Menschen: Signaltransduktion

größte Familie unter den Zelloberflächenrezeptoren => G- Protein- gekoppelten Rezeptoren (GPCR)

• sind > 800 unterschiedliche Gene (beim Menschen)

  • neben den Zinkfingerproteinen (einer der umfänglichsten Proteinfamilien)

• umfangreichste Untergruppe: Rezeptoren für Geruchsstoffe (>400)

• nicht- oflaktorische Rezeptoren größter medizinischen Bedeutung (machen ca. 50 wichtigste Medikamente aus)

G- Protein gekoppelte Rezeptoren sind auf Proteinebene gut konserviert

• Rezeptoren koppeln typischerweise an intrazelluläre G- Proteine, über die sie Signalstafetten in Zellen anstoßen

Hauptziele der Signaltransduktion von GPCR:

• intrazelluläre Enzyme

• Ionenkanäle der Plasmamembran

  -> deren Aktivität über G- Proteine wird direkt oder indirekt moduliert

=> sie können so u.a. Metabolismus, Bewegung, Adhäsion und Aggregation, Proliferation und Differenzierung von Zellen beeinflussen.

• wichtigster Vertreter der GPCR: Lichtrezeptor Rhodopsin (beim Sehvorgang von großer Bedeutung)

Bestehen aus:

• einer einzigen Polypeptidkette, die sich 7- mal durch die Plasmamembran fädelt.

• hydrophobe Segmente (20-30 AS) bilden rechtsdrehende Helices, die mit 7-8 Windungen die Lipidschicht durchdringen

• die 7 Transmembranhelices (TM- Helices) bilden Kompakte Einheit

  • Anordnung von TM-1 zu TM-7 erfolgt GEGEN den Uhrzeigersinn

  • Membranintegration lässt Schleifen/ Arme frei, mit denen Rezeptoren auf extrazellulärer Seite große Liganden (z.B. Proteohormone) greifen können

  • kleine Liganden (z.B. Catecholamine) schlüpfen in eine hydrophobe Tasche

    -> dies hält die Transmembransegmente zur extrazellulären Seite hin offen

5 Haupttypen an Ligandenbindungsstellen von G- Protein- gekoppelten Rezeptoren:

a. niedermolekulare- Liganden, wie biogene Amine (Catecholamine)

b. Peptidhormone, binden oberflächlich an die extrazellulären Teile der Transmembranregion und ihrer Verbindungsschleifen

c. Glykoproteine (luteotropes Hormon LH), binden an einen extendierten N-Terminus der Rezeptoren

d. AS (Glutamat), binden ebenfalls an N- terminale Segmente, allerdings von einem Rezeptor- Dimer

e. Proteasen (Thrombin), spalten den N- Terminus, dessen Stumpf daraufhin (ähnlich wie niedermolekulare Liganden) im Transmembranbereich des Rezeptors binden.

GPCR binden im Grundzustand (Abwesenheit eines Liganden) auf cytosolischer Seite heterotrimere GTP- bindende Proteine => große- G- Proteine

• bestehen aus Untereinheiten: alpha, beta, gamma

• alpha bindet im Grundzustand 1 Molekül GDP

G- alpha q:

• Ligand: Adrenalin/ Noradrenalin (ingesamt 6 alpha und 3 beta Rezeptoren)

  • am alpha1 adrenergen Rezeptor

  • aktiviert so die Phospholipase

    -> C-beta

    -> [IP3] steigt

    -> [Ca2+] steigt

  • Kontraktion glatter Muskulatur

• Ligand: Acetylcholin (ingesamt 5 M- Rezeptoren)

  • am muscarinischen M1- Rezeptor

  • akitviert die Phospholipase

    -> C-beta

    ->[IP3] steigt

    -> [Ca2+] steigt

  • Gedächtnis und Lernvorgänge

• Ligand: Bradykinin (ingesamt 2 Rezeptortypen)

  • B2- Bradykininrezeptor

  • aktiviert die Phospholipase

    -> C-beta

    ->[IP3] steigt

    -> [Ca2+] steigt

  • Relaxation glatter Muskulatur

G- alpha i:

• Ligand: Adrenalin/ Noradrenalin (ingesamt 6 alpha und 3 beta Rezeptoren)

  • am alpha-2 adrenergen Rezeptor

  • hemmt Adenylat- Cyclase

    -> [cAMP] sinkt

  • Präsynaptische Neurotransmitter- Freisetzung sinkt

• Ligand: Acetylcholin (ingesamt 5 M- Rezeptoren)

  • am muscarinischen M2- Rezeptor

  • hemmt Adenylat- Cyclase

    -> [cAMP] sinkt

  • Relaxation der Herzmuskulatur

G- alpha s:

• Ligand: Adrenalin/ Noradrenalin (ingesamt 6 alpha und 3 beta Rezeptoren)

  • am beta- 1 adrenergen Rezeptor

  • aktiviert Adenylat- Cyclase

    -> [cAMP] steigt

  • Stimulation von Glykogen- Abbau; Kontraktion oder Herzmuskulatur steigt

• dto

  • beta- 2 adrenerger Rezeptor

  • Effekt dto.

  • Relaxation glatter Muskulatur

• dto

  • beta- 3 adrenerger Rezeptor

  • Effekt: dto.

  • Stimulation der Lipolyse

G- alpha olf:

• Ligand: Geruchsstoffe (insgesamt 400 Rezeptortypen)

  • olfaktorische Rezeptoren

  • aktiviert die Adenylat- Cyclase

    -> [cAMP] steigt

  • Geruchsempfindung

G- alpha- t:

• Ligand: Licht/ Photonen (ings. 3 Rezeptoren)

  • Rezeptor: Phodopsin

  • aktiviert cGMP- Phosphodiesterase

    -> [cGMP] sinkt

  • Phototransduktion in der Retina

Ga S- Bindung

• GDP/ GTP- Austausch am G- Protein

• Dissoziation von alpha- beta- gamma in alpha- und beta-gamma- Einheiten

• Aktivierung der Adenylatcyclase (AC)- ATP zu cAMP

• Aktivierung der Proteinkinase A (PKA)

= Bindung

• GDP/ GTP- Austausch am G- Protein

• Dissoziation von alpha- beta- gamma in alpha- und beta- gamma- Einheiten

• Inhibition der Adenylatcyclase (AC)- KEIN cAMP!

-> fehlende Aktivierung der Proteinkinase A (PKA)

• Bindung

• GDP/ GTP- Austausch am G- Protein

• Dissoziation von alpha- beta- gamma in alpha- und beta- gamma Einheiten

• Aktivierung der PLC- beta- PIP2 zu IP3 + DAG

  -> siehe unten!

von Marcus:

• die alpha-G - Einheit mit gebundenem GTP aktiviert die Phospholipase C

  -> PLC Typ beta (=Phospholipase C- beta)

• PLC- beta spaltet PIP-2 (Phosphatidylinositol-4,5- bisphosphat) zu IP3 (Inositol- Tris- Phosphat) und Diacylglycerol (DAG)

-> IP3:

• IP3 bindet an den IP3- Rezeptor (IP3- R)

  • des endoplasmatischen Retikulums bei (glatter oder quergestreifter) Muskulatur

    -> je nach Muskeltyp werden leicht andere Enzymarten gebunden

  • sowohl bei der glatten, als auch bei der quergestreiften Muskulatur, wird der Ryanodin- Rezeptor aktiviert

• sorgt für einen Ca2+- Ausstrom, aus dem ER ins Cytosol

  -> dieses Ca2+ (aus dem ER) kommt aus der “SERCA”- Pumpe welche das Ca2+ aus dem Cytosol ins ER pumpt.

  -> SERCA- Pumpe pumpt ins ER rein, Ryanodin- Kanal lässt wieder aus dem ER raus.

  -> Ca2+ kann auch Spannungsgesteuert aus dem Cytosol ins ER kommen.

• das Calcium kann jetzt an 3 Stellen:

  1. Ca2+

  
  

  … Marcus weiter besprechen…

  • und bei quergestreifter Muskulator beim ryanodin- Rezeptor