04.2 Rezeptoren II

• Rezeptoren mit Tyrosinkinasedomänen

• es gibt auch NRTKs, das sind Tyrosinkinasen, die an einen Rezeptor binden

NRTK Signalweg (Non-receptor Tyrosinkinase)

1. JAKs sind an spezifische Rezeptoren assoziiert

   —> immer 2

2. Dumerisierung: Rezeptor-Dimerisierung durch Ligandenbindung (Homo- oder Heterodimere) aktiviert JAKs

3. Autophosphorylierung: JAKs phosphorylieren eigene Tyrosinreste und dann cytosolische Tyrosinreste des Rezeptors

   —> Autophosphorylierung

4. STAT-Proteine binden an phosphorylierte Tyrosine des Rezeptors und werden ebenfalls durch JAK phosphoryliert

5. phosphorylierte STAT-Proteine dissoziieren von Rezeptor und bilden Dimere

6. STAT-Dimere aktivieren spezifische DNA-Elemente im Zellkern

• JAK (Januskinasen oder Just-Another-Kinase)

• STAT (Signal Transducers and Activators of Transkription)

• JAK/STAT-Aktivierung stimuliert:

  —> Zellproliferation

  —> Zelldifferenzierung

  —> Zellmigration

  —> Apoptose

• Steuerung zellulärer Abläufe bei der Hämatopoese, der Entwicklung des Immunsystems, der Milchdrüsenbildung und Laktation, der Adipogenese und anderen Prozessen

• Rezeptorbindedomäne

• Domäne zur Regulation der Kinaseaktivität

• Kinase-Domäne: Phosphorylierung von Tyrosinresten

• DNA Bindedomäne

• Transaktivierungsdomäne

• SH2 Domäne

  —> vermittelt sowohl die Bindung an den aktivierten Rezeptor als auch die Aktivierung durch STAT-Dimerisierung

• ähnlicher Aufbau wie andere Transkriptionsfktoren in der dimerisierten Form

1. Phosphotyrosin-Phosphatasen (PTPs)

   —> PTPs bewirken die Dephosphorylierung verschiedener JAK/STAT-Komponenten und damit die Deaktivierung

   —> PTPs wirken vornehmlich im Cytosol

2. Protein-Inhibitors of activated STAT (PIAS)

   —> PIAS verhindern die DNA-Bindung von STAT-Komponenten und hemmen die transkriptionale Aktivität

3. Suppressors of cytokin signaling (SOCS)

   —> SOCS interagieren über ihre SOCS-Box mit einem E3 Ubiquitin Ligase-Komplex, der durch Ubiquitinylierung die proteosomale Degradation verschiedener JAK/STAT-Komponenten bewirkt

• PTP-1B, SHP-2 (ubiquitär)

• SHP-1 (hematopoetische Zellen)

• CD45 (Leucocyte common antigen)- Transmembran-Tyrosin Phosphatase (hematopoetische Zellen)

• TC-PTP und TC45 (T-Zellen)

• besitzen SH2-Domänen zur Bindung an phosphorylierte Tyrosinreste

• PIAS1, PIAS3, PIASx und PIASy

• verhindern die DNA-Bindung oder hemmen die transkriptionale Aktivität

• wirken häufig als PIAS/SUMO (small ubiquitin related modifier)-System bei der Modifikation der transkriptionalen Aktivität

• SOCS1-SOCS7 und CIS (cytokin-inducible SH2-containing protein)

• SOCS Proteine sind Regulatoren eines Zytokin-induzierten feedback-loops

  —> werden durch STAT-Wirkung exprimiert

  —> besitzen SH2-Domänen zur Bindung an phosphorylierte Tyrosinreste

  —> steuern die Ubiquitinylierung zur proteosomalen Degradation von JAK und STAT

• Binden JAK und STAT über die SH2-Domäne

• Interagieren über die SOCS-Box mit einem E3 Ubiquitin Ligase-Komplex

• SOCS1 und SOCS3 besitzen zusätzlich eine Kinase inhibitory region (KIR)

• Prolactin steuert den Signalweg zur Milchproduktion

  —> Expression des Mildproteins Casein im Mamma-Gewebe über den JAK/STAT5-Signalweg

• wirkt schnell, keine Signalkaskade

• Ablauf:

  1. Bindung von Prolactin an den Prolactinrezeptor der Epithelzellen des Mammagewebes

  2. Dimerisierung des Rezeptors und aktivierung der JAK Proteine

  3. Phosphorylierung von STAT5 udn Dimerisierung

  4. STAT wandert in den Kern und bindet an den Promotor der Casein-Gene

  5. Expression von Casein wird gesteigert

• Erythropoetin

• durch Bindung von EPO an den Tyrosinkinase-gekoppelten Rezeptor können der JAK/STAT-Signalweg, der PI3K-Weg oder der MAPK- Weg aktiviert werden

• essentiell für die Proliferation, Reifung und Halbwertszeit von Erythrozyten

• EPO spielt ggf. auch ein Rolle im Entzündungsgeschehen und bei neuronalen Prozessen

• Dysfunktionen der EPO-Signalwege können tumorfördernd wirken

• Glykoprotein-Hormon (Zytokin-Familie)

• Hauptsyntheseort: Niere (ca.90% bei Erwachsenen)

• Polypeptid aus 165 AS

• ca. 40 % Kohlenhydratanteil

• 1x O- und 3x N-Glykosylierungsstellen

• Der Kohlenhydratanteil sichert die Stabilität des Hormons

• Steuert die Bildung von Erythrozyten aus Vorläuferzellen

• HIF-induzierte Expression von EPO bei Sauerstoffmangel

1. EPO bindet an den EPO-Rezeptor

2. JAK und STAT werden aktiviert

3. STAT wandert in den Zellkern

4. STAT bindet an spezifische Hormon-response-elements

5. STAT aktiviert die Transkription proliferations-fördernder Proteine (Myc, Bcl-xl u.a.)

• Schutz der Neuronen

• bei Embryos

  —> Erythropoese

  —> Angiogenese

  —> Hirnentwicklung

• Erythropoese

• Schutz des Herzens

• Angiohenese

• Schutz des vaskulären systems

• Wundheilung

• Schutz der Netzhaut

• Schutz der Nieren

=> Tumorfördernde Wirkung:

• Direkte Stimulation von Zellwachstum und Migration

• Stimulierung von Angiogenese und Erythropoese

• Vermehrte Bildung von Lymphgefäßen

• bei Bindung von Leptin an den Obesity-Rezeptor können der JAK/STAT-Signalweg, der PI3K-Weg oder der MAPK-Weg aktiviert werden

• Leptin wird vom Fettgewebe ausgeschüttet und spiegelt den Fettanteil des Körpers wieder

• Leptin wirkt auf die Expression Appetit-regulierender Neuropeptide

  —> steuert das Körpergewicht durch Hemmung des Appetits und Erhöhung des Energieumsatzes des Körpers

  —> Wirkt bei Mäusen als Schlankheitsmittel

• Signal wird über anorexigene Hormone (Proopiomelanocortin (POMC)) und orexigene (AgRP und NPY) Hormone im ZNS weitergegeben

• Adipokin (vom Fettgewebe ausgeschüttetes Hormon)

• Proteohormon aus 167 AS (ca.18 kDa)

• Die Leptin-Konzentration ist direkt proportional zum Fettanteil des Körpers

• Steuerung des Hunger- und Sättigungsgefühls

• Fetgewebe nimmt zu: Leptin hemmt die Nahrungsaufnahme und regt die Oxidation von Fettsäuren an

• Fettgewebe nimmt ab: verrimgerte Leptinproduktion, erhöhte Nachrungsaufnahme und reduzierte ß-Oxidation

• Leptin wirkt über die Blut-Hirn-Schranke hinweg und bindet an Leptin-Rezeptoren (Obesity-receptors (Ob-Rs)) auf zwei verschiedenen Neuronentypen:

  —> Appetit-stimmulierende Neurone (NPY) werden gehemmt

  —> Appetit-zügelnde Neuronen (POMC) werden stimuliert

• Leptin und Insulin Signalweg interagieren im Hypothalamus

• Verstärkung des Leptin Signals durch ROCK1

• Insulin: fördert Hungergefühl

• Leptin: fördert Sättigungsgefühl

1. Aktivierende Mutationen:

   Konstitutive Aktivierung durch Fehlregulationen des JAK/STAT-Signalweg:

   —> Entzündungsreaktionen

   —> Erythrozytose (Erhöhte Zahl an Erythrozyten)

   —> Gigantismus

   —> Krebserkrankungen

2. Hemmende Mutationen

   Ausfall oder dauernde Blockierung des JAK/STAT-Signalwegs:

   —> Störungen der Immunantwort

   —> Störungen der Hämatopoese

   —> Störungen der Milchdrüsenbildung und der Laktation

• Rezeptor-Guanylatcyclasen und lösliche Guanylatcyclasen

• Atriales Natriuretisches Peptid (ANP)

• Peptidhormon:

  —> Blutdruck senkend

  —> anti-proliferativ

  —> reduziert das Plasmavolumen

• Wird bei erhöhtem Blutvolumen und dadurch bedingter Dehnung des Herzens von Zellen des Herzvorhofs freigesetzt

• Wirkt über membranständige Guanylatcyclasen:

  —> Niere: gesteigerte Na+ Ausscheidung, dadurch Wasserausscheidung

  —> Glatte Gefäßmuskulatur: Entspannung, dadurch Gefäßerweiterung

1. ANP (atrial natriuretic peptide)

2. BNP (brain natriuretic peptide, B-type natriuretic peptide)

3. CNP (C-type natriuretic peptide)

4. Urodilatin

• enthalten 22-32 AS

• werden von verschiedenen Genen kodiert

• enthalten einen Peptidring aus 17 AS

  —> essentiell für die Hormonwirkung

• verstärkte Natriurese

  —> Hemmung der tubulären Na+ Rückresorption

• Erhöhung der glomerulären Filtrationsrate

  —> Dilatation der afferenten Gefäße und Erhöhung der Wasserausscheidung

  —> Reduktion des Plasmavolumens

• Hemmung der Aldosteronfreisetzung in der Nebennierenrinde

• Hemmung der Renin-Sekretion

• Vasodilatation (Hemmung der Endothelin-Freisetzung)

  —> Senkung des Blutdrucks

• antiproliferative, antihypertrophe und antimitogene Wirkung auf das kardiovaskuläre System

  —> Gegenspieler des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS), welches den Blutdruck erhöht

• NPR-A:

  —> in Endothelien der großen Gefäße sowie in Nebenniere und Niere

  —> bindet spezifisch ANP und BNP

  —> Intrazelluläre Guanylat-Cyclase-Funktion

• NPR-B:

  —> vorwiegend im Gehirn

  —> bindet spezifisch CNP

  —>intrazelluläre Guanylat-Cyclase-Funktion

• NPR-C:

  —> vorwiegend in der Niere

  —> ohne intrazelluläre Guanylat-Cyclase-Funktion

  —> Clearance-Rezeptor (Endozytose und lysosomaler Abbau der NPs