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Un variant germinal est une mutation génétique présente dans les cellules reproductrices (spermatozoïdes ou ovocytes) et donc transmissible aux descendants. Il est présent dans toutes les cellules de l'individu dès la naissance.

Un variant de novo est une mutation qui apparaît pour la première fois chez un enfant et n'est pas présente chez ses parents. Si cette mutation est dans un gène lié à une maladie, elle peut être impliquée dans la pathologie.

Une maladie autosomique dominante est causée par une mutation sur un chromosome autosomique (pas les chromosomes sexuels). Une seule copie mutée du gène suffit pour causer la maladie, et chaque enfant a 50 % de chances d'hériter de la mutation si un parent est porteur.

La désamination de la cytosine est une modification chimique qui transforme la cytosine en une autre base (uracile si la cytosine n'est pas méthylée ou thymine si elle est méthylée). Cette transformation peut entraîner des mutations si elle n'est pas réparée.

La séquence de Kozak est une séquence spécifique entourant le codon d'initiation ATG dans l'ARNm des eucaryotes, aidant le ribosome à identifier le bon point de départ pour la traduction et augmentant l'efficacité de la synthèse protéique.5’- GCCGCC(A ou G)CCAUGG -3’

Un frameshift est une mutation causée par une insertion ou délétion de nucléotides qui n'est pas un multiple de trois, décalant le cadre de lecture. Cela modifie la séquence d'acides aminés à partir du point de mutation et peut créer un codon stop prématuré.

1. Variant non-sens : Crée un codon stop prématuré, tronquant la protéine.

2. Variant faux-sens : Change un acide aminé par un autre, ce qui peut modifier la fonction de la protéine.

3. Variant synonyme : Change un codon, mais l'acide aminé reste le même (sans effet sur la protéine).

Un grand réarrangement est une mutation de grande taille impliquant la délétion ou duplication de larges segments d'ADN, pouvant inclure un ou plusieurs exons d’un gène, voire le gène entier. Ces réarrangements peuvent décaler le cadre de lecture, entraînant des protéines tronquées et non fonctionnelles.

Un décalage du cadre de lecture crée un codon stop prématuré, entraînant la production d'une protéine tronquée. Cette protéine est souvent non fonctionnelle, ce qui peut causer des maladies génétiques graves.

• Charcot-Marie-Tooth (CMT1A) : Causée par une duplication dans la région 17p11.2, elle provoque un handicap moteur et touche la myéline des nerfs périphériques.

• Neuropathie héréditaire avec hypersensibilité à la pression (NT) : Due à une délétion dans la même région, elle entraîne des paralysies temporaires en réponse à une pression sur les nerfs.

Les réarrangements impliquant le gène entier ou de grandes régions d’ADN (4 à 5 Mbp) sont visibles au caryotype, une technique qui permet de voir des variations importantes dans les chromosomes.

Pendant la méiose, les chromosomes homologues s'alignent et échangent des segments d'ADN dans un processus appelé recombinaison. Cela augmente la diversité génétique en mélangeant les gènes.

La région autour de PMP22 contient des séquences homologues très similaires (98%) des deux côtés du gène. Pendant la méiose, ces séquences similaires peuvent provoquer un alignement incorrect des chromosomes, entraînant une recombinaison inégale.

La recombinaison inégale peut entraîner :

• Une duplication de la région PMP22, provoquant un excès de protéine PMP22 et causant la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 1A (CMT1A).

• Une délétion de la région PMP22, entraînant un manque de protéine PMP22 et causant la neuropathie héréditaire avec hypersensibilité à la pression (NT).

En raison de l'alignement incorrect des chromosomes homologues, une recombinaison inégale peut créer une duplication (excessive de PMP22, causant CMT1A) ou une délétion (insuffisante de PMP22, causant NT), selon la façon dont les segments sont échangés entre chromosomes.

La quantité de protéine PMP22 doit être précise pour une fonction normale de la myéline dans le système nerveux périphérique. Un excès (duplication) ou un manque (délétion) de PMP22 entraîne des pathologies nerveuses comme CMT1A ou NT.

Les grands réarrangements sont souvent dus à des recombinaisons inégales causées par des appariements incorrects de séquences homologues de grande taille (10 kb à 100 kb), en particulier dans les régions péricentromériques.

Ces séquences homologues répétées se trouvent principalement dans les régions péricentromériques des chromosomes et sont répétées 2 à 3 fois en raison de leur grande taille.

Non, les duplications de gènes ne sont généralement pas létales, mais elles peuvent entraîner des effets sur le phénotype.

Non, les duplications de gènes entraînent souvent des phénotypes très variés et difficiles à définir cliniquement, contrairement aux délétions qui produisent des syndromes plus homogènes. Cette variabilité est parfois appelée phénotype caricatural.

Le spliceosome est le complexe moléculaire responsable de l'épissage. Il décide où se terminent les exons et où commencent les introns, en se basant sur des sites d'épissage.

1. Site donneur : situé à l'extrémité 5' de l'intron (en amont).

2. Site accepteur : situé à l'extrémité 3' de l'intron (en aval).

3. Boîte de branchement : une séquence spécifique dans l'intron qui aide au processus de formation de l'intron "lasso" (structure en boucle).

Le NMD est un mécanisme de surveillance cellulaire qui détecte environ 90 % des ARNm contenant un codon STOP prématuré et les détruit pour empêcher la production de protéines tronquées nuisibles pour la cellule.

Si le NMD ne s'active pas, une protéine tronquée peut être produite en petite quantité, ce qui peut être pathologique si la protéine tronquée interfère avec d'autres processus cellulaires. Dans certains cas, une petite quantité de la protéine est suffisante, mais s'il y a un effet de dose, la pathologie peut apparaître.

L'effet de dose se produit lorsque la réduction de la quantité de protéine, due au NMD ou à une traduction incomplète, entraîne une pathologie parce que la protéine est essentielle en quantité normale.

Les variants de petite taille incluent les substitutions, les petites délétions et insertions. Ils sont fréquents et leur effet est variable selon le gène. Par exemple, dans la neuropathie tomaculaire, 90 % des mutations sont des délétions spécifiques.

1. Les expansions de triplets sont responsables de plus de 25 maladies héréditaires, comme :

   • Le syndrome de l'X fragile

   • La maladie de Huntington

   • La dystrophie myotonique de Steinert

2. Ces maladies sont causées par une augmentation excessive du nombre de répétitions du triplet dans certaines régions de l'ADN.

• Séquences codantes : Lorsque les triplets répétés se trouvent dans une partie de l'ADN qui code pour des protéines.

• Séquences non codantes : Lorsque les triplets répétés se trouvent dans une partie de l'ADN qui ne code pas directement pour des protéines.

Exemples de localisations des triplets pour certaines maladies :

• FRAXA : Répétitions dans une région non codante (5' non codante)

• FRDA (ataxie de Friedreich) : Répétitions dans un intron

• MD (dystrophie myotonique de Steinert) : Répétitions après un codon STOP

• Les mutations dynamiques impliquent que le nombre de répétitions de triplets peut augmenter d'une génération à l'autre. Cela se traduit par un phénomène appelé anticipation :

  • La maladie peut apparaître plus tôt dans les générations suivantes.

  • Plus le nombre de répétitions est élevé, plus la gravité de la maladie augmente.

Valeur seuil

• Il existe une valeur seuil pour le nombre de répétitions de triplets au-delà de laquelle la mutation devient pathologique. Si le nombre de répétitions dépasse ce seuil, les risques de développer la maladie augmentent.

1. Les triplets CAG codent pour l'acide aminé glutamine. Quand ces triplets sont répétés en excès dans les séquences codantes (celles qui produisent des protéines), cela entraîne une accumulation de polyglutamines dans la protéine.

2. Cette expansion de polyglutamines change la conformation (forme) de la protéine, ce qui peut causer des maladies neurodégénératives comme la maladie de Huntington.

3. Dans ces maladies, l'expansion de CAG entraîne une destruction sélective des neurones, menant à la mort de certaines structures cérébrales.

Les protéines avec trop de glutamines (exemple : 40 glutamines au lieu de 15) acquièrent une conformation anormale. Cela leur confère de nouvelles propriétés :

• Résistance à la protéolyse : La protéine ne peut pas être facilement dégradée, ce qui entraîne une accumulation.

• Interactions anormales avec d'autres protéines : La protéine modifiée peut se lier à de nouveaux partenaires protéiques, perturbant les processus cellulaires.

1. Ces pathologies sont souvent hétérozygotes, ce qui signifie qu'un individu malade a un allèle normal et un allèle muté.

2. La plupart de ces maladies à répétitions de triplets sont autosomiques dominantes, ce qui signifie qu'une seule copie mutée du gène suffit pour que la maladie se manifeste (exemple : maladie de Huntington).

3. Une exception est le syndrome de Kennedy, qui est récessif lié à l'X.

Les expansions de triplets dans les régions non codantes entraînent divers effets au niveau cellulaire :

• Inhibition de la transcription : La production de l'ARNm est bloquée, comme dans le syndrome de l'X fragile.

• Blocage de la transcription : La transcription est empêchée, comme dans l'ataxie de Friedreich.

• Interactions toxiques : Les répétitions peuvent se lier de manière anormale aux protéines de liaison à l'ARNm, perturbant la fonction cellulaire, comme dans la maladie de Steinert.