines extrazellulären Signals in eine zelluläre Reaktion
Signale können physikalischer (Licht, Schall,…) oder chemischer Natur (Geruch, Geschmack,…) sein
können aus der Umgebung stammen oder innerhalb des Organismus gebildet werden
STW regulieren beinahe alle bekannten zellulären Prozesse
Steuerung körperlicher Funktionen über Botenstoffe
Nervensystem
Hormonsystem
Immunsystem
Signalmoleküle (Liganden)
in räumlicher Nähe
Autokrine Signalmoleküle
Parakrine Signalmoleküle
Juxtakrine Signalmoleküle
in weiterer Entfernung
Endokrine Signalmoleküle
Agonisten und Antagonisten (Inhibitoren)
binden an Rezeptoren auf derjenigen Zelle, die den Signalstoff sezerniert
Parakriner Signalweg
binden an Rezeptoren auf Zellen in der Nähe
Zytokine
Wachstumsfaktoren von Stromazellen
Immunzellen
werden auf der Zelloberfläche präsentiert und dort von einer angrenzenden Zelle per Rezeptor erkannt
bleiben in der Plasmamembran der produzierenden Zelle und beeinflussen ausschließlich Zellen, die in direktem Kontakt stehen
werden vom Kreislaufsystem transportiert und binden an Rezeptoren auf weit entfernten Zellen
glanduläre Hormone
Hormone aus endokrinen Drüsen
gelangen über Blut zum Zielort
Allgemeiner Signalübertragungsweg
Signalmolekül trifft auf die Zielzelle
Das Signalmolekül bindet an ein Rezeptorprotein an der Zelloberfläche oder im Cytoplasma.
Die Bindung des Signalmoleküls verändert die dreidimensionale Struktur (Konformation) des Rezeptors und macht sein aktives Zentrum zugänglich
Der aktivierte Rezeptor aktiviert einen Signalüberträger, der über einen Signalweg zur Zellantwort führt.
Aufnahme des Signals
Reaktion auf Signal
nur Zellen mit dem passenden Rezeptor reagieren
Regulation von Enzymaktivitäten oder Transkriptionsfaktoren
Auswirkungen: kurz- und/oder langfristige molekulare Änderungen
Enzymaktivierung, Zellbewegung
geänderte Genexpression
Signalauslösende Moleküle
Proteine/Peptide
Insulin
Glucagon
Wachstumshormone
folikelstimulierendes Hormon
Aminosäurederivate
Thyroxin
Histamin
Adrenalin
Eicosanoide (Fettsäurederivate)
Prostaglandine
Leukotriene
Steroide (Cholesterinderivate)
Cortisol
Testosteron
Östrogen
Aldosteron
Gase
NO
CO
Membranzezeptoren
große oder polare Liganden können die Plasmamembran nicht passieren
zB. Insulin
in die Membran eingebettet
Intrazelluläre Rezeptoren
kleine oder unpolare Liganden können durch die unpolare Phospholipiddoppelschicht der Plasmamembran diffundieren und so in die Zelle gelangen
zB. Steroidhormon Östrogen, NO, O2,…
Rezeptoraktivierung
Spezifität durch komplementäre Struktur von Ligand und Rezeptor
Affinität bestimmt Stärke der Wechselwirkung (je höher Affinität desto geringer ist die Ligandenkonzentration, die zur Aktivierung notwendig ist)
Konformationsänderung
Aktivierung nachgeschalteter Signalwege (metabotrope Rezeptoren)
öffnen eines Kanals (ionotrope Rezeptoren)
direkte Signaltransduktion
Alle Vorgänge spielen sich in der Nähe des Rezeptors ab
Ein Signalmolekül bindet an ein Rezeptorprotein…
… und verursacht die Aktivierung der cytoplasmatischen Domäne…
… die ein Effektorprotein direkt aktiviert, das dann die Zellreaktion auslöst.
indirekte Signaltransduktion
über “sekundäre Messenger” (Signalmolekül selbst = “primärer Messenger”)
Ein Signalmolekül (primärer Messenger) bindet an ein Rezeptorprotein,…
… was zur Bindung eines sekundären Messengers führt, der das Signal verstärkt
Signaltransduktion
Hintereinanderschaltung von Signalen ➡️ Signalkaskade
Wechselwirkung zwischen den Signalwegen (Crosstalk)
Steuerung vieler physiologischer Prozesse
positive und negative Signale
Veränderung der Enzymaktivität
Sinneswahrnehmungen
Rezeptoren
Ionenkanal-gekoppelte Rezeptoren
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren
Enzym-gekoppelte Rezeptoren
Rezeptor-Tyrosin-Kinasen (RTK)
Rezeptor-Serin-Threonin-Kinasen
Rezeptor-Phophatasen
Rezeptor-Guanylatzyklasen
Rezeptoren ohne intrinsische Enzymaktivität
Zytokinrezeptoren
Zytoplasmatische Rezeptoren
Nukleäre Rezeptoren
Lösliche Guanylatzyklase-Rezeptoren
Transmitter-kontrollierte Ionenkanäle
Acetylcholin-kontrollierte Kationenkanäle
Serotonin-kontrollierte Kationenkanäle
Glutamat-kontrollierte Kationenkanäle
GABA-kontrollierte Cl-Kanäle
Glycin-kontrollierte Cl-Kanäle
Spannungsabhängige Ionenkanäle
Veränderung im Membranpotenzial
Selektiv für einzelne Ionen (Na+, Ca2+, K+-Kanäle)
Familie von Membranproteinen (ca. 150 Vertreter)
Acetylcholinrezeptor
kommt bei Wirbeltieren in der Plasmamembran der Skelettmuskelzellen vor
Natriumkanal, der Acetylcholin bindet
Acetylcholin (Neurotransmitter) wird vpn Nervenzellen freigesetzt
wenn zwei Moleküle Acetylcholin an den Rezeptor binden, öffnet sich der Kanal für etwa eine Tausendstelsekunde
Na+, das außerhalb der Zelle viel höher konzentriert ist als innen, strömt in die Zelle
➡️ Muskelkontraktion durch Veränderung der Na+ Konzentration (motorische Endplatte)
Wirkung von Nervengiften
Botulinumtoxin
hemmt die Freisetzung des Acetylcholins durch Abbau essentieller Proteine (Botulismus)
Pflanzliche Curare, Batrachotoxin (Pfeilgiftfrösche), Conotoxin (Konusschnecken)
Blockierung der Rezeptoren (Bindung ohne Öffnung der Ionenkanäle)
GABA - Rezeptor
Neurotransmitter GABA (y-aminobutyric acid, y-Aminobuttersäure)
der wichtigste inhibitorische Rezeptor im zentralen Nervensystem
Einleitung und Aufrechterhaltung des Schlafs (Thalamus)
Benzodiazepine, Barbiturate, Alkohol ➡️ Wirkstoffe selbst öffnen den Kanal nicht, verändern aber die Wirkung von GABA
Glycinrezeptor
bildet ebenfalls Cl-Kanal
v.a. im Rückenmark und Hirnstamm
hemmende Wirkung ➡️ Unterdrückung der neuronalen Aktivität
ebenfalls binden können Alanin und Taurin
Strychnin wirkt antagonistisch
in Verbindung stehend mit Erkrankungen wie der amyotrophen Lateralsklerose
Motorische Endplatte
Ein Aktionspotenzial trifft in der synaptischen Endigung ein,
Na+ Kanäle öffnen sich; die Depolarisation führt dazu, dass sich spannungsgesteuerte Ca2+ Kanäle öffnen.
Ca2+ strömt in die Zelle und löst eine Fusion der ACh-beladenen synaptischen Vesikel mit der präsynaptischen Membran aus.
Acetylcholinmoleküle diffundieren durch den synaptischen Spalt und binden an Rezeptoren auf der postsynaptischen Membran.
Wenn Acetylcholin an seine Rezeptoren bindet, öffnen diese ihre Kationenkanäle und depolarisieren die postsynaptische Membran.
Die sich elektrotonisch ausbreitende Depolarisation löst in der postsynaptischen Membran ein Aktionspotenzial aus.
Acetylcholin wird abgebaut und die Komponenten werden von der präsynaptischen Zelle wieder aufgenommen. Acetylcholin und Vesikel werden recycelt.
an der verarbeitung eines breiten Spektrums an Signalen beteiligt
Licht, das auf die Netzhaut von Wirbeltieren trifft (Photorezeptoren)
Duftstoffe (Geruchsrezeptoren)
Regulation von Stimmung und Verhalten
7 Transmembranhelices (➡️ 7-TM Rezeptoren)
Bindung eines Liganden an die extrazelluläre Region des Rezeptors verändert die Struktur der cytoplasmatischen Region
eine Stelle wird zugänglich, an die ein mobiles membranprotein, ein G-Protein, binden kann
viele G.Proteine bestehen aus 3 Proteinuntereinheiten und können 3 verschiedene Moleküle binden (Rezeptor, ein GDP bzw. GTP, ein Effektorprotein)
Aktivierung des G-Proteins
G- Protein fungiert als Vermittler zwischen Rezeptor und Effektor
Die Bindung des Hormons an den Rezeptor aktiviert das G-Protein. GTP ersetzt GDP.
Aktivierung des Effektorproteine (G-Protein gekoppelter Rezeptor)
Die aktivierte Untereinheit des G-Proteins aktiviert ein Effektorprotein, das Veränderungen in der Zellfunktion hervorruft.
Das GTP am G-Protein wird zu GDP hydrolysiert.
GTP-bindende Proteine
Heterotrimere G-Proteine
kleine G-Proteine (Ras, Rho, Arf, Ran)
Cofaktoren der Translation
aus 3 Untereinheiten (a,ß,y)
können zwischen aktivem (GTP) und inaktivem (GDP) Zustand wechseln
ca. 1000 verschiedene GPCRs (50% zur Erkennung von Geruchsstoffen ➡️ Golf)
Geruchswahrnehmung
Geruchsstoffe ➡️Signalweg (Öffnen von Ionenkanälen) ➡️ Einstrom von Na+ und Ca2+ ➡️ Aktivierung von Nervenzellen
Golf ➡️ kommt nur in Geruchsrezeptorzellen vor
Die Bindung eines geruchsmoleküls an seinen Rezeptor aktiviert ein G-Protein.
Das G-Protein aktiviert die Synthese von cAMP.
cAMP aktiviert das Öffnen von Ionenkanälen.
Durch Veränderungen der Ionenkonzentrationen innerhalb der Zelle wird ein Signal an eine spezifische Hirnregion geschickt, was dort zu einer Geruchswahrnehmung führt.
Geschmackwahrnehmung
2000 - 5000 Geschmacksknospen in den Geschmackspapillen auf der Zunge
ca. 50 Geschmackssinneszellen in einer Geschmacksknopse
süß (zucker- und kohlenhydratreiche Nahrung)
umami (protein)
bitter (warnt vor giftigen Alkaloiden)
sauer (warnt vor unreifen Früchten, verdorbenen Speisen)
salzig (Regulierung des Wasserhaushalts)
Bitter, süß, umami
G-Protein gekoppelter Mechanismus
Aktivierung der Phospholipase C
Verstärkung der IP3-Synthese
IP3 löst die Freisetzung von Ca++ aus
öffnet geschmackszellspezifischen Ionenkanal
Depolarisation
Transmitterausschüttung (ATP)
Salzig, Sauer
Geschmacksstoffe treten mit Ionenkanälen in WW, indem sie ihn passieren (Na+ und H+) oder blockieren (H+ blockiert Kaliumkanal)
Veränderung des membranpotentials ➡️ Öffnung von Ca-Kanälen
Freisetzung der Transmitter (Serotonin)
Adrenalin/Noradrenalin
➡️ “Fight and Flight” Reaktion
Stimulation der Herzaktion
Erhöhung des Blutdrucks
Bereitsstellung von Glucose und Fettsäuren
Drosselung der Verdauungsaktivität
Adrenorezeptoren
= adrenerge Rezeptoren
ß-Rezeptoren (ß1-3)
a-Rezeptoren (a1, a2)
Leberzellen reagieren auf Adrenalin
Aktivierung von G-Proteinen
cAMP
Proteinkinasenkaskade (Hemmung der Umwandlung von Glucose in Glykogen, Stimulierung der gespeicherten Glucose)
Verstärkung des Adrenalinsignals
Signaltransduktion & Krebs
Ras = G-Protein, das Zellteilung reguliert
dauerhafte Aktivierung bei einigen Tumorzellen ➡️ unkontrollierte Zellteilung
Rezeptor-Tyrosin-Kinasen
Phosphorylieren intrazelluläre Signalproteine an Tyrosin-Resten
meist monomere integrale Membranproteine
Liganden: v.a. Wachstumsfaktoren (EGF, PDGF, FGF, Insulin, IGF-1,…)
58 bekannte RTKs beim Menschen
Insulinrezeptor
Heterotetramer (2 extrazelluläre a-UE, 2 transmembrane ß-UE)
Die a-Untereinheiten des Rezeptors binden Insulin (das Signalmolekül).
Die Konformationsänderung der ß-Untereinheiten überträgt das Signal, dass Insulin gebunden hat, in das Cytoplasma.
Das Insulinsignal aktiviert die in das Cytoplasma ragenden Proteinkinasedomänen des rezeptors,…
… welche sich gegenseitig sowie das Substrat der Insulinreaktion phosphorylieren, wodurch eine Kaskade von zellulären Reaktionen ausgelöst wird.
Stoffwechselwirkungen von Insulin
Kohlenhydratstoffwechsel
Glucosetransport (GLUT4)
Glykolyse, Gluconeogenese, Glykogensynthese, Glykogenolyse
Lipidstoffwechsel
Lipolyse
Fettsäureoxidation
Fettsäure- und Triglyceridsynthese
Proteinstoffwechsel
zelluläre Aminosäureaufnahme
Proteinsynthese (mTOR)
Serin/Threonin-Kinase Rezeptoren
TGF-ß Pathway (Hemmung der Zellteilung in differenzierten Zellen)
BMPs (Bone morphogenic proteins) induziert Differenzierung von Knochenzellung
wichtig v.a. im Immunsystem
Zytokin bindet gleichzeitig an 2 Rezeptoreketten ➡️ Dimerisierung
viele unterschiedliche Zytokine und Rezeptoren, aber Familien mit gleichen Untereinheiten
JAK-STAT-Signalweg
JAK
Janus-Kinasen
Transktivierung + Phosphorylierung an Tyrosinresten
STAT
signal transducers and activators of transcription
Steroidhormonrezeptoren
Glukortikoidrezeptoren
Regulation von Stoffwechsel und Immunfunktion
Mineralkortikoidrezeptoren
Regulation von extrazellulärem Flüssigkeitsvolumen und Blutdruck
Östrogenrezeptoren
Progesteronrezeptoren
Androgenrezeptoren
männliches Erscheinungsbild
Schilddrüsenhormonrezeptoren
Vitamin D-(Kalzitriol)-Rezeptoren
Retinsäurerezeptoren - Nervengewebe
Cortisonrezeptor
an ein Chaperonprotein gebunden
bei Bindung von Cortison
Freisetzung des Chaperons
Eindringen in Zellkern
Bindung an DNA
Aktivierung der Transkription
Sekundäre Botenstoffe
Zyklisches AMP (cAMP) von Adenylat-Cyclase aus ATP gebildet
von Lipiden abgeleitete sekundäre Botenstoffe
Phosphatidylinositol-4,5-biphosphat (PIP2)
Diacylglycerol (DAG)
Inositoltrisphosphat (IP3)
Calciumionen
Stickstoffmonoxid (NO) - als sekundärer Botenstooff in den Signalübertragungsweg des Neurotransmitters Acetylcholin eingebunden
Signalkaskade
Zusammenspiel aus
Stimulation
Rezeption
Signalweiterleitung
Aktivierung von Effektorproteinen (Transkriptionsfaktoren)
Spezifische Genexpression
Regulierung der Signaltransduktion
Erzeugung von aktiven Signalüberträgern
Proteinkinasen
G-Proteinen
Inaktivierung
Verstärkung (Amplifikation)
jedes Molekül Adrenalin das an der Plasmamembran ankommt, führt zu einer Freisetzung von rund 10000 Glucosemolekülen in das Blut
mTOR
mTOR = Serin / Threonin Kinase
Bestandteil zweier Komplexe
mTORC1: Nährstoffe, Energie, Sauerstoff verfügbar ➡️ aktiv ➡️ Proteinsynthese, hemmt Autophagie
mTOR2: Effektor der Insulin-Signalwege ➡️ stimuliert Proliferation, Überleben der Zelle
mTOR reguliert direkt oder indirekt Phosphorylierung von zahlreichen Proteinen
mTOR Signalweg - Funktion
Regulierung des Stoffwechsels (Balance zwischen anabolen und katabolen Vorgängen)
Aufbau und Erhalt der Muskulatur
Beeinflussung von Alterungsprozessen
Unteraktivierung
Muskelabbau
Überaktivierung
Störungen des Stoffwechsels (Fettleibigkeit, Diabetes,…)
Neurodegenerative Erkrankungen (Alzheimer,…)
Krebsentstehung
reguliert Zellwachstum, Proliferation und Überleben
NfkappaB Signalweg
NF-kB normal inaktiv (Inhibitorprotein: IkBa)
Phosphorylierung der IkB Kinase (IKK)
Abspaltung des Inhibitors
NF-kB Translokation in Zellkern ➡️ Transkriptionsfaktor
Induktion von pro-inflammatorischen Zytokinen
Rekrutierung von Immunzellen
weitere Produktion von pro-inflammatorischen Zytokinen ➡️ Inflammation
auch: Phosphorylierung der Serine am Insulinrezeptor ➡️ Insulinresistenz
wichtige Rolle bei Entzündungen
die angeborene und adaptive Immunreaktion und Stress
gestörte Signalübertragung bei entzündlichen und autoimmun Erkrankungen
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