Block 3.1 - Grundlagen der Pharmakokinetik

LADME

• L = Liberation/ Freisetzung

• A = Absorption/ Aufnahme

• D = Distribution/ Verteilung

• M = Metabolism/ Verstoffwechselung

• E = Excretion/ Ausscheidung

• Liberation: pharmazeutische Phase

• Freisetzung des AM

  • steuern wo und wann das AM freigestzt wird

Definition:

• Resorption eines Stoffes

  = Aufnahme von der Körperoberfläche, hierzu gehört auch die Schleimhaut des Magen-Darm-Kanals oder aus örtlich begrenzten Stellen im Körperinnern in die Blutbahn oder in das Lymphgefäß-System, von wo aus die Verteilung in den Gesamtorganismus erfolgt

Resorptionsbarriere:

• Oberflächenmembran der Zellen

• Vorstellungen über die Plasmamembran: Fluid-Mosaik-Modell

  • Membran besteht aus einer Lipiddoppelschicht, in die Proteine ein- oder aufgelagert sind

  • Porenbildung durch Proteine, die durch die ganze Membran reichen

  • Dynamisches Modell

—> Wichtige Grundlage für das pharmakokinetische Verständnis

In welchem Ausmaß erreicht der WS den systemischen Kreislauf?

• Passive Diffusion (Lipiddiffusion)

• Carriervermittelte passive Diffusion (Ionenpaarresorption)

• Aktiver Transport

• Zytotische Mechanismen (Pinozytose, Phagozytose)

• Substanzmenge, die pro Zeiteinheit durch eine bestimmte Fläche strömt, ist

• Proportional

  • Konzentrationsdifferenz auf beiden Seiten

  • dem Lipid/Wasser-Verteilungskoeffizienten

  • der Zeitdauer

  • der Fläche

• umgekehrt proportional zur Membrandicke

  (Fick´sche-Diffusionsgesetze)

Passive Diffusion: pH-Verteilungshypothesen

• GIT-Membran wirkt als Lipidbarriere

• Die nichtionisierte Form basischer und saurer Arzneistoffe wird bevorzugt resorbiert

• Die absorbierte Menge eines Arzneistoffs in einem Zeitintervall hängen vom Lipid/Wasser Verteilungskoeffizienten ab

  • d.h. je lipidlöslicher ein Arzneistoff ist, desto leichter wird er resorbiert

Carrier-vermittelte Diffusion = Erleichterte Diffusion:

• Passiver Prozess

• Treibende Kraft ist der Konzentrationsgradient zwischen Extra- und Intrazellularraum

• Durch Bindung an spezielle Proteine (Carrier) kommt es zum Transport durch die Membran

—> z.B. Carnitin-Acyl-Transferasesystem

• Hohe Strukturspezifität (z. B. Zuckermoleküle, Aminosäuren, Nukleotide)

• Sättigung des Transportsystems bei hohen Substanzkonzentrationen

• Substratanaloga (→ kompetitive Inhibitoren)

• Stoffwechselgifte (→ nicht kompetitive Inhibitoren)

Verschiedene Subsatnazen überqueren Membranen, je nach Molekülart, auf verschiedene Arten

A) Diffusion durch Lipidphase

B) Fluss durch Ionenkanäle (wässrige Phase)

C) Transport durch Carrier oder Transportproteine

• Gastrointestinaltrakt

• Niere: Renaler Tubulus

• Galle: Biliärer Trakt

• Blut-Hirn-Schranke

  • Astrozyten bieten zusätzlichen Schutz und zusätzliche Tight junctions

Aktiver Transport

• Transport entgegen dem Konzentrationsgefälle (Bergauftransport)

• Energieverbrauchend

• Hemmbardurch Stoffwechselgifte

—> Oft Natrium-Kalium ATPase

Symport(= Kotransport) von Substanz und Natriumionen

• Bergabtransport von Natriumionen

• Bergauftransportder Substanz

• Energiebereitstellung durch Spaltung von ATP

Substanztransport in beiden Richtungen möglich

• z.B. Aminosäuren, Zucker (Transporter: SGLT-2 Inhibitoren: Gliflozine), wasserlösliche Vitamine, Iodid, Levodopa, 5-Fluor-Uracil

—> In der Niere findet der aktiver Transport in den Helenschen Schleife statt

• Clathrine spielen eine entscheidende Rolle

—> Dynamin schnürrt den Vesikel ab

Resorptionsgeschwindigkeit und Resorptionsquote abhängig von:

• Größe der resorbierenden Fläche

  • größte resorbierende Fläche haben Dünndarm und Lunge

• pH-Wert im Bereich der resorbierenden Areale

• Integrität der Membranen, Art der epithelialen Membranen

• Durchblutung des resorbierenden Organs

• Anwesenheit von Galle und Schleim

• Bei organischen Arzneistoffen ist die Resorptionsquote vom Verteilungskoeffizienten abhängig

• Der Verteilungskoeffizient gibt an, wie sich ein Stoff zwischen zwei nicht-mischbaren Phasen verteilt

Was ist die treibende Kraft der passiven Diffusion? —> Entropie

• sehr kleine Moleküle

• größere, unpolare Moleküle

• die Permeabilität nimmt mit der Anzahl an WBB ab

• Saure und basische organische Arzneistoffe werden bevorzugt in der nichtionisierten Form aufgenommen, da sie so weniger hydrophil sind

Dissoziationsgrad hängt vom pKa-Wert des Arzneistoffs und dem pH-Wert des jeweiligen Milieus ab:

• Schwache Säuren werden besser im sauren bis neutralen Milieu resorbiert

• Schwache Basen besser bei pH-Werten > 7 resorbiert

• Der pKa entspricht dem pH-Wert, bei dem die Konzentrationen der ionisierten und nichtionisierten Formen gleich sind

• pH-Wertdes Resorptionsorts <pKa des Arzneistoffes

  • überwiegt die nichtionisierte Form einer schwachen Säure

  • überwiegt die ionisierte Form einer schwachen Base

Resorption verfolgt das Ziel der systemischen Wirkung.

• Applikation = (nur) Anwendung des Arzneimittels am Körper

• Lokale Applikation = der WS soll an der Stelle wirken, an der er appliziert wird, mit dem Ziel nicht in den Blutkreislauf zu gelangen (- keine Resorption erwünscht !!!)

• Systemische Applikation = Resorption des WS, anschließende Verteilung im Organismus

→ Wahl: Applikationsart bzw. –ort

Bei bukkaler bzw. sublingualer Applikation:

• Lipophile Arzneistoffe

• Einwirkung von Verdauungssäften entfällt

• First-pass-Effekt entfällt

  —> Aber: Nur geeignet für leicht resorbierbare Arzneistoffe ohne schlechten Geschmack! (s.a. ODTs)

Bei oraler Applikation

• Findet im Wesentlichen im oberen Dünndarm statt, der eine besonders große resorbierende Oberfläche aufweist.

• Beachte:First-pass-Effekt

Resorption von Arzneistoffen:

• Umwandlung eines Arzneistoffes während der ersten Leber-Passage (engl. firstpass)

• Durch die dabei stattfindende Metabolisierung kann ein wirksamer oder unwirksamer Metabolit entstehen.

• Manche Wirkstoffe erhalten erst durch die Leberpassage ihre Wirksamkeit (Prodrug), andere werden zu einem gewissen Grad dadurch inaktiviert

• Von Relevanz: perorale Arzneiformen

—> Über Galle ausgeschiedene Arzneistoffe werden erst wasserlöslich gemacht —> Rückresorption nicht möglich

—> Niere: Gibt es einen Transporter für Rückresorbtion

Bei rektaler Applikation:

• größtenteils wird die primäre Leberpassage (First-pass Effekt) umgangen, da die in den unteren 2 Dritteln des Rektums resorbierten Anteile in die untere Hohlvene gelangen

• Niedrigere Resorptionsquote

• Höhere intra-und interindividuelle Schwankungen

Bei nasaler Applikation:

• Meist topische Anwendung schleimhautabschwellender Arzneistoffe

• Resorption möglich

• Vorsicht bei empfindlichen Patienten wie Säuglingen, Hypertonikern

Bei pulmonaler Applikation:

• nsbesondere gasförmige Arzneistoffe

• Aerosole: optimale Resorptionsbedingungen bei einer Partikelgröße von ca. 1-2 μm

• Vorwiegend zur lokalen Therapie des Asthma bronchiale

• Inhalierbares Insulin (Afrezza®) – systemische Wirkung

  • WIrspiegel fällt schnell ab

Bei der Applikation auf die Haut:

• Resorption wesentlich geringer als durch Schleimhaut

• Vorwiegend lipidlösliche Stoffe, die noch eine gewisse Wasserlöslichkeit aufweisen

• Verbesserung der Resorption durch Wärmeeinwirkung und hyperämisierende Reize, Okklusion

• Squalen: Schleppmittel zum Transport durch die Haut

Bei parenteraler Applikation:

• Bei Zufuhr eines Arzneistoffes in die Haut, das subkutane Bindegewebe oder in den Muskel hängt die Resorptionsgeschwindigkeit in hohem Maße von der Durchblutung des Gewebes ab

Resorptionsbeeinflussung:

Je nach Art der gewünschten Wirkung, des gewünschten Wirkungseintritts kann versucht werden:

• Die Resorption

  • zu steigern

  • zu verringern

  • zu beschleunigen

  • zu verzögern

Bei Tabletten oder Dragees: modifizierte Überzüg

Bioverfügbarkeit

• Unter der Bioverfügbarkeit (biologischen Verfügbarkeit; F) eines Arzneimittels versteht man Ausmaß und Geschwindigkeit, mit der ein Arzneistoff aus einer Arzneiform freigesetzt, resorbiert und letztendlich am Wirkort verfügbar wird. Bioverfügbarkeit bei

  —> intravenöser Applikation = 100%

Mangelnde Bioverfügbarkeit durch:

• Fehlerhafte galenische Herstellung

  • Applikation

  • Zerfall der Arzneiform

  • Lösung des Arzneistoffes

  • Ungeeignete Hilfsstoffe

• First pass Effekt